Точка зрения

Глюкокортикостероиды при системной красной волчанке: перспективы стероидосберегающей терапии

DOI
10.32756/0869-5490-2022-4-18-27
Количество просмотров
198
Скачать статью в PDF

Разработка и внедрение в клиническую практику глюкокортикостероидов (ГКС) стали одним из самых больших достижений медицины XX века, сопоставимым по значению с открытием инсулина или антибиотиков. Однако одновременно с противовоспалительной активностью ГКС были описаны многочисленные нежелательные эффекты препаратов этой группы, которые развиваются даже при их применении в низких дозах. ГКС остаются одним из основных компонентов лечения у пациентов с системной красной волчанкой (СКВ). Изучение геномных и негеномных механизмов действия ГКС обосновывает их применение в более низких стартовых дозах (не более 30-40 мг/сут), в том числе при наличии волчаночного нефрита. Чтобы обеспечить возможность быстрого снижения дозы ГКС вплоть до полной их отмены у пациентов с СКВ, целесообразно проводить пульс-терапию метилпреднизолоном и назначать гидроксихлорохин и иммуносупрессивные препараты. Разрабатываются также новые препараты, обладающие стероидосберегающей активностью, такие как ингибиторы рецептора интерферонов I типа (анифролумаб) и ингибиторы кальциневрина (воклоспорин), эффективность которых установлена у пациентов с активной СКВ и волчаночным нефритом, соответственно.

В середине 30-х гг. прошлого столетия Edward Kendall (США) и Tadeus Reichstein (Швейцария) выделили кортикостероиды из коры надпочечников, а в 1948 г. Philip Hench, руководивший отделением ревматологии в клинике Мейо (США), впервые ввел кортизон прикованной к инвалидному креслу 29-летней пациентке с ревматоидным артритом, которая уже после первых инъекций смогла ходить. В 1950 г. три ученых были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине за открытие гормонов коры надпочечников. Вскоре глюкокортикостероиды (ГКС) стали широко применять для лечения не только ревматоидного артрита, но и системной красной волчанки (СКВ) и других ревматических заболеваний, хотя уже в 1951 г. были описаны побочные эффекты длительной терапии ГКС в группе пациентов с ревматоидным артритом (отеки, округлость лица, тахикардия, артериальная гипертония и бессонница) [1]. В нашей стране первый опыт применения ГКС для лечения СКВ был опубликован в 1960 г. Е.М. Тареевым и В.А. Насоновой, которые отмечали не только эффективность, но и недостатки препаратов этой группы, в том числе риск развития стероидозависимости и нежелательных эффектов [2]. Е.М. Тареев говорил о необходимости пройти между Сциллой и Харибдой при лечении ГКС, т.е. подавить активность болезни и в то же время избежать осложнений [3]. Спустя 70 лет ГКС сохраняют ведущие позиции в лечении многих системных иммуновоспалительных заболеваний, хотя не прекращаются попытки ограничить их применение, прежде всего из-за побочных эффектов, которые в ряде случаев нивелируют пользу терапии.

Механизмы действия и место глюкокортикостероидов в лечении СКВ

ГКС дают быстрый эффект, который обычно проявляется уже в первые дни после начала приема, и, наряду с гидроксихлорохином, остаются одним из компонентов терапии у пациентов с любыми проявлениями СКВ [4]. Величина стартовой дозы и скорость ее снижения зависят от активности заболевания и наличия и тяжести поражения внутренних органов, прежде всего почек и центральной нервной системы. В последних рекомендациях EULAR по лечению СКВ (2019 г.) рекомендуемые стартовые дозы ГКС не указаны, однако в одновременно опубликованных рекомендациях по лечению волчаночного нефрита отмечено, что начальные дозы преднизолона для приема внутрь составляют 0,30,5 мг/кг [5]. Таким образом, у большинства пациентов с СКВ, в том числе с поражением почек, начинать лечение преднизолоном целесообразно в дозе не более 30-40 мг/сут. Стартовую дозу желательно постепенно снизить по крайней мере до 7,5 мг/сут в течение 3-6 мес. Чтобы обеспечить эффективность относительно невысоких стартовых доз ГКС и возможность более быстрого их снижения, эксперты EULAR рекомендуют два подхода, которые не исключают друг друга: (1) внутривенное введение метилпреднизолона в дозе от 250 до 1000 мг/сут на протяжении 3 дней и (2) применение иммуносупрессивных препаратов (метотрексат, азатиоприн, циклофосфамид, ингибиторы кальциневрина и др.) [4]. У пациентов со средне-тяжелым и тяжелым течением СКВ последние целесообразно назначать уже на первом этапе терапии. Например, лечение волчаночного нефрита предполагает применение ГКС в сочетании с циклофосфамидом в низкой дозе (500 мг каждые 2 недели в течение 3 мес) или микофенолатом мофетилом (2-3 г/сут).

Обоснованием современных схем применения ГКС являются представления о механизмах противовоспалительного действия препаратов этой группы, которые разделяют на геномные и негеномные [6]. Геномные эффекты ГКС опосредуются цитозольными глюкокортикоидными рецепторами, с которыми они связываются после прохождения через клеточную мембрану. Образующийся комплекс ГКС с рецептором проникает в ядро клетки, ингибирует активность различных факторов транскрипции и вызывает снижение синтеза провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин (ИЛ)-6 и фактор некроза опухоли α. Этот эффект ГКС называют трансрепрессией. При увеличении концентрации ГКС в цитоплазме они взаимодействуют с определенными последовательностями ДНК (глюкокортикоид-отвечающими элементами) и активируют транскрипцию некоторых генов, в том числе участвующих в обмене веществ. Полагают, что этот процесс – трансактивация – в основном опосредует нежелательные эффекты ГКС, такие как усиление глюконеогенеза, инсулинорезистентность, ингибирование костеобразования и др. [7], хотя механизмы противовоспалительного и токсического действия ГКС не следует трактовать упрощенно. Например, трансактивация сопровождается индукцией ИЛ-10, который подавляет прововоспалительные цитокины, а некоторые побочные эффекты ГКС могут быть связаны с трансрепрессией [6].

