Точка зрения

Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19) и иммуновоспалительные ревматические заболевания

DOI
10.32756/0869-5490-2021-1-24-29
Количество просмотров
379
Скачать статью в PDF

Пандемия коронавирусной болезни 2019 (coronavirus disease, COVID-19), этиологически связанной с вирусом SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus-2), привлекла внимание медицинского сообщества к новым клиническим и фундаментальным проблемам иммунопатологии заболеваний человека. В процессе детального анализа спектра клинических проявлений и иммунопатологических нарушений при COVID-19 стало очевидным, что инфекция SARS-CoV-2 сопровождается развитием широкого спектра экстрапульмональных клинических и лабораторных нарушений, некоторые из которых характерны для иммуновоспалительных ревматических заболеваний (ИВРЗ) и других аутоиммунных и аутовоспалительных заболеваний человека. Все это вместе взятое послужило основание для “репозиционирования” (drug repurposing) и применения по незарегистрированным показаниям (off-label) при COVID-19 противовоспалительных препаратов, ранее специально разработанных для лечения ИВРЗ. В статье обсуждаются перспективы изучения аутоиммунных механизмов и лечения COVID-19 с использованием глюкокортикоидов, генно-инженерных биологических препаратов, ингибиторов JAK и других блокаторов эффектов провоспалительных цитокинов.

Пандемия коронавирусной болезни 2019 (coronavirus disease, COVID-19), этиологически связанной с вирусом SARSCoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus-2), привлекла внимание медицинского сообщества к новым клиническим и фундаментальным проблемам иммунопатологии ревматических заболеваний [1,2]. Важное значение имеют исследования, касающиеся применения генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) и "таргетных" противовоспалительных препаратов, модулирующих внутриклеточную сигнализацию цитокинов, которые в течении последних 20 лет специально разрабатывались для лечения ИВРЗ [3,4]. Разработка и внедрение этих противовоспалительных препаратов являются ярким примером востребованности новых медицинских технологий для лечения не только ИВРЗ, но и COVID-19 [2,5] (табл. 1), а, в перспективе, и других вирус-индуцированных воспалительных заболеваний.

ТАБЛИЦА 1. Общая иммунопатологическая характеристика и возможности фармакотерапии COVID-19 -ассоциированного "гипервоспалительного" синдрома и ИВРЗ
Цитокины Клетки Потенциальные патогенные эффекты COVID-19 (концентрация в крови/клинические исследования ИВРЗ
Основные показания Зарегистрированные препараты
Примечание. АВЗ – аутовоспалительные заболевания, РА – ревматоидный артрит, АС – анкилозирующий спондилит, ПсА – псориатический артрит, ГКА – гигантоклеточный артериит, ЮИА – юношеский идиопатический артрит
ФНО-α Моноциты, макрофаги • Воспаление
• Системные эффекты: недомогание, метаболические и когнитивные нарушения
• Тромбовоспаление
• Повышен (коррелирует с тяжестью и неблагоприятным прогнозом)
• Клинические испытания
РА, АС, псориаз, ПсА мАТ к ФНОα : инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб, цертолизумаб Рекомбинантный белок: этанерцеп
ИЛ-6 Моноциты, макрофаги, стромальные клетки, клетки эндотелия • Воспаление
• Системные эффекты: нарушение метаболизма липидов, анемия, лихорадка, недомогание, дисрегуляция оси гипоталамус–гипофиз–надпочечники
• Синергическое действие с ФНО-α
• Повышен (коррелирует с тяжестью и неблагоприятным прогнозом)
• Клинические испытания
РА, ГКА, ЮИА мАТ к ИЛ-6Р или ИЛ-6 тоцилизумаб, сарилумаб, олокизумаб Ингибиторы JAK: тофацитиниб, барицитиниб, упадацитиниб
ИЛ-1α/β Моноциты, макрофаги, дендритные клетки • Тромбовоспаление
• Воспаление
• Системные эффекты: лихорадка, нарушение метаболизма глюкозы, когнитивные нарушения
• Синергические эффекты с ФНО-α и ИЛ-6
• Тромбовоспаление
• Повышен
• Клинические испытания
АВЗ, системный ЮИА Рекомбинантный белок: анакинра мАТ к ИЛ-1 β канакинумаб
ИЛ-8 (СXCL8) Моноциты, макрофаги, нейтрофилы, лимфоциты, клетки эндотелия, фибробласты, кератиноциты, хондроциты, синовиоциты, гепатоциты, мышечные клетк • Воспаление • Повышен
• Клинические испытания: мАТ к ИЛ-8 (BMS-986253)
Нет данных Нет данных
ГМ-КСФ Моноциты, макрофаги, лимфоциты, стромальные клетки • Воспаление
• Боль
• Повышен
• Клинические испытания
РА мАТ к ГМ-КСФ Ингибиторы JAK: барицитиниб

