Нефротический синдром: причины и дифференциальный диагноз (часть 1)

Морфологические варианты поражения почек, сопровождающегося нефротическим синдромом

Этиология НС в значительной степени зависит от возраста пациента. У детей основной причиной НС считают БМИ, а у взрослых – мембранозную нефропатию и ФСГС, а также поражение почек при сахарном диабете, аутоиммунных и других заболеваниях.

I. Rychlík и соавт. проанализировали результаты биопсий почки, выполненных в Чехии в 1994-2000 гг. у 1574 пациентов (190 детей в возрасте ≤15 лет и 1384 взрослых) с протеинурией нефротического уровня [9]. У детей в двух третях случаях были диагностированы БМИ (50,5%) и ФСГС (12,5%), в то время как у взрослых этиологические факторы НС были неоднородными и включали в себя IgA-нефропатию (13,1%), мембранозную нефропатию (12,7%), ФСГС (10,3%), БМИ (9,4%), амилоидоз (6,2%), СКВ (5,1%), сахарный диабет (5,1%) и др.

По данным шведского регистра, основными причинами НС у 735 взрослых пациентов, обследованных в 2014-2019 гг., были мембранозная нефропатия (19,0%), БМИ (18,5%) и диабетическая нефропатия (16,5%), реже встречались ФСГС (9,7%), плазмаклеточные дискразии (7,1%), мембранопролиферативный гломерулонефрит (5,4%), IgA-нефропатия (4,9%), СКВ (4,5%) и системные васкулиты (1,8%). Вероятность выявления тех или иных заболеваний зависела от наличия других признаков поражения почек. Например, выраженная гематурия сопровождалась увеличением доли в структуре причин НС системных васкулитов, мебранопролиферативного гломерулонефрита и IgA-нефропатии (до 9,5%, 14,2% и 13,4%, соответственно) и снижением доли диабетической нефропатии и БМИ (до 5,9% и 9,1%) [10]. Похожие данные были получены в датском исследовании, в котором ведущими причинами НС у 637 взрослых пациентов, обследованных в 2013-2018 гг., были БМИ (20%), мембранозная нефропатия (19%) и пролиферативные формы гломерулонефрита (19%), более редкими – ФСГС (9%) и диабетическая нефропатия (6%) [11].

В крупном японском регистре были изучены результаты нефробиопсий у 8178 взрослых пациентов с НС [12]. Во всей выборке основными гистологическими диагнозами были мембранозная нефропатия (23,8%), БМИ (20,9%) и диабетическая нефропатия (10,7%), более редкими – волчаночный нефрит (6,5%), IgA-нефропатия (6,0%), ФСГС (5,8%), амилоидоз (3,7%), мембранопролиферативный гломерулонефрит (2,1%) и другие варианты поражения почек. У пациентов пожилого возраста (≥65 лет) по сравнению с более молодыми пациентами было отмечено значительное снижение доли БМИ (с 26,6% до 14,2%) и волчаночного нефрита (с 10,5% до 1,8%) и увеличение доли мембранозной нефропатии (с 16,2% до 32,5%) и амилоидоза (с 2,2% до 5,5%), в то время как вклад других заболеваний в развитие НС существенно не зависел от возраста.

Хотя результаты нефробиопсий могут не совсем точно отражать структуру этиологических факторов НС, в крупных национальных исследованиях, проводившихся в разных странах, основными вариантами поражения почек у взрослых пациентов с НС были мембранозная нефропатия и БМИ, а также ФСГС, мембранопролиферативный гломерулонефрит и IgAнефропатия.