Негеномные эффекты ГКС опосредуются их взаимодействием с глюкокортикоидными рецепторами, расположенными в цитоплазме или связанными с мембранами, и неспецифическим взаимодействием с клеточными мембранами. Комплекс ГКС с цитозольным рецептором может оказывать прямое блокирующее действие (т.е. независимо от транскрипции) на фосфолипазу А2 и образование арахидоновой кислоты, в то время как активация мембранных рецепторов вызывает снижение активности лимфоцитов за счет р38 митогенактивируемой протеинкиназы [8]. Неспецифическое взаимодействие ГКС с оболочками иммунных клеток приводит к ингибированию образования АТФ и снижению клеточной активности. Негеномное действие ГКС начинается очень быстро (в течение 15 мин), так как оно не предполагает модуляцию транскрипции генов и синтез белков.

Возможность нарастания противовоспалительного действия, опосредованного геномными механизмами, при увеличении дозы ГКС зависит от степени насыщения глюкокортикоидных рецепторов (рис. 1) [9]. При применении низких доз ГКС, эквивалентных ≤7,5 мг преднизолона, степень связывания рецепторов составляет менее 50%. Противовоспалительная активность таких доз ГКС небольшая, однако она достаточна для поддерживающей терапии, направленной на сохранение достигнутой ремиссии иммуновоспалительного заболевания. При назначении средних доз ГКС (от 7,5 до 30 мг в пересчете на преднизолон) степень насыщения глюкокортикоидных превышает 50% и прогрессивно увеличивается, что позволяет использовать указанные дозы для стартовой терапии. Степень насыщения рецепторов достигает 100% при увеличении дозы ГКС примерно до 100 мг/сут, однако сегодня такие дозы не используются в клинической практике из-за высокой токсичности. Как видно на рис. 1, степень связывания глюкокортикоидных рецепторов близка к максимальной при применении ГКС в дозах 30-40 мг/сут. Это означает, что применение более высоких доз пероральных ГКС чаще всего не имеет смысла, так как не позволяет достичь значительного усиления геномного действия этих препаратов, в то время как увеличение их кумулятивной дозы приводит к более частому развитию побочных эффектов.

Геномные и негеномные эффекты ГКС в зависимости от дозы
Рис. 1. Геномные и негеномные эффекты ГКС в зависимости от дозы

Дополнительный противовоспалительный эффект очень высоких доз ГКС опосредуется негеномными механизмами, что послужило основанием для внедрения пульс-терапии, т.е. кратковременного (в течение 13 дней) внутривенного введения метилпреднизолона в дозе ≥250 мг/сут, которое обеспечивает быстрый и выраженный противовоспалительный эффект и позволяет проводить терапию пероральными ГКС в более низких дозах и, соответственно, уменьшить их побочные эффекты, обусловленные геномными механизмами. По негеномной активности метилпреднизолон и дексаметазон в несколько раз превосходят преднизолон, поэтому для пульс-терапии предпочительно применять первые два препарата [10]. В рекомендациях EULAR метилпреднизолон предлагается вводить в дозе до 1000 мг/сут (суммарная доза 3000 мг), хотя результаты ряда исследований свидетельствуют о том, что дозы 250-500 мг/сут не менее эффективны и более безопасны при обострениях СКВ [11-13]. Некоторые авторы считают возможным вводить метилпреднизолон и в более низкой дозе – 125 мг [6]. Четких рекомендаций по выбору доз метилпреднизолона для пульс-терапии у пациентов с СКВ нет, поэтому этот вопрос следует решать индивидуально с учетом активности заболевания и тяжести висцеральных проявлений. Необходимо отметить, что пульс-терапия показана не всем пациентам с СКВ и обоснована только при средней или высокой активности заболевания [4].

Нежелательные эффекты глюкокортикостероидов

ГКС вызывают многочисленные побочные эффекты, включая кушингоид, ожирение, стрии, остеопороз и остеонекроз, сахарный диабет, дислипидемию, катаракту, артериальную гипертонию и др., риск развития которых зависит от дозы и длительности лечения, т.е. кумулятивной дозы (рис. 2) [14]. J. Curtis и соавт. с помощью почтового опроса изучили частоту основных нежелательных эффектов ГКС у 2446 пациентов (средний возраст 53±14 лет, 71% женщин) с различными заболеваниями, включая СКВ, получавших препараты этой группы в средней дозе 16±14 мг в пересчете на преднизолон в течение по крайней мере 60 дней [15]. По крайней мере одно нежелательное явление при лечении ГКС отметили более 90% респондентов. Наиболее распространенными побочными эффектами ГКС были увеличение массы тела, изменения кожи (истончение, синяки, акне) и расстройства сна, а также катаракта (15%) и переломы костей (12%). Риск побочного действия ГКС зависел от дозы и длительности лечения. В задачи настоящей публикации не входило обсуждение всех возможных побочных эффектов ГКС, поэтому ниже рассматриваются лишь некоторые из них.

 Отношение рисков (ОР) развития нежелательных эффектов в наблюдательном исследовании у 24117 пациентов с бронхиальной астмой, получавших ГКС, и 24117 подобранных пациентов, не принимавших препараты этой группы
Рис. 2. Отношение рисков (ОР) развития нежелательных эффектов в наблюдательном исследовании у 24117 пациентов с бронхиальной астмой, получавших ГКС, и 24117 подобранных пациентов, не принимавших препараты этой группы

Одним из серьезных побочных эффектов ГКС является остеопороз, хотя при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях, таких как СКВ, в патогенезе его играют роль различные факторы, в том числе возраст, пол, гормональные расстройства, воспаление и др. [16]. По данным мета-анализа 31 исследования, частота остеопороза, подтвержденного при денситометрии, у 3089 пациентов с СКВ составила 16%, а наличие его ассоциировалось с кумулятивной дозой и длительностью терапии ГКС, а также возрастом больных, длительностью заболевания и менопаузой [17]. Относительный риск развития остеопороза у больных СКВ был в 2,03 (95% доверительный интервал 1,33– 3,10, р=0,001) раза выше, чем в контрольной группе. Выраженный остеопороз нередко осложняется переломами позвонков и других костей, частота которых у пациентов с СКВ увеличивается в 1,2-4,7 раза [18]. В разных исследованиях переломы позвонков наблюдали у 18-50% больных СКВ. При мета-анализе 21 исследования было показано, что риск любых переломов у пациентов с СКВ увеличен в 2,07 раза (p<0,001), в том числе шейки бедра в 1,99 раза (p<0,001), остеопоротических переломов в 1,36 раза (p<0,001) и переломов позвонков в 2,97 раза (p<0,001) [19]. В крупном популяционном исследовании одним из факторов риска перелома было применение ГКС в течение предыдущих 6 мес [20]. Риск переломов значительно увеличивается при лечении ГКС в дозе более 7,5 мг в пересчете на преднизолон [21], хотя частота переломов повышается и при применении ГКС в более низких дозах [22]. После отмены пероральных ГКС риск переломов быстро снижается до исходного уровня [22].

