Пандемия коронавирусной болезни 2019 (coronavirus disease, COVID-19), этиологически связанной с вирусом SARSCoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus-2), привлекла внимание медицинского сообщества к новым клиническим и фундаментальным проблемам иммунопатологии ревматических заболеваний [1,2]. Важное значение имеют исследования, касающиеся применения генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) и "таргетных" противовоспалительных препаратов, модулирующих внутриклеточную сигнализацию цитокинов, которые в течении последних 20 лет специально разрабатывались для лечения ИВРЗ [3,4]. Разработка и внедрение этих противовоспалительных препаратов являются ярким примером востребованности новых медицинских технологий для лечения не только ИВРЗ, но и COVID-19 [2,5] (табл. 1), а, в перспективе, и других вирус-индуцированных воспалительных заболеваний.
Цитокины | Клетки | Потенциальные патогенные эффекты | COVID-19 (концентрация в крови/клинические исследования | ИВРЗ | |
---|---|---|---|---|---|
Основные показания | Зарегистрированные препараты | ||||
Примечание. АВЗ – аутовоспалительные заболевания, РА – ревматоидный артрит, АС – анкилозирующий спондилит, ПсА – псориатический артрит, ГКА – гигантоклеточный артериит, ЮИА – юношеский идиопатический артрит | |||||
ФНО-α | Моноциты, макрофаги | • Воспаление • Системные эффекты: недомогание, метаболические и когнитивные нарушения • Тромбовоспаление |
• Повышен (коррелирует с тяжестью и неблагоприятным прогнозом) • Клинические испытания |
РА, АС, псориаз, ПсА | мАТ к ФНОα : инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб, цертолизумаб Рекомбинантный белок: этанерцеп |
ИЛ-6 | Моноциты, макрофаги, стромальные клетки, клетки эндотелия | • Воспаление • Системные эффекты: нарушение метаболизма липидов, анемия, лихорадка, недомогание, дисрегуляция оси гипоталамус–гипофиз–надпочечники • Синергическое действие с ФНО-α |
• Повышен (коррелирует с тяжестью и неблагоприятным прогнозом) • Клинические испытания |
РА, ГКА, ЮИА | мАТ к ИЛ-6Р или ИЛ-6 тоцилизумаб, сарилумаб, олокизумаб Ингибиторы JAK: тофацитиниб, барицитиниб, упадацитиниб |
ИЛ-1α/β | Моноциты, макрофаги, дендритные клетки | • Тромбовоспаление • Воспаление • Системные эффекты: лихорадка, нарушение метаболизма глюкозы, когнитивные нарушения • Синергические эффекты с ФНО-α и ИЛ-6 • Тромбовоспаление |
• Повышен • Клинические испытания |
АВЗ, системный ЮИА | Рекомбинантный белок: анакинра мАТ к ИЛ-1 β канакинумаб |
ИЛ-8 (СXCL8) | Моноциты, макрофаги, нейтрофилы, лимфоциты, клетки эндотелия, фибробласты, кератиноциты, хондроциты, синовиоциты, гепатоциты, мышечные клетк | • Воспаление | • Повышен • Клинические испытания: мАТ к ИЛ-8 (BMS-986253) |
Нет данных | Нет данных |
ГМ-КСФ | Моноциты, макрофаги, лимфоциты, стромальные клетки | • Воспаление • Боль |
• Повышен • Клинические испытания |
РА | мАТ к ГМ-КСФ Ингибиторы JAK: барицитиниб |
По современным представлениям в основе патогенеза COVID-19 лежит своеобразная вирус-индуцированная "дисрегуляция" ("асинхронизация") врожденного и приобретенного иммунитета, приводящая к гиперпродукции широкого спектра провоспалительных, противовоспалительных и иммунорегуляторных цитокинов, других медиаторов воспаления, а также, вероятно, широкого спектра аутоантител [6-9]. Кульминацией иммунопатологического процесса при COVID-19 является так называемый синдром "цитокинового шторма" [10,11]. Напомним, что этот синдром представляет собой неоднородный клиниколабораторный симптомокомплекс, включающий несколько патологических состояний: гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, синдром активации макрофагов и синдром "высвобождения цитокинов", индуцированный CAR-T-клеточной терапией (chimeric antigen receptor T-cell) [12]. У детей и очень редко у взрослых инфекция SARS-CoV-2 может привести к развитию так называемого мультисистемного воспалительного синдрома (Multisys tem inflammatory syndrome in children/adults – MIS-C/A), напоминающего болезнь Кавасаки, синдром токсического шока и синдром активации макрофагов [13,14].