По современным представлениям в основе патогенеза COVID-19 лежит своеобразная вирус-индуцированная "дисрегуляция" ("асинхронизация") врожденного и приобретенного иммунитета, приводящая к гиперпродукции широкого спектра провоспалительных, противовоспалительных и иммунорегуляторных цитокинов, других медиаторов воспаления, а также, вероятно, широкого спектра аутоантител [6-9]. Кульминацией иммунопатологического процесса при COVID-19 является так называемый синдром "цитокинового шторма" [10,11]. Напомним, что этот синдром представляет собой неоднородный клиниколабораторный симптомокомплекс, включающий несколько патологических состояний: гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, синдром активации макрофагов и синдром "высвобождения цитокинов", индуцированный CAR-T-клеточной терапией (chimeric antigen receptor T-cell) [12]. У детей и очень редко у взрослых инфекция SARS-CoV-2 может привести к развитию так называемого мультисистемного воспалительного синдрома (Multisys tem inflammatory syndrome in children/adults – MIS-C/A), напоминающего болезнь Кавасаки, синдром токсического шока и синдром активации макрофагов [13,14].

В процессе детального анализа спектра клинических проявлений и иммунопатологических нарушений при COVID-19 стало очевидным, что инфекция SARS-CoV2 сопровождается развитием широкого спектра экстрапульмональных клинических и лабораторных нарушений, некоторые из которых характерны для ИВРЗ и других аутоиммунных и аутовоспалительных заболеваний человека (табл. 2) [15,16].

ТАБЛИЦА 2. Клинические и лабораторные проявления аутоиммунной патологии при COVID-19
Заболевания или клинические проявления при COVID-19 Антитела
Тип Значение
Синдром Гийена-Барре Антиядерные антитела СКВ (диагноз); другие системные заболевания соединительной ткани
Синдром Миллера-Фишера
Антифосфолипидный синдром Антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, b2-гликопротеину, волчаночный антикоагулянт), антитела к другим фосфолипидам АФС (диагноз)
Иммунная тромбоцитопения
СКВ
Полимиозит/дерматомиозит
Болезнь Кавасаки Антитела к двуспиральной ДНК СКВ (диагноз)
Аутоиммунная гемолитическая анемия Анти-MDA-5 антитела Амиопатический дерматомиозит (диагноз)
Оптический нейромиелит Антитела к эритроцитам Аутоимунная гемолитическая анемия
NMDA-рецепторный энцефалит Антитела к тромбоцитам Иммунная тромбоцитопения
Миастения гравис Антитела к C1q Волчаночный нефрит
Диабет типа I Антитела к ИФН-α СКВ (связь с инфекцией)
Васкулит крупных сосудов Антинейтрофильные цитоплазматические антитела (рАНЦА, cАНЦА) Системные некротизирующий васкулиты (диагноз, активность?)
Псориаз
Болезнь Грейвса Антитела к цитруллинированным белкам Ревматоидный артрит (диагноз)
Саркоидоз Ревматоидные факторы Ревматоидный артрит (диагноз); часто выявляют на фоне инфекций
Воспалительный артрит
Ревматоидный артрит Антитела к GD-1 Синдром Гийена-Барре (аксональная форма)
Интерстициальное заболевание легких

Рассматривая иммунопатогенез COVID-19 и ИВРЗ, следует обратить особое внимание на существование взаимосвязи между воспалением и гиперкоагуляцией, которая составляет основу неоднородного патологического процесса, получившего название "тромбовоспаление" ("иммунотромбоз") [17,18]. В настоящее время "тромбовоспаление" рассматривается как универсальный механизм развития как COVID-19 (так называемая СOVID-19-ассоциированная коагулопатия), так и ИВРЗ и связано с гиперпродукцией провоспалительных цитокинов, индуцирующих активацию/повреждение эндотелиальных клеток (эндотелиопатия/эндотелиит) и тромбоцитов (тромбопатия) [19], активацией системы комплемента [20,21] и образованием нейтрофильных внеклеточных ловушек (neutrophil extracellular traps – NETs) [22,23].