К тяжелым осложнениям лечения ГКС относится аваскулярный остеонекроз, нередко мультифокальный, частота которого у пациентов с СКВ составляет 10-15% [23]. У 90% больных наблюдается двустороннее повреждение головок бедренных костей. Остеонекроз сопровождается болью и ограничением подвижности в суставах, хотя возможно и бессимптомное его течение. Патогенез остеонекроза изучен недостаточно, а в развитии его могут играть роль не только ГКС, но и другие факторы, в том числе специфичные для СКВ. В пользу последней гипотезы свидетельствует тот факт, что остеонекроз у пациентов с СКВ встречается чаще, чем у пациентов с другими заболеваниями, требующими лечения ГКС [24].

Лечение любыми иммуносупрессивными препаратами, включая ГКС, сопровождается повышением риска развития инфекционных осложнений, которые остаются ведущей причиной смертности пациентов с СКВ, в том числе в экономически развитых странах [25]. По данным анализа американской базы данных Medicaid, среди 33565 пациентов с СКВ частота серьезных инфекций составила 10,8 на 100 пациенто-лет, а среди больных волчаночным нефритом – 23,9 на 100 пациенто-лет [26]. У пациентов, получавших ГКС, риск инфекционных осложнений был в 1,5 раза выше, чем у больных, которые никогда не принимали препараты этой группы. Следует отметить, что лечение гидроксихлорохином, наоборот, ассоциировалось со снижением риска развития инфекций. Сходные данные были получены и в других исследованиях. Например, при мета-анализе 26 клинических исследований у 2611 пациентов с волчаночным нефритом самое значительное увеличение частоты тяжелых инфекций было выявлено при лечении ГКС в высоких дозах, в то время как частота инфекционных осложнений была ниже при лечении некоторыми иммуносупрессивными препаратами, такими как такролимус, микофенолат мофетил и азатиоприн [27]. Увеличение риска инфекций было отмечено даже при применении ГКС в низких дозах. Например, в японском исследовании частота серьезных инфекций у пациентов, получавших преднизолон в дозе 5,0-7,5 мг/сут, была достоверно выше, чем у больных, у которых доза препарата составляла 0-2,5 мг (скорректированное отношение рисков 6,80, 95% доверительный интервал 2,17-21,27) [28].

У пациентов с СКВ риск развития сердечно-сосудистых осложнений в 2-3 раза выше, чем в общей популяции [29], а сердечно-сосудистые заболевания, наряду с инфекциями и злокачественными опухолями, являются основной причиной смерти таких больных [30]. Увеличение риска сердечно-сосудистых осложнений при СКВ, как и других иммуновоспалительных заболеваниях, объясняется различными причинами, включая персистирующее воспаление, которое способствует развитию эндотелиальной дисфункции и повреждения сосудов. ГКС вызывают повышение АД и различные метаболические нарушения, которые вносят вклад в повышение сердечно-сосудистого риска у пациентов с СКВ. По данным систематизированного обзора клинических исследований, применение ГКС в высоких дозах было независимым предиктором сердечно-сосудистых осложнений, утолщения интимы-медии сонных артерий, образования бляшек, кальциноза коронарных артерий и увеличения жесткости артерий [31]. Увеличение риска развития субклинического атеросклероза было выявлено и при мета-анализе клинических исследований, в которых оценивали состояние сонных артерий у пациентов с СКВ [32]. Одним из факторов, способствовавших утолщению интимы-медии сонных артерий и образованию атеросклеротических бляшек, было лечение ГКС.

Какова безопасная доза глюкокортикостероидов и возможна ли их отмена при СКВ?

Целью лечения СКВ является достижение полной ремиссии заболевания, которая, в соответствии с критериями EULAR, характеризуется отсутствием клинической активности на фоне приема только гидроксихлорохина [4]. На практике более реалистичной целью терапии представляется низкая активность СКВ: счет SLEDAI ≤4 на фоне приема гидроксихлорохина, преднизолона в дозе ≤7,5 мг/сут и/или хорошо переносимых иммуносупрессивных препаратов в стабильных дозах. В американской когорте вероятность достижения низкой активности СКВ у пациентов европеоидной расы составила 52% через 1 год и 93% через 5 лет, а у больных волчаночным нефритом – 33% и 89%, соответственно [33]. Доза преднизолона 7,5 мг/сут считается относительно безопасной, хотя результаты ряда исследований свидетельствуют о том, что применение ГКС даже в более низких дозах сопровождается увеличением риска различных побочных эффектов, в частности инфекционных осложнений и остеопороза. Кроме того, кумулятивная доза ГКС зависит не только от величины поддерживающей дозы, но и длительности ее применения. Эти данные свидетельствуют о том, что абсолютно безопасной дозы ГКС не существует, поэтому в идеале необходимо стремиться к полной их отмене, хотя прекращение терапии может привести к развитию обострения СКВ.

