Аутоиммунитет, аутовоспаление и почки

Варианты поражения почек при аутоиммунных и аутовоспалительных заболеваниях

Поражение почек наблюдается при любых системных аутоиммунных и многих аутовоспалительных заболева ниях, хотя частота его и клинические варианты суще ственно отличаются (табл. 1). При аутоиммунных заболеваниях развиваются все варианты диффузного поражения почек, включая гломерулонефрит, тубулоинтерстициальный нефрит или синдром каналь цевых нарушений, АА-амилоидоз и тромботическую микроангиопатию (ТМА), в то время как для аутовос палительных заболеваний характерно развитие АА-ами лоидоза. Исключением является подагра, однако при этом заболевании различные варианты поражения почек обусловлены в первую очередь гиперурикемией и гиперурикозурией, а не аутовоспалением как таковым. Необходимо учитывать, что поражение почек как при аутоиммунных, так и аутовоспалительных заболеваниях не всегда связано с основным патологическим процес сом и может быть следствием медикаментозной терапии, например, нестероидными противовоспали тельными препаратами (НПВП) или метотрексатом, или сопутствуюших заболеваний, таких как артериаль ная гипертония или сахарный диабет, в том числе вызванных глюкокортикостероидами.

Среди аутоиммунных заболеваний поражение почек чаще всего встречается при системных васкулитах и СКВ. Причинами гломерулонефрита, включая быстро прогрессирующий, могут быть любые системные васку литы, поражающие преимущественно сосуды малого и среднего диаметра, в том числе АНЦА-ассоциирован ные васкулиты, криоглобулинемический васкулит, IgA васкулит и болезнь, ассоциированная с антителами к базальной мембране клубочков (анти-БМК болезнь, старое название – синдром Гудпасчера). При АНЦА ассоциированных васкулитах частота поражения почек составляет от 20 до 95% в зависимости от нозологиче ской формы. Среди 374 больных АНЦА-ассоцирован ными васкулитами, обследованных в клинике им. Е.М. Тареева, клинические признаки поражения почек чаще всего наблюдались у пациентов с микроскопическим полиангиитом (97%) и реже у пациентов с гранулемато зом с полиангиитом (44%) и эозинофильным грануле матозом с полиангиитом (23%). При гранулематозе с полиангиитом частота гломерулонефрита была ниже ожидаемой (60-80%), что отражало высокую долю боль ных с локальной формой заболевания в исследованной когорте [5]. Клинически АНЦА-ассоциированный гло мерулонефрит чаще всего проявлялся гематурией и протеинурией, которая сравнительно редко достигала нефротического уровня, а также нарастанием сыворо точного уровня креатинина. Более чем у трети больных наблюдалась картина быстропрогрессирующего гломе рулонефрита (БПГН). Более тяжелое течение АНЦА ассоциированного гломерулонефрита отмечалось у пациентов с микроскопическим полиангиитом, у кото рых были выше протеинурия, гематурия и исходный сывороточный уровень креатинина и часто развивалась быстропрогрессирующая почечная недостаточность (в 60% случаев). Хотя тяжелое поражение почек, в том числе БПГН, возможно у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и эозинофильным гранулематозом с полиангиитом, тем не менее, в этих группах нередко наблюдался относительно благоприятный вариант гло мерулонефрита, проявлявшегося изолированным моче вым синдромом без значимого снижения функции почек или артериальной гипертонии [5,6]. Наличие антител к миелопероксидазе ассоциировалось с более тяжелым течения поражения почек, в то время у паци ентов с антителами к протеиназе 3 был выше риск раз вития обострений системного васкулита [7].

Поражение почек при IgA-васкулите (старые назва ния – пурпура Шенлейн-Геноха и геморрагический васкулит) часто встречается как у детей (20-54%), так и взрослых (45-85%) и характеризуется развитием микро гематурии (а также эпизодов макрогематурии), которая может сочетаться с протеинурией, чаще небольшой, и нарушением функции почек [8]. Развитие хронической почечной недостаточности у взрослых отмечается чаще, чем у детей. При криоглобулинемическом васкулите, который в большинстве случаев ассоциирован с HCV инфекцией, поражение почек развивается в 20-35% слу чаев [9] и проявляется микрогематурией и протеинурией субнефротического или нефротического уровня, которые нередко сопровождаются нарушением функции почек [10]. Как при IgA-васкулите, так и криоглобулинемическом васкулите возможно развитие БПГН, который наблюдается также у большинства пациентов с анти-БМК болезнью. Изменения в моче описаны и при артериите Такаясу, поражающем в основном крупные артерии, хотя они могут быть и не связаны с основным заболеванием [11]. В то же время при артериите Такаясу нередко поражаются почечные артерии, что приводит к развитию реноваскулярной гипертонии.