В процессе детального анализа спектра клинических проявлений и иммунопатологических нарушений при COVID-19 стало очевидным, что инфекция SARS-CoV2 сопровождается развитием широкого спектра экстрапульмональных клинических и лабораторных нарушений, некоторые из которых характерны для ИВРЗ и других аутоиммунных и аутовоспалительных заболеваний человека (табл. 2) [15,16].
Заболевания или клинические проявления при COVID-19 | Антитела | |
---|---|---|
Тип | Значение | |
Синдром Гийена-Барре | Антиядерные антитела | СКВ (диагноз); другие системные заболевания соединительной ткани |
Синдром Миллера-Фишера | ||
Антифосфолипидный синдром | Антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, b2-гликопротеину, волчаночный антикоагулянт), антитела к другим фосфолипидам | АФС (диагноз) |
Иммунная тромбоцитопения | ||
СКВ | ||
Полимиозит/дерматомиозит | ||
Болезнь Кавасаки | Антитела к двуспиральной ДНК | СКВ (диагноз) |
Аутоиммунная гемолитическая анемия | Анти-MDA-5 антитела | Амиопатический дерматомиозит (диагноз) |
Оптический нейромиелит | Антитела к эритроцитам | Аутоимунная гемолитическая анемия |
NMDA-рецепторный энцефалит | Антитела к тромбоцитам | Иммунная тромбоцитопения |
Миастения гравис | Антитела к C1q | Волчаночный нефрит |
Диабет типа I | Антитела к ИФН-α | СКВ (связь с инфекцией) |
Васкулит крупных сосудов | Антинейтрофильные цитоплазматические антитела (рАНЦА, cАНЦА) | Системные некротизирующий васкулиты (диагноз, активность?) |
Псориаз | ||
Болезнь Грейвса | Антитела к цитруллинированным белкам | Ревматоидный артрит (диагноз) |
Саркоидоз | Ревматоидные факторы | Ревматоидный артрит (диагноз); часто выявляют на фоне инфекций |
Воспалительный артрит | ||
Ревматоидный артрит | Антитела к GD-1 | Синдром Гийена-Барре (аксональная форма) |
Интерстициальное заболевание легких |
Рассматривая иммунопатогенез COVID-19 и ИВРЗ, следует обратить особое внимание на существование взаимосвязи между воспалением и гиперкоагуляцией, которая составляет основу неоднородного патологического процесса, получившего название "тромбовоспаление" ("иммунотромбоз") [17,18]. В настоящее время "тромбовоспаление" рассматривается как универсальный механизм развития как COVID-19 (так называемая СOVID-19-ассоциированная коагулопатия), так и ИВРЗ и связано с гиперпродукцией провоспалительных цитокинов, индуцирующих активацию/повреждение эндотелиальных клеток (эндотелиопатия/эндотелиит) и тромбоцитов (тромбопатия) [19], активацией системы комплемента [20,21] и образованием нейтрофильных внеклеточных ловушек (neutrophil extracellular traps – NETs) [22,23].
Особый интерес представляет антифосфолипидный синдром (АФС) — симптомокомплекс, включающий рецидивирующие тромбозы (артериальные и/или венозные), акушерскую патологию и связанный с синтезом антифосфолипидных антител, и особенно катастрофический АФС – редкая потенциально летальная форма АФС, характеризующаяся внутрисосудистым микротромбозом сосудов внутренних органов [24]. Предполагается, что при наличии генетической предрасположенности и/или других факторов риска развитие СOVID-19-ассоциированной коагулопатии на фоне инфекции SARS-CoV-2 может быть связано с синтезом антифосфолипидных антител [17,25]. Наряду с антифосфолипидными антителами в сыворотках пациентов с COVID-19 c высокой частотой обнаруживаются так называемые антинуклеарные факторы, включающие широкий спектр специфических антиядерных антител, а также ревматоидные факторы (антитела к Fc-фрагменту IgG), характерные для ИВРЗ [9,26]. Следует напомнить, что аутоантитела не только являются диагностическими биомаркерами ИВРЗ, но и могут принимать участие в развитии системного воспаления за счет различных механизмов, в том числе анти телозависимой активации системы комплемента, образования комплемент-активирующих иммунных комплексов и прямого цитотоксического повреждения неинфицированных клеток [27].