А. Mathian и соавт. в 12-месячном рандомизированном клиническом исследовании изучали последствия отмены преднизолона у 124 пациентов с СКВ, у которых в течение года отсутствовала активность СКВ, а поддерживающая доза препарата составляла 5 мг/сут [34]. Продолжение приема преднизолона в дозе 5 мг/сут в течение 1 года сопровождалось более низким риском обострений СКВ, в том числе средне-тяжелых и тяжелых, по сравнению с таковым у пациентов, прекративших прием препарата (7% и 27%, соответственно). L. Ji и соавт. провели мета-анализ исследований, в которых изучалась возможность отмены ГКС в целом у 738 пациентов с СКВ [35]. Частота обострений заболевания после прекращения приема ГКС составила 24%, в том числе серьезных – 13%, а средний срок до развития обострения – около 21 мес. Отмена ГКС сопровождалась увеличением риска любых обострений СКВ на 38% (относительный риск 1,38; 95% доверительный интервал 1,01-1,89), в то время как повышение риска серьезных обострений не достигло статистической значимости. Те же авторы показали, что риск обострения СКВ после прекращения терапии ГКС был выше у пациентов молодого возраста, но не зависел от пола, длительности болезни, ремиссии и лечения ГКС, а также приема иммуносупрессивных препаратов [36]. Вероятность обострения снижалась при лечении гидроксихлорохином, хотя этот эффект был недостоверным. Помимо возраста, фактором риска развития обострения СКВ после отмены ГКС является сохранение серологических признаков активности (антител к дсДНК и/или гипокомплементемии) несмотря на отсутствие клинических проявлений заболевания [37,38]. Интересные результаты получили Y. Hao и соавт. в клиническом исследовании у 139 пациентов с СКВ, достигших низкой активности или ремиссии заболевания [39]. Безрецидивная выживаемость, рассчитанная с помощью метода Каплана-Мейера, у больных, прекративших прием ГКС, была значительно ниже, чем у пациентов, продолживших лечение преднизолоном в дозе ≤7,5 мг/сут (p=0,004), однако частота обострений существенно не отличалась при применении преднизолона в различных диапазонах низких доз (0-2,5 мг, 2,55,0 мг или 5,0-7,5 мг). В другом исследовании медленное снижение поддерживающей дозы преднизолона по 1 мг каждые 7 недель вплоть до полной отмены позволило избежать увеличения риска обострений в течение 2 лет по сравнению с таковым при продолжении приема препарата в дозе 5 мг/сут [40].

Хотя эксперты EULAR рекомендуют стремиться к полной отмене ГКС после достижения ремиссии СКВ, вопросы о том, когда, как и в каких случаях следует прекращать поддерживающую терапию этими препаратами, остаются спорными [41]. В клинических исследованиях отмена поддерживающих доз ГКС, особенно быстрая, сопровождалась увеличением риска развития обострений СКВ. Тем не менее, у большинства пациентов, как продолжавших, так и прекративших терапию ГКС после достижения стойкой ремиссии, обострения заболевания отсутствовали, что обосновывает попытки их отмены у многих пациентов. Факторами риска обострений СКВ после прекращения терапии были более молодой возраст и серологические признаки активности заболевания, в то время как медленное снижение подерживающих доз ГКС ассоциировалось со снижением вероятности ухудшения состояния больных. Тем не менее, предсказать возможные обострения СКВ при отмене ГКС сложно.

В рекомендациях EULAR одним из критериев низкой активности СКВ является доза ГКС, которая не должна превышать 7,5 мг/сут в пересчете на преднизолон, хотя на практике достаточная поддерживающая доза часто составляет 2,5-5 мг/сут.

Недавно группой экспертов в рамках инициативы DORIS (Definitions Of Remission In SLE) были разработаны новые критерии ремиссии СКВ, которые предлагается использовать как в клинической практике, так и в клинических и наблюдательных исследованиях [42]:
  • SLEDAI = 0.
  • Общее мнение врача об активности <0,5 (0-3).
  • Наличие серологических признаков активности (антитела к ДНК и/или снижение содержания комплемента) не препятствует установлению ремиссии.
  • Пациент может принимать гидроксихлорохин, ГКС в низких дозах (преднизолон ≤5 мг/сут) и/или иммуносупрессивные препараты, в том числе генно-инженерные, в стабильных дозах.

В отличии от критериев EULAR, предложенное определение допускает возможность установления ремиссии СКВ при отсутствии клинических признаков активности у пациентов, продолжающих прием не только гидроксихлорохина, но и ГКС в дозе ≤5 мг/сут в пересчете на преднизолон. Основаниями для разработки нового определения СКВ послужили следующие соображения: с одной стороны, ремиссия СКВ после прекращения иммуносупрессивной терапии (за исключением гидроксихлорохина) на практике сохраняется редко, а, с другой стороны, активные попытки полной отмены иммуносупрессивных/противовоспалительных препаратов у пациентов, ответивших на лечение, могут оказаться излишними и привести к негативным последствиям. По мнению многих членов группы DORIS, желательной целью является достижение “безстероидной" ремиссии СКВ, однако эксперты все же приняли решение не включать отмену ГКС в критерии ремиссии, но “ограничили" их дозу.

Необходимо учитывать, что кумулятивная доза ГКС в значительной степени зависит от стартовых доз этих препаратов и темпов их снижения [43]. Соответственно, ограничение экспозиции ГКС на начальном этапе лечения (в том числе доз метилпреднизолона для пульстерапии) может иметь более важное значение для профилактики нежелательных эффектов, чем прекращение приема преднизолона в поддерживающей дозе 2,5-5,0 мг/сут. Очевидно также, что прекращение длительной терапии ГКС в низких дозах у части пациентов невозможно из-за сниженной эндогенной продукции кортизола.

Перспективы стероидосберегающей терапии

Эксперты EULAR рекомендуют всем пациентам с СКВ назначать гидроксихлорохин [4]. Чтобы избежать токсических эффектов препарата, прежде всего ретинопатии, суточная доза его не должна превышать 5 мг/кг (т.е. 300-400 мг в большинстве случаев), хотя в клинических исследованиях препарат изучался в дозе 6,5 мг/кг. По данным мета-анализов, лечение гидроксихлорохином снижает частоту обострений СКВ и инфекционных осложнений, увеличивает выживаемость больных, предупреждает прогрессирующее необратимое повреждение органов, тромбозы и снижение массы тела, улучшает липидный профиль [44-46]. Основным побочным эффектом гидроксихлорохина является ретинопатия, однако частота ее низкая [47]. Безопасность препарата подтверждена у беременных женщин, поэтому отменять препарат во время беременности не следует [48]. Несмотря на доказанные эффективность и безопасность гидроксихлорохина в лечении СКВ, на практике врачи далеко не всегда назначают этот препарат. Например, в российском многоцентровом исследовании ESSENCE, проводившемся в 6 городах, было показано, что ГКС получали практически все пациенты с СКВ, а производные аминохинолина – менее половины [49].