Поражение почек относится к основным висцераль ным проявлениям СКВ и встречается у 40% пациентов с этим заболеванием [12,13]. Еще чаще при СКВ определяются гистологические изменения в почках, которые могут не сопровождаться изменениями в моче. В нашей стране основные клинические варианты волчаночного нефрита были детально описаны И.Е. Тареевой в моно графии "Волчаночный нефрит", которая вышла в свет еще в 1976 г. Основные проявления волчаночного неф рита – протеинурия и микрогематурия. В отличие от поражения почек при системных васкулитах, при вол чаночном нефрите чаще наблюдается протеинурия суб нефротического уровня и нефротический синдром, которые выявляют примерно в половине случаев. Нередко встречаются канальцевые нарушения, которые могут быть следствием иммунокомплексного интерсти циального нефрита. У 2/3 больных наблюдается почеч ная недостаточность, которая может быть быстропрогрессирующей.

Возможные варианты поражения почек при ревматоидном артрите включают в себя гломерулонефрит, АА амилоидоз, ревматоидный васкулит и различные формы лекарственной нефропатии [14]. В отличие от СКВ, хронический гломерулонефрит при ревматоидном арт рите встречается редко, в то время как частота АА-ами лоидоза при этом заболевании, наоборот, выше [15]. В прошлом важную роль в этиологии поражения почек у больных ревматоидным артритом играли нефротоксич ные лекарственные средства, такие как D-пеницилла мин, циклоспорин и препараты золота, однако в последующем они были заменены более безопасными базисными противовоспалительными противовоспали тельными препаратами (БПВП) и генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП) [16]. В то же время многие пациенты с ревматоидным артритом по прежнему годами принимают нестероидные противо воспалительные препараты, которые могут вызвать интерстициальный нефрит.

У 10% больных системной склеродермией развивается почечный криз, характеризующийся внезапным появлением артериальной гипертонии, в том числе зло качественной, и почечной недостаточности при отсут ствии признаков гломерулонефрита [17]. Причиной почечного криза считают ухудшение перфузии почек вследствие вазоспазма и сужения почечных артериол, которые нередко осложняются тромбозом (ТМА).

Наиболее частые проявления поражения почек при системных аутоиммунных и аутовоспалительных заболеваниях приведены в (табл. 2).

Быстропрогрессирующий гломерулонефрит

Быстропрогрессирующий гломерулонефрит (БПГН) – это наиболее тяжелый вариант гломерулонефрита, требующий неотложного лечения [18]. Характеризуется наличием остронефритического синдрома и быстрым прогрессированием почечной недостаточности (удвое ние сывороточного содержания креатинина в два раза за 3 мес). Морфологическим субстратом БПГН обычно является экстракапиллярный гломерулонефрит с кле точными или фиброзно-клеточными полулуниями, которые определяются по крайней мере в 50% клубоч ков (некоторые авторы считают возможным диагности ровать это состояние при наличии полулуний в 10-50% клубочков). Полулуния образуются в результате повреждения клубочков и разрыва стенок капилляров, который приводит к проникновению плазменных бел ков и воспалительных клеток в пространство капсулы Шумлянского-Боумена. Процесс повреждения клубоч ков может инициироваться АНЦА, антителами к БМК или циркулирующими иммунными комплексами. Разрыв капсулы вызывает поступление из интерстиция фибробластов и миофибробластов, которые синтези руют матриксные белки (коллагены I и III типов, фиб ронектин), что ведет к фиброзу полулуний и необратимой утрате функции почек. Важное значение имеет своевременная диагностика БПГН, так как агрес сивная иммуносупрессивная терапия глюкортикосте роидами и циклофосфамидом или ритуксимабом, а также плазмаферез позволяют остановить прогрессирование почечной недостаточности, а в части случаев добиться полного восстановления функции почек.