Особый интерес представляет антифосфолипидный синдром (АФС) — симптомокомплекс, включающий рецидивирующие тромбозы (артериальные и/или венозные), акушерскую патологию и связанный с синтезом антифосфолипидных антител, и особенно катастрофический АФС – редкая потенциально летальная форма АФС, характеризующаяся внутрисосудистым микротромбозом сосудов внутренних органов [24]. Предполагается, что при наличии генетической предрасположенности и/или других факторов риска развитие СOVID-19-ассоциированной коагулопатии на фоне инфекции SARS-CoV-2 может быть связано с синтезом антифосфолипидных антител [17,25]. Наряду с антифосфолипидными антителами в сыворотках пациентов с COVID-19 c высокой частотой обнаруживаются так называемые антинуклеарные факторы, включающие широкий спектр специфических антиядерных антител, а также ревматоидные факторы (антитела к Fc-фрагменту IgG), характерные для ИВРЗ [9,26]. Следует напомнить, что аутоантитела не только являются диагностическими биомаркерами ИВРЗ, но и могут принимать участие в развитии системного воспаления за счет различных механизмов, в том числе анти телозависимой активации системы комплемента, образования комплемент-активирующих иммунных комплексов и прямого цитотоксического повреждения неинфицированных клеток [27].

Для расшифровки природы взаимосвязи между инфекцией SARS-CoV-2 и развитием аутоиммунной патологии особый интерес представляет изучение нарушений регуляции синтеза интерферонов (ИФН) I типа [28], участвующих в иммунопатогенезе как COVID-19, так и ИВРЗ. Развитие тяжелого COVID-19 ассоциируется с аутосомально-рецессивными дефектами нескольких генов с "потерей функции" (loss-of-function), участвующих в сигнализации ИФН I типа [29], и образованием нейтрализующих антител к ИФН-α2 [30]. Примечательно, что у четверти пациентов с системной красной волчанкой также определяются антитела к ИФН-α2 [31].

Важные результаты, в определенной степени раскрывающие механизмы взаимосвязи между SARS-COV-2 и аутоиммунитетом, получены в процессе углубленного иммунофенотипирования В-клеток при COVID-19. Оказалось, что для пациентов с тяжелым течением COVID-19 [32] и системной красной волчанки [33] характерна активация экстрафолликулярного пути Вклеточного иммунного ответа.

До настоящего времени, несмотря на огромное число открытых и рандомизированных контролируемых исследований [34], тактика ведения пациентов с COVID-19 носит эмпирический характер и нуждается в дальнейшем совершенствовании.

Уже c начале пандемии COVID-19 возник интерес к хлорохину и гидроксихлорохину, синтетическим производным хинина (4-аминохинолиновые препараты), которые применяются в медицине более 70 лет – в начале для лечения малярии, а затем и широкого круга ИВРЗ [35] и обладают широким спектром антивоспалительных, иммуномодулирующих и антивирусных эффектов [35,36]. Хотя мета-анализы результатов рандомизированных клинических исследований (как правило, низкого качества) не подтвердили эффективность (снижение летальности) гидроксихлорохина у пациентов с тяжелым COVID-19 [37], имеются данные, что превентивное применение этого препарата у пациентов с легким и средне-тяжелым течением COVID-19 ассоциировалось со снижением риска госпитализации и даже летальности [38].