При среднетяжелом течении СКВ гидроксихлорохин и ГКС целесообразно применять в сочетании с метотрексатом или азатиоприном, а также микофенолата мофетилом, ингибиторами кальциневрина или белимумабом. В более тяжелых случаях, например, при наличии волчаночного нефрита III-IV класса обосновано назначение микофенолата мофетила или циклофосфамида, а при их неэффективности – ритуксимаба [4,5].

Несмотря на иммуносупрессивную терапию, у части больных СКВ сохраняется воспалительная активность и/или наблюдаются обострения. В канадском исследовании стойкая ремиссия заболевания была достигнута только у 10% пациентов, в то время как у 9% – персистировала активность, а у 67% – развивались обострения СКВ [50]. В многоцентровом 2-летнем исследовании, проводившемся в нескольких странах Европы, обострения СКВ были зарегистрированы более чем у половины из 412 пациентов [51]. В другом исследовании признаки воспалительной активности несмотря на иммуносупрессивную терапию были выявлены у 40% из 332 больных СКВ [52]. Приведенные данные свидетельствуют о том, что для улучшения результатов лечения многие пациенты с СКВ нуждаются в новых препаратах, обладающих стероидосберегающей активностью и позволяющих ограничить применение ГКС, в том числе за счет профилактики обострений заболеваний, которые обычно предполагают необходимость в увеличении дозы ГКС или возобновлении их приема.

В настоящее время в клинических исследованиях у пациентов с СКВ изучаются многочисленные лекарственные препараты (как генно-инженерные биологические препараты, так и синтетические молекулы), действующие на различные мишени в системе иммунного ответа (табл. 1) [53]. Разработка большинства из них еще продолжается, однако некоторые препараты, в частности воклоспорин и анифролумаб, уже прошли необходимые испытания и в некоторых странах одобрены для применения в клинической практике.

ТАБЛИЦА 1. Новые препараты, которые разрабатываются для лечения СКВ
Мишень Препараты Механизм действия
В-клетки Обинутузумаб Антитело к CD-20, вызывающее деплецию В-клеток
Обекселимаб Антитело к CD-19, одновременно блокирующее Fc-рецепторы В-клеток
Телитацицепт Рекомбинантный белок, блокирующий активность BlyS и APRIL и подавляющий выживаемость зрелых В-клеток и плазматических клеток
Т-клетки Белатацепт Белок, состоящий из Fc фрагмента IgG1 и внеклеточного домена CTLA-4 и блокирующий стимуляцию Т-клеток
Лулизумаб Антитело к CD28, необходимому для активации Т-клеток
Ригеримод Фрагмент рибонуклеопротеина U1-70K, ингибирующий активность Т-клеток
Дапирозулимаб пэгол Пегилированный Fab фрагмент антитела к CD40L, блокирующий взаимодействие Т-клеток и антигенпрезентирующих клеток
Итолизумаб Антитело к CD6 рецептору на поверхности Т-клеток, ингибирующее Т-клеточный иммунный ответ
Плазматические клетки Даратумумаб Антитело к CD38, вызывающее деплецию плазматических клеток
Интерферон Анифролумаб Антитело к рецептору интерферона I типа
Интерлейкины Устекинумаб Антитело к р40 субъединице ИЛ-12 и ИЛ-23
Секукинумаб Антитело к ИЛ-17
Кальциневрин Воклоспорин Новый аналог циклоспорина
mTOR Сиролимус Блокирует активацию Т- и В-клеток за счет ингибирования сигнальной молекулы mTOR (mammalian target of rapamycin)
JAK Барицитиниб Ингибитор сигнальной системы JAK-STAT
Тирозинкиназа Брутона Фенебрутиниб Ингибитор внутриклеточной сигнальной молекулы, модулирующей созревание, выживаемость и активацию В-клеток
Комплемент Нарсоплимаб Антитело к MASP-2 – сериновой протеазе, участвующей в активации лектинового пути
S1P (сфингозин-1-фосфат) Финголимод Модулирует S1P-рецепторы лимфоцитов
рецепторы Ценеримод Селективный агонист S1P-рецепторов

Воклоспорин – это новый ингибитор кальциневрина, который имеет определенные преимущества перед другими препаратами этой группы, включая отсутствие необходимости в мониторировании сывороточных концентраций во время лечения. Кроме того, воклоспорин в меньшей степени влияет на уровни липидов и глюкозы и не изменяет концентрации микофеноловой кислоты. Эффективность и безопасность воклоспорина в сочетании с ГКС и микофенолата мофетилом изучались в двойном слепом, рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании AURORA-1 у 357 пациентов с активным волчаночным нефритом, подтвержденным при биопсии почек (III, IV или V класс) [54]. Из исследования исключали пациентов со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) ≤45 мл/мин/1,73 м2. Терапию воклоспорином в дозе 23,7 мг два раза в сутки или плацебо продолжали в течение 52 недель. Пациенты обеих групп получали также микофенолата мофетил в дозе 2 г/сут и ГКС (метилпреднизолон в дозе 500 мг/сут внутривенно в первые два дня, а затем преднизолон внутрь в дозе 20-25 мг/сут). Дозу преднизолона быстро снижали до 2,5 мг/сут в течение 16 недель. Первичным показателем эффективности был полный почечный ответ: отношение белок/креатинин в моче ≤0,5 мг/кг, стабильная функция почек (СКФ≥60 мл/мин/1,73 м2 или отсутствие снижения СКФ более чем на 20%) и доза преднизолона не более 10 мг. Кроме того, оценивали частичный почечный ответ (снижение отношения белок/креатинин в моче по крайней мере на 50%) и ряд других вторичных конечных точек.