Важное значение в диагностике БПГН и установлении его причины имеет серологическое исследование, в том числе определение АНЦА и анти-БМК, а также антинуклеарного фактора и криоглобулинов. Необходимо учитывать, что у 5-9% пациентов с АНЦА-ассо циированным васкулитом определяются анти-БМК, в то время как АНЦА, прежде всего к миелопероксидазе, выявляют примерно у трети пациентов с анти-БМК болезнью [21]. Клинический фенотип у пациентов с двумя типами антител сходен с таковым анти-БМК болезни без АНЦА, включая частое развития тяжелого поражения почек в начале заболевания, хотя у них могут наблюдаться и некоторые черты, свойственные АНЦА-ассоциированному васкулиту, такие как пожилой возраст, наличие внепочечных проявлений помимо поражения легких, более высокая вероятность восста новления функции почек и риск рецидивов, которые обычно отсутствуют при анти-БМК болезни.

Для подтверждения диагноза БПГН всем больным рекомендуется проводить биопсию почки. В зависимо сти от гистологической картины выделяют три типа экстракапиллярного гломерулонефрита с полулуниями: I тип (антительный) – линейное свечение антител в почечном биоптате и наличие анти-БМК в крови; II тип (иммунокомплексный) – гранулярный тип свече ния в биоптате при отсутствии циркулирующих АНЦА и анти-БМК; III тип (малоиммунный) – свечение иммуноглобулинов и комплемента в биоптате отсутствует или незначительно выражено. I тип наблюдается при анти-БМК болезни, II тип характерен для БПГН, связанного с инфекциями (постстрептококковый БПГН), СКВ, криоглобулинемией, IgA-васкулитом, III тип развивается при АНЦА-ассоциированных васкули тах [18]. По данным крупного американского исследо вания, в которое были включены 632 пациента с гистологически подтвержденным экстракапиллярным гломерулонефритом с полулуниями, в 60% случаев определялся малоиммунный гломерулонефрит (III типа), в 24% – иммунокомплексный (II типа) и в 15% – антительный (I типа) [19]. В турецком исследовании АНЦА-ассоциированные васкулиты (преимущественно микроскопический полиангиит и гранулематоз с поли ангиитом) были диагностированы у 56,5% из 200 боль ных БПГН, подтвержденным при биопсии почки, IgA-нефропатия – у 7,0%, анти-БМК болезнь – у 5,5%, волчаночный нефрит – у 1,5%, постстрептококковый БПГН – у 1,5% [22].

Тромботическая микроангиопатия

Тромботическая микроангиопатия (ТМА) – это клинико-морфологический синдром, характеризующийся повреждением эндотелия, накоплением аморфного материала в субэндотелиальном пространстве и образо ванием тромбов в сосудах микроциркуляторного русла, что приводит к их окклюзии и ишемии органов и тка ней, прежде всего почек [23]. Типичные клинические проявления ТМА включают в себя тромбоцитопению (<150 × 109/л или снижение количества тромбоцитов по крайней мере на 25% от исходного), микроангиопати ческую гемолитическую анемию (МАГА) и острое повреждение почек (ОПП), которое в 2/3 случаев при водит к развитию хронической почечной недостаточно сти, требующей заместительной терапии [24]. Причиной МАГА являются механическое повреждение и разрушение эритроцитов при контакте их с тромбами в сосудах микроциркуляторного русла. Помимо Кумбс негативной анемии, к признакам внутрисосудистого гемолиза относят увеличение количества фрагментиро ванных эритроцитов (шистоцитов) более >0,1%, повышение активности ЛДГ и снижение содержания гаптоглобина, связывающего гемоглобин.Первичная ТМА включает в себя тромботическую тромбоцитопе ническую пурпуру, типичный гемолитико-уремический синдром (STEC-ГУС) и атипичный ГУС, в то время как вторичная ТМА развивается под действием различных факторов, в том числе лекарств, инфекций, опухолей, беременности, трансплантации органов [25].