В настоящее время глюкокортикоиды фактически являются первыми и единственными препаратами, официально рекомендованными для лечения тяже лого/критического COVID-19 [39]. Особенно убедительные результаты получены в процессе широкомасштабного исследования RECOVERY (п=4321), впервые продемонстрировавшего достоверное снижение летальности (через 28 дней) у пациентов с COVID19 (п=4321) на фоне лечения дексаметазоном по сравнению с контрольной группой больных, получавших стандартную терапию [40]. Летальность в двух группах составила 23% и 26% (p<0,001), а снижение риска смерти оказалось наиболее заметным у пациентов, находившихся на искусственной вентиляции легких (ИВЛ) (28% против 40%; р=0,0003) и нуждающихся в кислородной терапии (20% против 25%; р=0,0021). У пациентов, не нуждающихся в кислородной поддержке, эффективности дексаметазона не отмечено (летальность 18% и 14%, соответственно, в основной и контрольной группах; р=0,14). Эффективность глюкокортикоидов (дексаметазона, метилпреднизолона) в отношении снижения летальности при COVID-19 подтверждена в серии систематических обзоров и мета-анализе REACT [64]. Согласно рекомендациям, у пациентов с COVID-19 следует проводить короткий курс лечения глюкокортикоидами ГК (не более 10 дней) в умеренных дозах [41]. Однако, необходимо иметь в виду, что даже однократный прием ГК может приводить к увеличению риска осложнений, включая желудочные кровотечения, бактериальный сепсис и сердечную недостаточность [42].

В спектре цитокинов, принимающих участие в патогенезе ИВРЗ и COVID-19, большое значение придается интерлейкину (ИЛ)-6, а его ингибирование с использованием моноклональных антител к ИЛ-6 рецепторам (тоцилизумаб – ТЦЗ, сарилумаб – САР) или ИЛ-6 (олокизумаб) рассматривается как одно из важнейших направлений фармакотерапии COVID-19-ассоциированного "гипервоспалительного" синдрома [43,44]. По данным многочисленных открытых (проспективных и ретроспективных) исследований [43] и их мета-анализов [45], применение ТЦЗ ассоциировалось с тенденцией к улучшению функции легких, снижением потребности в ИВЛ и летальности у пациентов с тяжелым COVID-19. Однако в недавно завершенных рандомизированных клинических исследованиях не выявлено достоверного положительного влияния терапии ТЦЗ на выше перечисленные исходы COVID-19 [46]. В связи с этим представляют интерес предварительные результаты исследования REMAR-CAP, в котором оценивалась эффективность ТЦЗ и САР у пациентов с тяжелым COVID-19 (госпитализация в отделение реанимации и интенсивной терапии для неинвазивной вентиляции легких или ИВЛ) [47]. В отличие от предыдущих рандомизированных клинических исследований, подавляющее большинство пациентов, вошедших в это исследование, получали терапию глюкокортикоидами и находились в тяжелой/критической стадии COVID-19. В группе пациентов, которым были назначены ингибиторы рецепторов ИЛ-6 (в течение 24 ч от начала терапии кислородом), отмечено достоверное снижение больничной летальности (на 28% в группе ТЦЗ и на 22% в группе САР). Эти данные позволяют предположить, что лечение ингибиторами рецепторов ИЛ-6 более эффективно в ранний период критической стадии COVID-19, не контролирующейся терапией глюкокортикостероидами.

Большое число исследований посвящено изучению эффективности терапии COVID-19 различными противовоспалительными и иммуномодулирующими препаратами. В качестве перспективной мишени рассматривается ИЛ-1b – ключевой патогенетический медиатор аутовоспалительных заболеваниий человека [48]. В серии открытых исследований продемонстрирована эффективность ингибиторов ИЛ-1b (моноклональных антител к ИЛ-1b – канакинумаба) или ИЛ-1α/b (рекомбинантного антагониста рецептора ИЛ-1 – анакинры) у пациентов с COVID-19 [49-58]. Однако, результаты рандомизированного клинического исследования CORIMUNO-ANA-1 не подтвердили эффективность анакинры у пациентов со средне-тяжелой и тяжелой COVID-19 пневмонией и острым респираторным дистресс-синдромом [59]. Предварительные результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования CAN-COVID также не подтвердили эффективность терапии канакинумабом у пациентов с COVID-19 пневмонией и гипервоспалительным синдромом [60]. Отрицательные результаты применения инновационных ингибиторов ИЛ-1 контрастируют с данными рандомизированного плацебо-контролируемого исследования COLCORONE [61] посвященного изучению эффективности колхицина (блокирует синтез ИЛ-1 и других воспалительных медиаторов за счет подавления активации инфламмасом) [62] у амбулаторных пациентов с COVID-19. На фоне лечения колхицином необходимость в госпитализации/летальность у пациентов с ПЦР-подтвержденной инфекцией SARS-CoV-2 была достоверно ниже (4,6%), чем в контрольной группе (6,0%, p=0,04). В целом, на фоне лечения колхицином (по сравнению с контролем) отмечено снижение риска госпитализаций на 25%, потребности в ИВЛ на 50% и летальности на 44%. Данные об эффективности колхицина при COVID-19 подтверждены в мета-анализе трех открытых исследований и трех рандомизированных контролируемых исследований [63].