Через 52 недели частота полного почечного ответа в группах воклоспорина и плацебо составила 41% и 23%, соответственно (p<0,0001). Воклоспорин достоверно превосходил плацебо и по вторичным показателям эффективности, включая частоту полного почечного ответа через 24 недели, частичного почечного ответа через 24 и 52 недели и скорость снижения протеинурии (рис. 3, 4). Переносимость препарата была хорошей. Дополнительным важным результатом исследования была эффективность низких доз ГКС в лечении волчаночного нефрита. Как указано выше, суммарная доза внутривенного метилпреднизолона составляла всего 1000 мг, а исходная доза преднизолона – 20-25 мг/сут, причем ее быстро снижали до 2,5 мг/сут в течение 16 недель. Несмотря на это, частота ответа на лечение в контрольной группе больных, получавших ГКС и микофенолата мофетил, соответствовала таковой в предыдущих исследованиях, в которых ГКС применяли в более высокой дозе. Необходимо отметить, что эффективность воклоспорина у пациентов с СКВ без поражения почек не изучалась.

Частота (%) полного и частичного почечного ответа в группах воклоспорина и плацебо в исследовании AURORA-1
Рис. 3. Частота (%) полного и частичного почечного ответа в группах воклоспорина и плацебо в исследовании AURORA-1
Вероятность снижения отношения альбумин/креатинин в моче до 0,5 мг/мг и менее в группах воклоспорина и плацебо в исследовании AURORA-1
Рис. 4. Вероятность снижения отношения альбумин/креатинин в моче до 0,5 мг/мг и менее в группах воклоспорина и плацебо в исследовании AURORA-1

Важную роль в патогенезе СКВ играют интерфероны (ИФН) I типа (α, β, ε, κ и ω), которые через сигнальную систему JAK/STAT инициируют транскрипцию различных провоспалительных генов и оказывают действие на системы врожденного и адаптивного иммунного ответа [55,56]. Анифролумаб – это человеческое моноклональное антитело, взаимодействующее с рецептором ИФН I типа и блокирующее действие всех ИФН I типа. Эффективность и безопасность анифролумаба в лечении СКВ были установлены в рандомизированном, плацебо-контролируемом клиническом исследовании 3 фазы TULIP-2, в которое были включены 362 пациента со средней или высокой активностью СКВ [57]. Исследуемый препарат в дозе 300 мг или плацебо вводили внутривенно каждые 4 недели в течение 48 недель. Первичным показателем эффективности была частота ответа по критериям BICLA. Кроме того, изучали различные вторичные показатели эффективности, включая стероидосберегающее действие у 170 пациентов, которые исходно получали ГКС в дозе ≥10 мг/сут в пересчете на преднизолон.

По первичному показателю эффективности анифролумаб достоверно превосходил плацебо: через 52 недели частота ответа на лечение в двух группах составила 47,8% и 31,5%, соответственно (p=0,001) (рис. 5). Частота обострений СКВ при лечении анифролумабом была ниже, чем в контрольной группе, хотя разница не достигла статистической значимости (р=0,08). Кроме того, терапия анифролумабом оказывала благоприятное влияние на поражение кожи и привела почти к двукратному увеличению доли пациентов, у которых дозу преднизолона к 40-й неделе удалось снизить до 7,5 мг/сут и/или менее (51,5% против 30,2% в группе плацебо; р=0,01). В группе анифролумаба было отмечено увеличение частоты опоясывающего герпеса (7,2% против 1,1% в группе плацебо), однако кожные высыпания во всех случаях прошли, несмотря на продолжение лечения. Таким образом, результаты исследования TULIP-2 показали, что применение анифролумаба позволяет добиться увеличения частоты ответа на лечение у пациентов с активной СКВ, получающих гидроксихлорохин, ГКС и/или иммуносупрессивные препараты, и оказывает стероидосберегающее действие.

Частота (%) ответа по критериям BICLA и обострений СКВ при лечении анифролумабом и плацебо в исследовании TULIP-2
Рис. 5. Частота (%) ответа по критериям BICLA и обострений СКВ при лечении анифролумабом и плацебо в исследовании TULIP-2

Заключение

Несмотря на высокий риск нежелательных эффектов, ГКС остаются основой лечения СКВ и на протяжении нескольких десятилетий используются как для индукции ремиссии заболевания, так и поддерживающей терапии. Изучение геномных и негеномных механизмов действия ГКС обосновывает их применение в более низких стартовых дозах, в том числе при наличии висцеральных проявлений СКВ, таких как волчаночный нефрит. Чтобы избежать нежелательных эффектов ГКС и прогрессирующего накопления повреждения внутренних органов, пациентам с активной СКВ целесообразно проводить пульс-терапию метилпреднизолоном и уже на начальном этапе лечения назначать гидроксихлорохин и иммуносупрессивные препараты. Стандартная пульс-терапия предполагает внутривенное введение метилпреднизолона в дозе 1000 мг/сут в течение 3 дней, хотя во многих случаях не менее эффективны более низкие дозы препарата. Например, при среднетяжелом течении СКВ, проявляющейся артритом, кожными высыпаниями и перикардитом, достаточным может быть применение метилпреднизолона в дозе 125-250 мг/сут в течение 3 дней.

Несмотря на стандартную иммуносупрессивную терапию, у части пациентов с СКВ персистирует воспалительная активность и/или развиваются обострения, что определяет необходимость в разработке новых препаратов, обладающих стероидосберегающей активностью и позволяющих улучшить результаты лечения. К таковым, в частности, относятся воклоспорин, ингибирующий кальциневрин, и анифролумаб, блокирующий рецепторы ИФН I типа, эффективность и стероидосберегающее действие которых установлены в контролируемых клинических исследованиях у пациентов с волчаночным нефритом и активной СКВ, соответственно.