Среди аутоиммунных заболеваний основной причиной ТМА является антифосфолипидный синдром (АФС) [26]. Наиболее тяжелый вариант этого состояния – катастрофический АФС, который характеризуется поражением не только почек, но и других органов с развитием полиорганной недостаточности. Необходимо учитывать, что при АФС встречаются и другие вариан ты поражения почек, в частности односторонний или двусторонний стеноз или тромбоз почечных артерий, сопровождающийся реноваскулярной артериальной гипертонией и ишемической нефропатией, тромбоз почечных вен, редко гломерулонефрит [27]. Течение ТМА может быть не только острым, но и хроническим. В последнем случае при биопсии почки выявляют река нализированные тромбы в артериолах, артериосклероз, гиперплазию интимы почечных артериол и их фибро пластическую окклюзию, атрофию канальцев, в то время как характерным гистологическим признаком острой ТМА является наличие микротромбов в почеч ных артериолах и/или клубочках при отсутствии признаков воспаления и иммунных депозитов при иммунофлюоресцентом исследовании [27].

ТМА наблюдается как при первичном АФС, так и вторичном АФС у пациентов с СКВ. V. Domingues и соавт. провели мета-анализ 36 исследований у 3035 пациентов с СКВ, у 454 из которых имелись признаки острой или хронической ТМА [28]. Частота поражения микрососудов почек у больных, у которых определялись и не определялись антифосфолипидные антитела, составила 31,3% и 10,4%, соответственно. Наличие антифосфолипидных антител сопровождалось увеличе нием риска развития ТМА в 3,0 раза, в том числе острой – в 2,9 раза и хронической – в 2,6 раза. Риск острого или хронического повреждения микрососудов почек был достоверно повышен при наличии волчаноч ного антикоагулянта и IgG антител к кардиолипину, в то время как при наличии антител к b2-гликопротеину данная ассоциация не достигла статистической значи мости. У пациентов с СКВ возможно сочетание волча ночного нефрита и ТМА, что подчеркивает важность биопсии почек для установления варианта поражения почек при этом заболевании [29].

Признаки ТМА нередко наблюдаются у пациентов со склеродермическим почечным кризом, в основе патогенеза которого лежат эндотелиальная дисфункция и повреждение почечных сосудов, вызывающие активацию коагуляции и образование тромбов в микрососудах [17]. ТМА встречается и при других аутоиммунных заболеваниях, в том числе АНЦА-ассоциированном васкулите. Во французский регистр включены 41 паци ент с ТМА, ассоциированной с СКВ (n=18), синдромом Шегрена (n=7), системной склеродермией (n=11), сме шанными заболеваниями соединительной ткани (n=2) и системными васкулитами (n=2) [30].

АА-амилоидоз

Поражение почек наблюдается при различных типа амилоидоза, прежде всего AL, AA и ATTR (транстире тиновом). Предшественником АА-амилоида является сывороточный амилоидный белок (SAA), который представляет собой белок острой фазы, сходный с С-реактивным белком [31]. Концентрации двух белков коррелируют друг с другом и увеличиваются при воспа лении в результате усиления синтеза в гепатоцитах под действием интерлейкина (ИЛ)-6 и ИЛ-1β. Соответ ственно, АА-амилоидоз может развиться при системных аутоиммунных и аутовоспалительных заболеваниях, особенно при сохранении высокой активности, кото рую не удается снизить противовоспалительными и/или иммуносупрессивными препаратами. Хотя случаи АА амилоидоза описаны при любых аутоиммунных заболе ваниях, тем не менее, для многих из них развитие его не характерно. Например, АА-амилоидоз очень редко встречается у пациентов с СКВ или АНЦА-ассоцииро ванными и другими васкулитами [32,33], хотя мы наблюдали несколько случаев вторичного амилоидоза в когорте из 128 больных артериитом Такаясу [11]. Среди аутоиммунных заболеваний основной причиной АА амилоидоза остается ревматоидный артрит. В наших исследованиях доля его в структуре этиологических факторов АА-амилоидоза составляла около трети [33], а в этиологии нефропатии у больных ревматоидным арт ритом – примерно 40% [15]. Нередкими причинами АА-амилоидоза сегодня являются полигенные аутовос палительные заболевания, такие как анкилозирующий спондилит, псориатический артрит, болезнь Стилла взрослых, подагрический артрит, а также моногенные аутовоспалительные заболевания, в том числе периодическая болезнь (семейная средиземноморская лихорадка), криопирин-ассоциированный периодический синдром, гипериммуноглобулинемия D и TRAPS (рис. 1) [34,35]. В нашем исследовании основным предикто ром развития АА-амилоидоза у 170 пациентов с перио дической болезнью был рецидивирующий экссудативный артрит (отношение шансов 2,28; 95% доверительный интервал 1,17–4,42) [36]. Обращает на себя внимание, что поражение суставов характерно и для других заболеваний, которые сегодня занимают ведущее место в этиологии АА-амилоидоза, что может отражать продукцию предшественника амилоида синовиальной оболочкой. R. O’Hara и соавт. выявили высокую экспрессию мРНК SAA синовиальными клетками и повышенную концентрацию SAA в синовиальной жидкости у пациентов с активным ревматоидным артритом [37].