Важное направление иммунофармакотерапии COVID-19 связано с применением ингибитора JAK 1/2 барицитиниба (БАРИ) – "таргетного" противовоспалительного препарата, высокая эффективность которого показана при ревматоидном артрите и других иммуновоспалительных заболеваниях [64]. Напомним, что БАРИ, ингибируя активность JAK1/2, подавляет сигнализацию широкого спектра "провоспалительных" цитокинов, в том числе ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-10 и гранулоцитно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ) и др., участвующих в развитии гипервоспалительного синдрома при COVID-19. Кроме того, БАРИ обладает способностью блокировать AP2-ассоциированную протеинкиназу, что предотвращает заражение SARS-Cov-2 клеток-мишеней и внутриклеточную сборку вируса [65]. Данные исследования ACTT-1 свидетельствуют о том, что комбинированная терапия БАРИ и ремдесивиром (нуклеотидный аналог с противовирусной активностью) обладает более высокой эффективностью, чем монотерапия ремдесивиром в отношении сокращения времени выздоровления (р=0,03) и уменьшения летальности [66]. Эти результаты послужили основанием для ускоренной регистрации БАРИ в комбинации с ремдесивиром для лечения пациентов с COVID-19, нуждающихся в неинвазивной кислородной поддержке.

Таким образом, пандемия COVID-19 привлекла внимание к проблемам вирус-индуцированного аутоиммунитета и аккумулировала в себе многие направления научных и клинических исследований, касающихся изучения иммунопатогенеза и лечения ИВРЗ.