Используемые источники

  1. Freyberg RH, Traeger CH, Patterson M, et al. Problems of prolonged cortisone treatment for rheumatoid arthritis; further investigations. J Am Med Assoc 1951;147(16):1538–43.
  2. Тареев Е.М., Насонова В.А. Место стероидных гормонов в комплексном лечении так называемых больших коллагенозов. Сов мед 1960;12:3-12.
  3. Тареев Е.М. Современные представления о лечении больных коллагенозами. Врачебное дело 1965;8:80-6.
  4. Fanouriakis A, Kostopoulou M, Alunno A, et al. 2019 update of the EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 2019;78(6):736-45.
  5. Fanouriakis A, Kostopoulou M, Cheema K, et al. 2019 Update of the Joint European League Against Rheumatism and European Renal AssociationEuropean Dialysis and Transplant Association (EULAR/ERA-EDTA) recommendations for the management of lupus nephritis. Ann Rheum Dis 2020;79(6):713-23.
  6. Ruiz-Irastorza G, Ugarte A, Ruiz-Arruza I, Khamashta M. Seventy years after Hench’s Nobel prize: revisiting the use of glucocorticoids in systemic lupus erythematosus. Lupus 2020;29(10):1155-67.
  7. Porta S, Danza A, Arias Saavedra M, Carlomagno A, et al. Glucocorticoids in systemic lupus erythematosus. Ten questions and some issues. J Clin Med 2020;9(9):2709.
  8. Strehl C, Buttgereit, F. Unraveling the functions of the membrane-bound glucocorticoid receptors: First clues on origin and functional activity. Ann N Y Acad Sci 2014;1318:1–6.
  9. Buttgereit F, da Silva J, Boers M, et al. Standardised nomenclature for glucocorticoid dosages and glucocorticoid treatment regimens: current questions and tentative answers in rheumatology. Ann Rheum Dis 2002;61:718–22.
  10. Schmid D, Burmester GR, Tripmacher R, et al. Bioenergetics of human peripheral blood mononuclear cell metabolism in quiescent, activated, and glucocorticoid-treated states. Biosci Rep 2000;20:289–302.
  11. Danza A, Borgia I, Narvaez JI, et al. Intravenous pulses of methylprednisolone to treat flares of immunemediated diseases: how much, how long? Lupus 2018; 27:1177–84.
  12. Kong KO, Badsha H, Lian T, et al. Low-dose pulse methylprednisolone is an eective therapy for severe SLE flares. Lupus 2004;13:212–3.
  13. Badsha H, Kong K, Lian T, et al. Low-dose pulse methylprednisolone for systemic lupus erythematosus flares is ecacious and has a decreased risk of infectious complications. Lupus 2002;11:508–13.
  14. Price DB, Trudo F, Voorham J, et al. Adverse outcomes from initiation of systemic corticosteroids for asthma: long-term observational study. J Asthma Allergy 2018;11:193-204.
  15. Curtis JR, Westfall AO, Allison J, et al. Population-based assessment of adverse events associated with long-term glucocorticoid use. Arthritis Rheum 2006;55(3):420-6.
  16. Bultink IE, Lems WF. Lupus and fractures. Curr Opin Rheumatol 2016;28(4):426-32.
  17. Gu C, Zhao R, Zhang X, Gu Z, et al. A meta-analysis of secondary osteoporosis in systemic lupus erythematosus: prevalence and risk factors. Arch Osteoporos 2019;15(1):1.
  18. Bultink IEM, Lems WF. Systemic lupus erythematosus and fractures. RMD Open 2015;1:e000069.
  19. Wang X, Yan S, Liu C, Xu Y, et al. Fracture risk and bone mineral density levels in patients with systemic lupus erythematosus: a systematic review and metaanalysis. Osteoporos Int 2016;27(4):1413-23.
  20. Bultink IE, Harvey NC, Lalmohamed A, et al. Elevated risk of clinical fractures and associated risk factors in patients with systemic lupus erythematosus versus matched controls: a population-based study in the United Kingdom. Osteoporos Int 2014;25:1275–83.
  21. Al Sawah S, Zhang X, Zhu B, et al. Effect of corticosteroid use by dose on the risk of developing organ damage over time in systemic lupus erythematsosus – the Hopkins Lupus Cohort. Lupus Sci Med 2015;2:e000066.
  22. Van Staa TP, Leufkens HG, Abenhaim L, et al. Use of oral corticosteroids and risk of fractures. J Bone Miner Res 2000;15(6):993-1000.
  23. Hussein S, Suitner M, Beland-Bonenfant S, et al. Monitoring of osteonecrosis in systemic lupus erythematosus: a systematic review and metaanalysis. J Rheumatol 2018;45:1462–76.
  24. Fukushima W, Fujioka M, Kubo T, et al. Nationwide epidemiologic survey of idiopathic osteonecrosis of the femoral head. Clin Orthop Relat Res 2010;468:2715-24.
  25. Моисеев С.В., Новиков П.И., Буланов Н.М. Системная красная волчанка: эпидемиология, отдаленные исходы и бремя болезни. Клин фармакол тер 2021;30(4):13-22 [Moiseev S, Novikov P, Bulanov N. Systemic lupus erythematosus: epidemiology, outcomes and burden. Klinicheskaya farmakologiya i terapiya = Clin Pharmacol Ther 2021;30(4):13-22 (In Russ.)].
  26. Feldman CH, Hiraki LT, Winkelmayer WC, et al. Serious infections among adult Medicaid beneficiaries with systemic lupus erythematosus and lupus nephritis. Arthritis Rheumatol 2015;67(6):1577-85.
  27. Singh JA, Hossain A, Kotb A, et al. Risk of serious infections with immunosuppressive drugs and glucocorticoids for lupus nephritis: a systematic review and network meta-analysis. BMC Med 2016;14:137.
  28. Abe K, Ishikawa Y, Kita Y, et al. Association of low-dose glucocorticoid use and infection occurrence in systemic lupus erythematosus patients: a prospective cohort study. Arthritis Res Ther 2022;24(1):179.
  29. Schoenfeld SR, Kasturi S, Cos KH. The epidemiology of atherosclerotic cardiovascular disease among patients with SLE: a systematic review. Semin Arthritis Rheum 2013;43:77–95.
  30. Barber M, Drenkard C, Falasinnu T, et al. Global epidemiology of systemic lupus erythematos. Nat Rev Rheumatol 2021;17:515-32.