Эпидемиология амилоидоза за последние десятилетия существенно изменилась. По данным Британского национального центра по изучению амилоидоза, общее количество случаев этого заболевания на протяжении последних 10 лет увеличилось в несколько раз по сравнению с таковым в 1987-1999 гг. [38]. На протяже нии всего указанного периода доля AL-амилоидоза в структуре зарегистрированных случаев оставалась ста бильной (более 50%), в то время как доля AA-амилои доза значительно снизилась и в 2016-2019 гг. составляла всего 3%. В ряде исследование показано снижение частоты АА-амилоидоза при ревматоидном артрите и других системных воспалительных заболеваниях, в том числе спондилоартрите и периодической болезни [39,40]. Указанные изменения отражают успехи в лечении хронических воспалительных заболеваний, связанные с применением БПВП и ГИБП [41].

Тубулоинтерстициальный нефрит

Системные аутоиммунные заболевания могут приводить к повреждению не только структур клубочка, но и почечных канальцев, вследствие развития тубулоинтер стициального нефрита (ТИН) или ишемии при вовлечении в патологический процесс мелких сосудов (например, в рамках АФС). Вклад поражения тубулоин терстиция в развитие почечной дисфункции нередко недооценивают в клинической практике у пациентов с АНЦА-ассоциированными васкулитами, СКВ и други ми заболеваниями, сопровождающимися развитием гломерулонефрита. Однако формирование атрофии канальцев и интерстициального фиброза вследствие активного ТИН является значимым предиктором неблагоприятного почечного исхода при гломеруляр ных заболеваниях [42]. В связи с этим оценка выражен ности воспаления и склероза интерстиция в биоптате проводится при подсчете значений индексов активно сти и хронизации у пациентов с волчаночным нефри том [43], при анализе риска развития терминальной почечной недостаточности у пациентов с АНЦА-ассо циированными васкулитами (ANCA renal risk score) [44] и IgA-нефропатией [45].

При ряде заболеваний, в частности при синдроме Шегрена, IgG4-ассоциированном заболевании, саркои дозе и подагре, ТИН может быть ведущим проявлением поражения почек, а тяжесть его варьирует от умеренных проявлений синдрома канальцевой дисфункции до ОПП. Широкое разнообразие клинических проявлений поражения тубулоинтерстиция можно наблюдать у пациентов с синдромом Шегрена [46]. В числе первых проявлений канальцевой дисфункции при синдроме Шегрена развиваются электролитные нарушения, иногда с формированием развернутой картины дистального почечного канальцевого ацидоза (гипокалиемия, мета болический ацидоз с положительным анионным промежутком в моче). Также характерны нарушения концентрационной функции почек (никтурия, полиу рия, стойкое снижение относительной плотности мочи, редко – развитие нефрогенного несахарного диабета). В редких случаях у пациентов с синдромом Шегрена возможно развитие проксимального канальцевого ацидоза, приобретенных синдромов Барттера и Гительмана. У части пациентов высокая активность ТИН может приводить к прогрессирующему снижению скорости клубочковой фильтрации (СКФ), иногда с развитием ОПП.