Используемые источники

  1. Насонов Е.Л. Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19): размышления ревматолога. Научно-практическая ревматология 2020;58(2):123-32. [Nasonov EL. Coronavirus disease 2019 (COVID-19): A rheumatologists's thoughts. Rheumatology Science and Practice 2020;58(2):123-32. (In Russ.)].
  2. Schett G, Manger B, Simon D, Caporali R. COVID-19 revisiting inflammatory pathways of arthritis. Nat Rev Rheumatol 2020;16(8):465-470. .
  3. Baker KF, Isaacs JD. Novel therapies for immune-mediated inflammatory diseases: What can we learn from their use in rheumatoid arthritis, spondyloarthritis, systemic lupus erythematosus, psoriasis, Crohn’s disease and ulcerative colitis? Ann Rheum Dis 2018;77(2):175-87.
  4. Насонов ЕЛ. Фармакотерапия ревматоидного артрита: новая стратегия, новые мишени. Научно-практическая ревматология 2017;55(4):409-19. [Nasonov EL. Pharmacotherapy for rheumatoid arthritis: new strategy, new targets. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice 2017;55(4):409-19 (In Russ.)].
  5. Jamilloux Y, Henry T, Belot A, et al. Should we stimulate or suppress immune responses in COVID-19? Cytokine and anti-cytokine interventions. Autoimmun Rev 2020;19(7):102567.
  6. Vabret N, Britton GJ, Gruber C, et al. Immunology of COVID-19: Current state of the science. Immunity 2020;52(6): 910-41.
  7. Zhou T, Su TT, Mudianto T, Wang J. Immune asynchrony in COVID-19 pathogenesis and potential immunotherapies. J Exp Med 2020;217(10):e20200674.
  8. Miossec P. Synergy between cytokines and risk factors in the cytokine storm of COVID-19: does ongoing use of cytokine inhibitors have a protective effect? Arthritis Rheumatol 2020;72(12):1963-66.
  9. Насонов Е.Л. Коронавирусная болезнь 2019 и аутоиммунитет. Научнопрактическая ревматология 2021;59(1) (принята к печати).
  10. Mehta P, McAuley DF, Brown M, et al.; HLH Across Speciality Collaboration, UK. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet 2020;395(10229):1033-34.
  11. Henderson LA, Canna SW, Schulert GS, et al. On the alert for cytokine storm: immunopathology in COVID-19. Arthritis Rheumatol 2020;72(7):1059-63.
  12. Fajgenbaum DC, June CH, Cytokine Storm. N Engl J Med 2020; 383:2255-73.
  13. Каледа МИ, Никишина ИП, Федоров ЕС, Насонов ЕЛ. Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19) у детей: уроки педиатрической ревматологии. Научно-практическая ревматология 2020;58(5):469-79 [Kaleda MI, Nikishina
  14. IP, Fedorov ES, Nasonov EL. Coronavirus Desease 2019 (COVID-19) in children: lessons from pediatric rheumatology. Rheumatology Science and Practice 2020;58(5):469-79.
  15. Weatherhead JE, Clark E, Vogel TP, et al. Inflammatory syndromes associated with SARS-CoV-2 infection: dysregulation of the immune response across the age spectrum. J Clin Invest 2020;130(12):6194-7.
  16. Novelli L, Motta F, De Santis M, et al. The JANUS of chronic inflammatory and autoimmune diseases onset during COVID-19 – A systematic review of the literature. J Autoimmun 2021;117:102592.
  17. Ciaffi J, Meliconi R, Ruscitti P, et al. Rheumatic manifestations of COVID-19: a systematic review and meta-analysis. BMC Rheumatol 2020;4:65.
  18. Насонов Е.Л., Бекетова Т.В., Решетняк Т.М. и др. Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19) и иммуновоспалительные ревматические заболевания: на перекрестке проблем тромбовоспаления и аутоиммунитета. Научно-практическая ревматология 2020;58(4):353-67 [Nasonov EL, Beketova TV, Reshet nyak TM, et al. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) and immune-mediated inflammatory rheumatic diseases: at the crossroads of thromboinflammation and autoimmunity. Rheumatology Science and Practice 2020;58(4):353-67 (In Russ.)].
  19. Merrill JT, Erkan D, Winakur J. et al. Emerging evidence of a COVID-19 thrombotic syndrome has treatment implications. Nat Rev Rheumatol 2020;16:581-9.
  20. Jose RJ, Manuel A. COVID-19 cytokine storm: the interplay between inflammation and coagulation. Lancet Respir Med 2020;8(6):e46-7.
  21. Song W-C, FitzGerald GA. COVID-19, microangiopathy, hemostatic activation, and complement. J Clin Invest 2020;130(8):3950-53.
  22. Trouw LA, Pickering MC, Blom AM. The complement system as a potential therapeutic target in rheumatic disease. Nat Rev Rheumatol 2017;13(9):538-47.