  31. Tselios K, Sheane BJ, Gladman DD, et al. Optimal monitoring for coronary heart disease risk in patients with systemic lupus erythematosus: a systematic review. J Rheumatol 2016;43:54–65.
  32. Wu G-C, Liu H-R, Leng R-X, et al. Subclinical atherosclerosis in patients with systemic lupus erythematosus: a systemic review and meta-analysis. Autoimmun Rev 2016;15:22–37.
  33. Babaoğlu H, Li J, Goldman D, et al. Time to lupus low disease activity state in the Hopkins Lupus Cohort: role of African American ethnicity. Arthritis Care Res (Hoboken) 2020;72(2):225-32.
  34. Mathian A, Pha M, Haroche J, et al. Withdrawal of low-dose prednisone in SLE patients with a clinically quiescent disease for more than 1 year: a randomised clinical trial. Ann Rheum Dis 2020;79(3):339-46.
  35. Ji L, Xie W, Zhang Z. Low-dose glucocorticoids should be withdrawn or continued in systemic lupus erythematosus? A systematic review and meta-analysis on risk of flare and damage accrual. Rheumatology (Oxford) 2021;60(12):5517-26.
  36. Ji L, Xie W, Fasano S, Zhang Z. Risk factors of flare in patients with systemic lupus erythematosus after glucocorticoids withdrawal. A systematic review and meta-analysis. Lupus Sci Med 2022;9(1):e000603.
  37. Ji L, Gao D, Hao Y, Huang H, et al. Low-dose glucocorticoids withdrawn in systemic lupus erythematosus: a desirable and attainable goal. Rheumatology (Oxford) 2022 Apr 12:keac225.
  38. Fasano S, Coscia MA, Pierro L, Ciccia F. Which patients with systemic lupus erythematosus in remission can withdraw low dose steroids? Results from a single inception cohort study. Lupus 2021;30(6):991-7.
  39. Hao Y, Ji L, Gao D, Fan Y, et al. Flare rates and factors determining flare occurrence in patients with systemic lupus erythematosus who achieved low disease activity or remission: results from a prospective cohort study. Lupus Sci Med 2022;9(1):e000553.
  40. Tselios K, Gladman DD, Su J, Urowitz MB. Gradual glucocorticosteroid withdrawal is safe in clinically quiescent systemic lupus erythematosus. ACR Open Rheumatol 2021;3(8):550-7.
  41. Ruiz-Irastorza G. Prednisone in systemic lupus erythematosus: taper quickly, withdraw slowly. Rheumatology (Oxford) 2021;60(12):5489-90.
  42. van Vollenhoven RF, Bertsias G, Doria A, et al. 2021 DORIS definition of remission in SLE: final recommendations from an international task force. Lupus Sci Med 2021;8(1):e000538.
  43. Ruiz-Irastorza G, Garcia M, Espinosa G et al. First month prednisone dose predicts prednisone burden during the following 11 months: an observational study from the RELES cohort. Lupus Sci Med 2016;3:e000153.
  44. Ruiz-Irastorza G, Ramos-Casals M, Brito-Zeron P, Khamashta MA. Clinical efficacy and side effects of antimalarials in systemic lupus erythematosus: a systematic review. Ann Rheum Dis 2010;69(1):20-8.
  45. Pego-Reigosa JM, Nicholson L, Pooley N, et al. The risk of infections in adult patients with systemic lupus erythematosus: systematic review and meta-analysis. Rheumatology 2021;60:60–72.
  46. Tao CY, Shang J, Chen T, et al. Impact of antimalarial (AM) on serum lipids in systemic lupus erythematosus (SLE) patients: a systematic review and meta-analysis. Medicine 2019;98:e15030.
  47. Dima A, Jurcut C, Chasset F, Felten R, Arnaud L. Hydroxychloroquine in systemic lupus erythematosus: overview of current knowledge. Ther Adv Mus culo -skelet Dis 2022;14:1759720X211073001.
  48. Clowse MEB, Eudy AM, Balevic S, et al. Hydroxychloroquine in the pregnancies of women with lupus: a meta-analysis of individual participant data. Lupus Sci Med 2022;9(1):e000651.
  49. Насонов Е.Л., Соловьев С.К., Лила А.М. Клиническое течение и стандартная терапия системной красной волчанки в Российской Федерации. Современная ревматология. 2016;10(2):12-6 [Nasonov EL, Solovyev SK, Lila AM. The clinical course and standard therapy of systemic lupus erythematosus in the Russian Federation. Modern Rheumatology Journal 2016;10(2):12-6 (In Russ.)].
  50. Tselios K, Gladman DD, Touma Z, et al. Disease course patterns in systemic lupus erythematosus. Lupus 2019;28(1):114-122.
  51. Cervera R, Doria A, Amoura Z, et al. Patterns of systemic lupus erythematosus expression in Europe. Autoimmun Rev 2014;13(6):621-9.
  52. Gioti O, Chavatza K, Nikoloudaki M, et al. Residual disease activity and treatment intensification in systemic lupus erythematosus: A cross-sectional study to quantify the need for new therapies. Lupus 2022 Sep 28:9612033221129776.
  53. Liossis SN, Staveri C. What's new in the treatment of systemic lupus erythematosus. Front Med (Lausanne) 2021;8:655100.
  54. Rovin BH, Teng YKO, Ginzler EM, Arriens C, et al. Efficacy and safety of voclosporin versus placebo for lupus nephritis (AURORA 1): a double-blind, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2021;397(10289): 2070-80
  55. Gallucci S, Meka S, Gamero AM. Abnormalities of the type I interferon signaling pathway in lupus autoimmunity. Cytokine 2021;146:155633.
  56. Насонов Е.Л., Авдеева А.С., Попкова Т.В. Новые возможности фармакотерапии системной красной волчанки: перспективы применения анифролумаба (моноклональные антитела к рецепторам интерферона типа I). Научно-практическая ревматология 2021;59(5):537-46 [Nasonov EL, Avdeeva AS, Popkova TV. New possibilities of pharmacotherapy for systemic lupus erythematosus: Prospects for the use of anifrolumab (monoclonal antibodies to type I interferon receptor). Rheumatology Science and Practice 2021;59(5):537-46 (In Russ.)].
  57. Morand EF, Furie R, Tanaka Y, et al; TULIP-2 Trial Investigators. Trial of anifrolumab in active systemic lupus erythematosus. N Engl J Med 2020;382(3):211-21.

Версия на английском языке