Поскольку многие клинические проявления ТИН неспецифичны (электролитные нарушения, умеренная протеинурия, снижение СКФ), основным методом подтверждения диагноза является биопсия почки. Помимо оценки активности воспаления и выраженности тубу лоинтерстициального фиброза морфологическое иссле дование ткани почки позволяет обнаружить патогномоничные для некоторых заболеваний особен ности, в частности специфические паттерны фиброза и инфильтрацию IgG4-позитивными плазматическими клетками при IgG4-ассоциированном заболевании [47], отложение кристаллов моноурата натрия и умеренную выраженность воспалительной инфильтрации при уратной нефропатии [48], специфические гранулемы при саркоидозе [49], а сопутствующие признаки поражения сосудов и ТМА в биоптате могут указывать на наличие АФС [50].

Роль биопсии в диагностике поражения почек приаутоиммунных и аутовоспалительных заболеваниях

Аутоиммунные заболевания могут приводить к поражению любых структур ткани почки: клубочков, канальцев и сосудов различного калибра, а при ряде заболеваний (СКВ, системные васкулиты) нередко – к их сочетанному вовлечению. Этим объясняется широкий спектр клинических проявлений поражения почек, которое может даже при одном заболевании (например, СКВ) варьировать от бессимптомного течения или изолированной гематурии до тяжелого нефротического синдрома и фульминантного развития почечной недостаточности. При этом клинические проявления почечного процесса при многих заболеваниях могут не в полной мере отражать тяжесть гистологических изменений в ткани почки, что создает предпосылки для диагностических ошибок и выбора неоптимальной тактики ведения в клинической практике [51]. Биопсия почки остается "золотым стандартом" диагностики и оценки прогноза поражения почек, а ее выполнение показано существенной доле пациентов с аутоиммунными заболеваниями при появлении признаков поражения почек. В качестве примера рис. 2 демонстрирует зависимость почечной выживаемости от морфологического варианта АНЦА-ассоциированного гломерулонефрита [52].

Выполнение биопсии почки при ряде заболеваний регламентировано существующими клиническими рекомендациями. В частности, у пациентов с СКВ рекомендации EULAR/ERA-EDTA предусматривают проведение биопсии почки при наличии гематурии и/или зернистых цилиндров в моче, протеинурии >500 мг/сут, снижения СКФ [12], а рекомендации KDIGO – при протеинурии ≥500 мг/сут в сочетании с изменениями мочевого осадка (или без них), а также при снижении СКФ, которое нельзя объяснить иными причинами [53].

• Острый нефритический синдром (гематурия, протеинурия <3,5 г/сут, повышение уровня креатинина в сыворотке и снижение СКФ, отеки, артериальная гипертония).
• Нефротический синдром (протеинурия >3,5 г/сут, гипоальбуминемия, гипопротеинемия, гиперхолестеринемия, отеки).
• ОПП неясной этиологии, которое не разрешается в течение 7-14 дней.
• Отторжение и дисфункция трансплантата почки.
• Протеинурия >0,5 г/сут.
• Клубочковая гематурия.
• Прогрессирование ХБП, этиология которой не ясна (снижение СКФ на ≥5 мл/мин за год).

Лечение и профилактика поражения почек при аутоиммунных и аутовоспалительных заболеваниях