  23. Barnes BJ, Adrover JM, Baxter-Stoltzfus A, et al. Targeting potential drivers of COVID-19: Neutrophil extracellular traps. J Exp Med 2020;217(6):e20200652.
  24. Apel F, Zychlinsky A, Kenny EF. The role of neutrophil extracellular traps in rheumatic diseases. Nat Rev Rheumatol 2018;14(8):467-75.
  25. Насонов Е.Л. (под ред.). Антифосфолипидный синдром. Москва: Литтерра; 2004, 424 с.
  26. El Hasbani G, Taher AT, Jawad A, Uthman I. COVID-19, antiphospholipid antibodies, and catastrophic antiphospholipid syndrome: A possible association? Clin Med Insights Arthritis Musculoskelet Disord 2020;13:1179544120978667.
  27. Pascolini S, Vannini A, Deleonardi G, et al. COVID-19 and immunological dysregulation: can autoantibodies be useful? Clin Transl Sci 2020;10.1111/cts.12908.
  28. Ludwig RJ, Vanhoorelbeke K, Leypoldt F, et al. Mechanisms of autoantibodyinduced pathology. Front Immunol 2017;8:603.
  29. Насонов Е.Л., Авдеева А.С. Иммуновоспалительные ревматические заболевания, связанные с интерфероном типа I: новые данные. Научно-практическая ревматология 2019;57(4):452-61 [Nasonov EL, Avdeeva AS. Immunoinflammatory rheumatic diseases associated with type I interferon: new evidence. Rheumatology Science and Practice 2019;57(4):452-61 (In Russ.)].
  30. Zhang Q, Bastard P, Liu Z, et al. Inborn errors of type I IFN immunity in patients with life-threatening COVID-19. Science 2020;370(6515):eabd4570.
  31. Bastard P, Rosen LB, Zhang Q, et al. Autoantibodies against type I IFNs in patients with life-threatening COVID-19. Science 2020;370(6515):eabd4585.
  32. Howe HS, Leung BPL. Anti-cytokine autoantibodies in systemic lupus erythematosus. Cells 2019;9(1):72.
  33. Woodruff MC, Ramonell RP, Nguyen DC, et al. Extrafollicular B cell responses correlate with neutralizing antibodies and morbidity in COVID-19. Nat Immunol 2020;21(12):1506-16.
  34. Jenks SA, Cashman KS, Woodruff MC, et al. Extrafollicular responses in humans and SLE. Immunol Rev 2019;288(1):136-48.
  35. Jones CW, Woodford AL, Platts-Mills TF. Characteristics of COVID-19 clinical trials registered with ClinicalTrials.gov: cross-sectional analysis. BMJ Open 2020;10:e041276.
  36. Schrezenmeier E, Dörner T. Mechanisms of action of hydroxychloroquine and chloroquine: implications for rheumatology. Nat Rev Rheumatol 2020;16:155-66.
  37. Colson P, Rolain JM, Lagier JC, et al. Chloroquine and hydroxychloroquine as available weapons to fight COVID-19. Int J Antimicrob Agents 2020;55:105932.
  38. Ghazy RM, Almaghraby A, Shaaban R, et al. A systematic review and metaanalysis on chloroquine and hydroxychloroquine as monotherapy or combined with azithromycin in COVID-19 treatment. Sci Rep 2020;10(1):22139.
  39. Ladapo JA, McKinnon JE, McCullough PA, Risch H. Randomized controlled trials of early ambulatory hydroxychloroquine in the prevention of COVID-19 infection, hospitalization, and death: meta-analysis. MedRxiv 2020. https://doi.org/10.1101/2020.09.30.20204693.
  40. World Health Organization. Accessed October 14, 2020 at https://www.who.int/ publications/i/item/clinical-management-of-covid-19.
  41. RECOVERY Collaborative Group, Horby P, Lim WS, Emberson JR, et al. Dexamethasone in hospitalized patients with COVID-19 Preliminary Report. N Engl J Med 2020 Jul 17:NEJMoa2021436.
  42. WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies (REACT) Working Group, Sterne JAC, Murthy S, Diaz JV, Slutsky AS, Villar J, et al. Association between administration of systemic corticosteroids and mortality among critically ill patients with COVID-19: A meta-analysis. JAMA 2020;324(13):1330-41.
  43. Yao T-C, Huang Y-W, Chang S-M, et al. Association between oral corticosteroid bursts and severe adverse events: a nationwide population-based cohort study. Ann Intern Med 2020;173(5):325-30.
  44. Nasonov E, Samsonov M. The role of Interleukin 6 inhibitors in therapy of severe COVID-19. Biomed Pharmacother 2020;131:110698.
  45. McGonagle D, Sharif K, O'Regan A, Bridgewood C. The role of cytokines including interleukin-6 in COVID-19 induced pneumonia and macrophage activation syndrome-like disease. Autoimmun Rev 2020;19(6):102537.
  46. Han Q, Guo M, Zheng Y, et al. Current evidence of interleukin-6 signaling inhibitors in patients with COVID-19: A systematic review and meta-analysis. Front Pharmacol 2020;11:615972.
  47. Khan F, Stewart I, Fabbri L, et al. A systematic review of Anakinra, Sarilumab, Siltuximab with meta-analysis of Tocilizumab for Covid-19. medRxiv 2020.04. 23.20076612