Для расшифровки природы взаимосвязи между инфекцией SARS-CoV-2 и развитием аутоиммунной патологии особый интерес представляет изучение нарушений регуляции синтеза интерферонов (ИФН) I типа [28], участвующих в иммунопатогенезе как COVID-19, так и ИВРЗ. Развитие тяжелого COVID-19 ассоциируется с аутосомально-рецессивными дефектами нескольких генов с "потерей функции" (loss-of-function), участвующих в сигнализации ИФН I типа [29], и образованием нейтрализующих антител к ИФН-α2 [30]. Примечательно, что у четверти пациентов с системной красной волчанкой также определяются антитела к ИФН-α2 [31].
Важные результаты, в определенной степени раскрывающие механизмы взаимосвязи между SARS-COV-2 и аутоиммунитетом, получены в процессе углубленного иммунофенотипирования В-клеток при COVID-19. Оказалось, что для пациентов с тяжелым течением COVID-19 [32] и системной красной волчанки [33] характерна активация экстрафолликулярного пути Вклеточного иммунного ответа.
До настоящего времени, несмотря на огромное число открытых и рандомизированных контролируемых исследований [34], тактика ведения пациентов с COVID-19 носит эмпирический характер и нуждается в дальнейшем совершенствовании.
Уже c начале пандемии COVID-19 возник интерес к хлорохину и гидроксихлорохину, синтетическим производным хинина (4-аминохинолиновые препараты), которые применяются в медицине более 70 лет – в начале для лечения малярии, а затем и широкого круга ИВРЗ [35] и обладают широким спектром антивоспалительных, иммуномодулирующих и антивирусных эффектов [35,36]. Хотя мета-анализы результатов рандомизированных клинических исследований (как правило, низкого качества) не подтвердили эффективность (снижение летальности) гидроксихлорохина у пациентов с тяжелым COVID-19 [37], имеются данные, что превентивное применение этого препарата у пациентов с легким и средне-тяжелым течением COVID-19 ассоциировалось со снижением риска госпитализации и даже летальности [38].
В настоящее время глюкокортикоиды фактически являются первыми и единственными препаратами, официально рекомендованными для лечения тяже лого/критического COVID-19 [39]. Особенно убедительные результаты получены в процессе широкомасштабного исследования RECOVERY (п=4321), впервые продемонстрировавшего достоверное снижение летальности (через 28 дней) у пациентов с COVID19 (п=4321) на фоне лечения дексаметазоном по сравнению с контрольной группой больных, получавших стандартную терапию [40]. Летальность в двух группах составила 23% и 26% (p<0,001), а снижение риска смерти оказалось наиболее заметным у пациентов, находившихся на искусственной вентиляции легких (ИВЛ) (28% против 40%; р=0,0003) и нуждающихся в кислородной терапии (20% против 25%; р=0,0021). У пациентов, не нуждающихся в кислородной поддержке, эффективности дексаметазона не отмечено (летальность 18% и 14%, соответственно, в основной и контрольной группах; р=0,14). Эффективность глюкокортикоидов (дексаметазона, метилпреднизолона) в отношении снижения летальности при COVID-19 подтверждена в серии систематических обзоров и мета-анализе REACT [64]. Согласно рекомендациям, у пациентов с COVID-19 следует проводить короткий курс лечения глюкокортикоидами ГК (не более 10 дней) в умеренных дозах [41]. Однако, необходимо иметь в виду, что даже однократный прием ГК может приводить к увеличению риска осложнений, включая желудочные кровотечения, бактериальный сепсис и сердечную недостаточность [42].