За последние десятилетия достигнуты значительные успехи в лечении аутоиммунных и аутовоспалительных заболеваний, что привело к снижению риска развития терминальной хронической почечной недостаточности у пациентов с различными вариантами поражения почек. Например, в когортном исследовании, в котором изучались почечные исходы у 499 пациентов с волчаночным нефритом на протяжении 50 лет, было выявлено увеличение 10-летней почечной выживаемости с 87% в 1970-1985 гг. до 99% в 2002-2016 гг. [54]. Кроме того, авторы отметили снижение частоты нарушения функции почек в начале волчаночного нефрита, более позднее его развитие и увеличение частоты изолированных изменений в моче. R. Rhee и соавт. изучали почечные исходы и смертность у 554 пациентов с АНЦА-ассоциированными васкулитами с поражением почек, диагностированными с 1985 по 2009 г. [55]. Общая 5-летняя выживаемость увеличилась с 72% в 1985-1989 гг. до 83% в 2005-2009 гг., а 5-летняя почечная выживаемость – с 65% до 82%. Единственным независимым предиктором развития терминальной хронической почечной недостаточности или смерти было исходное сывороточное содержание креатинина, что указывало на важность ранней диагностики системного васкулита для улучшения его исходов. В недавно опубликованном исследовании у 123 пациентов с антиБМК болезнью 5-летняя почечная выживаемость составила всего 34%, однако у пациентов, у которых диагноз был установлен после 2007 г., она была в два раза выше, чем у больных, у которых заболевание было выявлено до указанного срока [56]. Факторами, позволявшими предсказать очень низкую вероятность восстановления функции почек, были необходимость в лечении диализом в дебюте заболевания, наличие клеточных полулуний во всех клубочках и склероза более чем в половине клубочков. Улучшение почечной выживаемости у пациентов с системными аутоиммунными заболеваниями отражает внедрение в клиническую практику современных схем патогенетической терапии, которые предполагают применение не только глюкокортикостероидов, но и иммуносупрессивных препаратов (циклофосфамида, микофенолата мофетила, азатиоприна и др.) и/или ГИБП (прежде всего ритуксимаба), а также плазмообмена у отдельных категорий пациентов [13,57,58]. Немаловажное значение имеет и более ранняя диагностика аутоиммунных заболеваний. В настоящее время продолжается разработка новых препаратов для лечения иммуновоспалительных ревматических заболеваний. Например, недавно было одобрено применение воклоспорина (ингибитора кальциневрина) и внутривенного белимумаба (анти-В-клеточного ГИБП) для лечения волчаночного нефрита [59]. Перспективными препаратами при этом заболевании считают также обинутузумаб (анти-CD20 антитела), даратумумаб (анти-CD38 антитела), сиролимус (ингибитор mTOR) и др. В опытах на мышах авакопан, блокирующий рецепторы С5а компонента комплемента, предупреждал развитие гломерулонефрита, вызванного антителами к миелопероксидазе [60], а в клиническом исследовании ADVOCATE этот препарат оказывал благоприятное влияние на альбуминурию и расчетную СКФ у пациентов с АНЦАассоциированными васкулитами [61]. Ингибиторы комплемента изучаются и у пациентов с СКВ, в том числе волчаночным нефритом [62].

Препаратов для лечения АА-амилоидоза в настоящее время не существует, однако вполне реальной задачей при аутоиммунных и аутовоспалительных заболеваниях является профилактика его развития и прогрессирования путем эффективного подавления воспаления и, соответственно, продукции предшественника АА-амилоида. Необходимо учитывать, что образование амилоида может продолжаться при сохранении даже субклинического воспаления. У больных РА развитие АА-амилоидоза ассоциировалось с большей длительностью заболевания (>15 лет) и недостаточным контролем воспаления, характеризовавшимся стойким повышением уровня СРБ (>15 мг/л) [63]. В крупном турецком исследовании персистирование воспалительной активности (увеличение содержания СРБ) в межприступный период, которое отмечалось у 15% из 917 больных периодической болезнью несмотря на лечение колхицином, сопровождалось увеличением риска развития амилоидоза в 3,6 раза (p<0,001) [64]. Адекватная патогенетическая терапия имеет особое значение при наличии признаков амилоидоза (нарастающая протеинурия, нефротический синдром), учитывая вероятность его прогрессирования и развития хронической почечной недостаточности, требующей заместительной почечной терапии. У пациентов с ревматоидным артритом, осложнившимся АА-амилоидозом, перспективно применение ингибиторов интерлейкина-6, которые вызывают быстрое снижение содержания острофазных белков, в том числе SAA, и в части случаев позволяют стабилизировать или даже улучшить функцию почек [65]. Влияние ГИБП на течение АА-амилоидоза у пациентов с анкилозирующим спондилитом мало изучено, хотя опубликован положительный опыт применения ингибиторов фактора некроза опухоли a у таких больных в небольшом неконтролируемом исследовании [66]. У пациентов с моногенными аутовоспалительными заболеваниями, осложнившимися АА-амилоидозом, эффективное лечение, начатое до развития терминальной хронической почечной недостаточности, в большинстве случаев привело к регрессу амилоидоза или стабилизации функции почек [67].