  48. The REMAP-CAP Investigators, Gordon CA, Mouncey PR, Al-Beidh F, et al. interleukin-6 receptor antagonists in critically ill patients with Covid-19 – Preliminary report. medRxiv 2021.01.07.21249390.
  49. Насонов Е.Л. Роль интерлейкина 1 в развитии заболеваний человека. Научно-практическая ревматология 2018;56 (Прил. 1):19-27. [Nasonov EL. The role of interleukin 1 in the development of human diseases. NauchnoPrakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2018;56 (Suppl. 4):19-27 (In Russ.)].
  50. Aouba A, Baldolli A, Geffray L, et al. Targeting the inflammatory cascade with anakinra in moderate to severe COVID-19 pneumonia: case series. Ann Rheum Dis 2020;79(10):1381-2.
  51. Cavalli G, De Luca G, Campochiaro C, et al. Interleukin-1 blockade with highdose anakinra in patients with COVID-19, acute respiratory distress syndrome, and hyperinflammation: a retrospective cohort study. Lancet Rheumatol 2020;2(6):e325-31.
  52. Navarro-Millán I, Sattui SE, Lakhanpal A, et al. Use of anakinra to prevent mechanical ventilation in severe COVID-19: A case series. Arthritis Rheumatol 2020;72(12):1990-97.
  53. Iglesias-Julián E, López-Veloso M, de-la-Torre-Ferrera N, et al. High dose subcutaneous Anakinra to treat acute respiratory distress syndrome secondary to cytokine storm syndrome among severely ill COVID-19 patients. J Autoimmun 2020;115:102537.
  54. Huet T, Beaussier H, Voisin H, et al. Anakinra for severe forms of COVID-19: a cohort study. Lancet Rheumatol 2020;2(7):e393-400.
  55. Cauchois R, Koubi M, Delarbre D, et al. Early IL-1 receptor blockade in severe inflammatory respiratory failure complicating COVID-19. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020;117(32):18951-53.
  56. Generali D, Bosio G, Malberti F, et al. Canakinumab as treatment for COVID19-related pneumonia: a prospective case-control study. Int J Infect Dis 2020:S1201-9712(20)32597-2.
  57. Landi L, Ravaglia C, Russo E, et al. Blockage of interleukin-1b with canakinumab in patients with Covid-19. Sci Rep 2020;10(1):21775.
  58. Ucciferri C, Auricchio A, Di Nicola M, et al. Canakinumab in a subgroup of patients with COVID-19. Lancet Rheumatol 2020;2(8):e457-8.
  59. Sheng CC, Sahoo D, Dugar S, et al. Canakinumab to reduce deterioration of cardiac and respiratory function in SARS-CoV-2 associated myocardial injury with heightened inflammation (canakinumab in Covid-19 cardiac injury: The three C study). Clin Cardiol 2020;43(10):1055-63.
  60. CORIMUNO-19 Collaborative group. Effect of anakinra versus usual care in adults in hospital with COVID-19 and mild-to-moderate pneumonia (CORIMUNO-ANA-1): a randomised controlled trial. Lancet Respir Med 2021:S2213-2600(20)30556-7.
  61. Study of efficacy and safety of canakinumab treatment for CRS in participants with COVID-19-induced pneumonia (CAN-COVID). NCT04362813.
  62. Clinicaltrials.gov. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04362813.
  63. Tardif J-C, Bouabdallaoui N, L L'Allier PL, et al. Efficacy of colchicine in nonhospitalized patients with COVID-19. medRxiv 2021.01.26.21250494.
  64. Алекберова З.С., Насонов Е.Л. Перспективы применения колхицина в меди цине: новые данные. Научно-практическая ревматология. 2020;58(2): 183-90 [Alekberova ZS, Nasonov EL. Prospects for using colchicine in medicine: new evidence. Rheumatology Science and Practice 2020;58(2):183-90 (In Russ.)].
  65. Leonard Chiu L, Chow R, Chiu N, et al. Colchicine use in patients with COVID19: a systematic review and meta-analysis. medRxiv 2021.02.02.21250960.
  66. Насонов Е.Л., Лила А.М. Барицитиниб: новые возможности фармакотерапии ревматоидного артрита и других иммуновоспалительных ревматических заболеваний. Научно-практическая ревматология 2020;58(3):304-16. [Nasonov EL, Lila AM. Baricitinib: new pharmacotherapy options for rheumatoid arthritis and other immune-mediated inflammatory rheumatic diseases. Rheumatology Science and Practice 2020;58(3):304-16 (In Russ.)].
  67. Jorgensen SCJ, Tse CLY, Burry L, et al. A review of pharmacology, safety, and emerging clinical experience in COVID-19. Pharmacotherapy 2020;40(8):843-56].
  68. Kalil AC, Patterson TF, Mehta AK, et al. Baricitinib plus Remdesivir for Hospitalized Adults with Covid-19. N Engl J Med 2020 Dec 11: NEJMoa2031994. doi: 10.1056/NEJMoa2031994.

Версия на английском языке