В спектре цитокинов, принимающих участие в патогенезе ИВРЗ и COVID-19, большое значение придается интерлейкину (ИЛ)-6, а его ингибирование с использованием моноклональных антител к ИЛ-6 рецепторам (тоцилизумаб – ТЦЗ, сарилумаб – САР) или ИЛ-6 (олокизумаб) рассматривается как одно из важнейших направлений фармакотерапии COVID-19-ассоциированного "гипервоспалительного" синдрома [43,44]. По данным многочисленных открытых (проспективных и ретроспективных) исследований [43] и их мета-анализов [45], применение ТЦЗ ассоциировалось с тенденцией к улучшению функции легких, снижением потребности в ИВЛ и летальности у пациентов с тяжелым COVID-19. Однако в недавно завершенных рандомизированных клинических исследованиях не выявлено достоверного положительного влияния терапии ТЦЗ на выше перечисленные исходы COVID-19 [46]. В связи с этим представляют интерес предварительные результаты исследования REMAR-CAP, в котором оценивалась эффективность ТЦЗ и САР у пациентов с тяжелым COVID-19 (госпитализация в отделение реанимации и интенсивной терапии для неинвазивной вентиляции легких или ИВЛ) [47]. В отличие от предыдущих рандомизированных клинических исследований, подавляющее большинство пациентов, вошедших в это исследование, получали терапию глюкокортикоидами и находились в тяжелой/критической стадии COVID-19. В группе пациентов, которым были назначены ингибиторы рецепторов ИЛ-6 (в течение 24 ч от начала терапии кислородом), отмечено достоверное снижение больничной летальности (на 28% в группе ТЦЗ и на 22% в группе САР). Эти данные позволяют предположить, что лечение ингибиторами рецепторов ИЛ-6 более эффективно в ранний период критической стадии COVID-19, не контролирующейся терапией глюкокортикостероидами.
Большое число исследований посвящено изучению эффективности терапии COVID-19 различными противовоспалительными и иммуномодулирующими препаратами. В качестве перспективной мишени рассматривается ИЛ-1b – ключевой патогенетический медиатор аутовоспалительных заболеваниий человека [48]. В серии открытых исследований продемонстрирована эффективность ингибиторов ИЛ-1b (моноклональных антител к ИЛ-1b – канакинумаба) или ИЛ-1α/b (рекомбинантного антагониста рецептора ИЛ-1 – анакинры) у пациентов с COVID-19 [49-58]. Однако, результаты рандомизированного клинического исследования CORIMUNO-ANA-1 не подтвердили эффективность анакинры у пациентов со средне-тяжелой и тяжелой COVID-19 пневмонией и острым респираторным дистресс-синдромом [59]. Предварительные результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования CAN-COVID также не подтвердили эффективность терапии канакинумабом у пациентов с COVID-19 пневмонией и гипервоспалительным синдромом [60]. Отрицательные результаты применения инновационных ингибиторов ИЛ-1 контрастируют с данными рандомизированного плацебо-контролируемого исследования COLCORONE [61] посвященного изучению эффективности колхицина (блокирует синтез ИЛ-1 и других воспалительных медиаторов за счет подавления активации инфламмасом) [62] у амбулаторных пациентов с COVID-19. На фоне лечения колхицином необходимость в госпитализации/летальность у пациентов с ПЦР-подтвержденной инфекцией SARS-CoV-2 была достоверно ниже (4,6%), чем в контрольной группе (6,0%, p=0,04). В целом, на фоне лечения колхицином (по сравнению с контролем) отмечено снижение риска госпитализаций на 25%, потребности в ИВЛ на 50% и летальности на 44%. Данные об эффективности колхицина при COVID-19 подтверждены в мета-анализе трех открытых исследований и трех рандомизированных контролируемых исследований [63].
Важное направление иммунофармакотерапии COVID-19 связано с применением ингибитора JAK 1/2 барицитиниба (БАРИ) – "таргетного" противовоспалительного препарата, высокая эффективность которого показана при ревматоидном артрите и других иммуновоспалительных заболеваниях [64]. Напомним, что БАРИ, ингибируя активность JAK1/2, подавляет сигнализацию широкого спектра "провоспалительных" цитокинов, в том числе ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-10 и гранулоцитно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ) и др., участвующих в развитии гипервоспалительного синдрома при COVID-19. Кроме того, БАРИ обладает способностью блокировать AP2-ассоциированную протеинкиназу, что предотвращает заражение SARS-Cov-2 клеток-мишеней и внутриклеточную сборку вируса [65]. Данные исследования ACTT-1 свидетельствуют о том, что комбинированная терапия БАРИ и ремдесивиром (нуклеотидный аналог с противовирусной активностью) обладает более высокой эффективностью, чем монотерапия ремдесивиром в отношении сокращения времени выздоровления (р=0,03) и уменьшения летальности [66]. Эти результаты послужили основанием для ускоренной регистрации БАРИ в комбинации с ремдесивиром для лечения пациентов с COVID-19, нуждающихся в неинвазивной кислородной поддержке.
Таким образом, пандемия COVID-19 привлекла внимание к проблемам вирус-индуцированного аутоиммунитета и аккумулировала в себе многие направления научных и клинических исследований, касающихся изучения иммунопатогенеза и лечения ИВРЗ.