Основным медиатором аутовоспаления, прежде всего при инфламасоммопатиях, является ИЛ-1β, что послужило основанием для изучения эффективности ингибиторов этого цитокина, в частности канакинумаба (моноклонального антитела, взаимодействующего с ИЛ-1β), при различных аутовоспалительных заболеваниях. Эффективность и безопасность канакинумаба подтверждены в двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях, которые проводились у больных колхицинрезистентной периодической болезнью, гипериммуноглобулинемией D/недостаточностью мевалонаткиназы и TRAPS (исследование CLUSTER), криопирин-ассоциированным периодическим синдромом и болезнью Стилла взрослых (исследование CONSIDER) [41]. В этих исследованиях лечение канакинумабом вызывало не только купирование основных проявлений аутовоспалительных заболеваний, но и снижение содержания SAA, что имеет важное значение для профилактики АА-амилоидоза (рис. 3).

Несмотря на лечение у части больных нефропатией любого происхождения развивается терминальная хроническая почечная недостаточность. По данным метаанализа 187 исследований более чем у 18000 пациентов с волчаночным нефритом, доля больных, которым через 5 лет потребовалась заместительная почечная терапия, составила 11%, а среди пациентов с IV классом волчаночного нефрита – 19% [68]. Через 10 лет доля таких больных достигла 17% и 33%, соответственно. В когортном исследовании у 523 пациентов с АНЦАассоциированными васкулитами частота развития терминальной хронической почечной недостаточности в течение 3 лет достигла 26% [69]. Обращает на себя внимание, что у 43% пациентов прогрессирование ХБП отмечалось несмотря на отсутствие признаков активности системного васкулита. Приведенные данные свидетельствуют о том, что прогрессирование ХБП у пациентов с системными аутоиммунными заболеваниями далеко не всегда связано с тяжелым течением гломерулонефрита и/или неадекватностью иммуносупрессивной терапии (позднее начало, неадекватный выбор препаратов или их доз и т.п.) и может отражать естественную эволюцию заболевания, характеризующуюся постепенным нарастанием склеротических изменений в почках. В связи с этим важное значение для профилактики ухудшения функции почек имеют контроль факторов, способствующих прогрессированию ХБП (артериальная гипертония, гипергликемия, гиперурикемия, избыточная масса тела и др.) и применение нефропротективных препаратов [70]. С целью нефропротекции чаще всего применяют блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, эффективность которых была установлена более 20 лет назад. Новыми препаратами, обладающими нефропротективной активностью, являются ингибиторы натрийглюкозного транспортера 2 типа (НГЛТ-2). В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании DAPA-CKD, в которое были включены 4304 пациента с ХБП (расчетная СКФ 25-75 мл/мин/1,73 м2 и отношение альбумин/креатинин в моче 200-5000 мг/г), лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг/сут в течение среднем 2,4 лет привело к снижению риска комбинированной конечной точки, включавшей в себя стойкое снижение СКФ по крайней мере на 50%, развитие терминальной хронической почечной недостаточности или смерть от почечных или сердечно-сосудистых причин, на 39% (отношение рисков 0,61; 95% доверительный интервал 0,51-0,72) по сравнению с плацебо [71]. Следует отметить, что применение ингибитора НГЛТ-2 в этом исследовании вызывало снижение риска не только почечных, но и сердечно-сосудистых исходов, которые остаются основной причиной смерти пациентов с ХБП. Из исследования исключали пациентов с волчаночным нефритом или АНЦА-ассоциированным васкулитом. Тем не менее, применение ингибиторов НГЛТ-2 у части пациентов с ХБП, развившейся в исходе указанных заболеваний, представляется оправданным, особенно при наличии дополнительных показаний к их назначению, таких как сахарный диабет 2 типа [72].

Заключение

Частота и характер поражения почек при системных аутоиммунных и аутовоспалительных заболеваниях варьируются в широких пределах. Клинические и лабораторные проявления нефропатий различного происхождения (гломерулонефрит, в том числе быстропрогрессирующий, острая и хроническая ТМА, канальцевые нарушения, АА-амилоидоз почек) сходные, поэтому для их дифференциальной диагностики обычно необходимо гистологическое исследование биоптата почки, позволяющее выбрать адекватное патогенетическое лечение. Важное значение имеет ранняя диагностика поражения почек при аутоиммунных и аутовоспалительных заболевания, так как даже адекватная иммуносупрессивная и/или противовоспалительная терапия, но начатая при наличии необратимых склеротических изменений в почечных клубочках и канальцах, не позволяет предотвратить прогрессирование ХБП.