Мембранозная нефропатия. Аутоиммунное заболевание, характеризующееся гистопатологической картиной в виде диффузного утолщения гломерулярной базальной мембраны в результате субэпителиальной депозиции иммунных комплексов и комплемента и отложения матрикса, продуцируемого пораженными подоцитами [13]. Первичная мембранозная нефропатия, являющаяся основной причиной НС у людей старшего возраста (пик заболеваемости в возрасте 40-60 лет), встречается в несколько раз чаще (70-80% случаев) вторичной нефропатии, которая развивается при аутоиммунных заболеваниях (прежде всего СКВ), злокачественных опухолях, инфекциях и под действием лекарственных средств [14]. Примерно у 80% пациентов с первичной мембранозной нефропатией обнаруживают IgG4-антитела к подоцитарному трансмембранному рецептору фосфолипазы А2 М-типа (PLA2R), высокий титр которых ассоциируется с развитием НС, повышенным риском хронической почечной недостаточности и ухудшением ответа на иммуносупрессивную терапию [15]. Кроме того, наличие антител к PLA2R подтверждает диагноз первичной мембранозной нефропатии и позволяет планировать лечение без его гистологической верификации [8]. В настоящее время известно еще около 20 антигенов, которые могут быть причиной иммунного ответа как при первичной, так и вторичной мембранозной нефропатии, в том числе домен тромбоспондина 1 типа, содержащий 7A (THSD7A), экзостозин 1/экзостозин 2 (EXT1/EXT2), невральный протеин 1, подобный эпидермальному фактору роста (NELL-1), семафорин 3B (SEMA3B), протокадерин 7 (PCDH7), протокадерин FAT1 (FAT1), молекула адгезии нервных клеток 1 (NCAM-1), рецептор трансформирующего фактора роста b (TGFBR3), высокотемпературный рекомбинантный белок A1 (HTRA1), контактин-1 (CNTN1), нетрин G1 (NTNG1) [16]. Установлена также генетическая предрасположенность к развитию первичной мембранозной нефропатии, которая в крупном GWAS исследовании ассоциировалась с тремя аллелями HLA, в том числе DRB1*1501 (у монголоидов), DQA1*0501 (у европеоидов) и DRB1*0301 (у представителей обеих рас) [17]. Особенностью НС при первичной мембранозной нефропатии является очень высокий риск венозных тромбоэмболических осложнений (до 37%), которые при этом заболевании развиваются чаще, чем при других вариантах гломерулонефрита [18].

Наличие НС, угрожающего жизни и/или сопровождающегося ухудшением функции почек и высоким титром антител к PLA2R, при первичной мембранозной нефропатии указывает на высокий/очень высокий риск прогрессирующей почечной недостаточности и служит показанием к назначению иммуносупрессивной терапии (ритуксимаб или циклофосфамид + глюкокортикостероиды или ингибитор кальцинейрина + ритуксимаб) в дополнение к нефропротективным средствам [8]. У части пациентов перечисленные средства не позволяют достичь устойчивого ответа, в связи с чем разрабатываются новые направления лечения мембранозной нефропатии, в частности, расширяются возможности анти-В-клеточной терапии с применением новых моноклональных антител – белимумаба (анти-BLyS), обинутузумаба (анти-CD20) и даратумумаба (анти-CD38), комплементблокирующей терапии – иптакопана (селективного ингибитора фактора В системы комплемента), нарсоплимаба (моноклонального антитела к MASP-2 – сериновой протеазе, расщепляющей С2 и С4 компоненты комплемента) и др. [16].

Болезнь минимальных изменений. Основная причина НС у детей, однако БМИ нередко встречается и у взрослых, прежде всего более молодого возраста. При БМИ отсутствуют изменения клубочков при светооптическом исследовании и отложения иммуноглобулинов или фракций комплемента в структурах нефрона, а при электронной микроскопии определяются распластывание ножек (отростков) подоцитов и их микроворсинчатая трансформация [19]. У большинства пациентов БМИ является первичной, реже она обусловлена известными причинами (аутоиммунные заболевания, атопия, лекарственные средства, инфекционные агенты, злокачественные опухоли и др.). Клинически БМИ проявляется быстрым развитием НС, который обычно хорошо поддается лечению глюкокортикостероидами, особенно у детей (стероидчувствительный НС). Тем не менее, у 5–20% пациентов отмечается резистентность к глюкокортикостероидам. В этом случае при повторном исследовании исходного нефробиоптата или при повторной биопсии почки часто обнаруживают ФСГС. Таким образом, некоторые случаи ФСГС могут быть пропущены на ранних стадиях заболевания [20,21].

Важное значение в патогенезе БМИ имеют нарушения иммунитета (как Т-, так и В-клеточного) и генетические факторы [22]. В пользу аутоиммунной теории свидетельствуют результаты исследования Watts и соавт., которые у трети детей и взрослых пациентов с БМИ обнаружили циркулирующие антитела к нефрину – структурному компоненту щелевой диафрагмы [23]. Сходные данные были получены и в нашем исследовании [24]. Обсуждается также роль "факторов проницаемости", оказывающих повреждающее действие на подоциты, в частности гипосиалилированного ангиопоэтинподобного белка 4 (ANGPTL4), гиперэкспрессия которого индуцируется ZHX факторами транскрипции [25].

Лечение БМИ предполагает применение глюкокортикостероидов в высокой дозе, которые позволяют достичь полного или частичного ответа в 80-90% случаев [8]. При неэффективности глюкокортикостероидов, а также в случае развития стероидозависимости или при частом рецидивировании БМИ используют циклофосфамид, ингибиторы кальцинейрина, ритуксимаб или микофенолата мофетил.

Фокальный сегментарный гломерулосклероз. Харак теризуется фокальным (в отдельных клубочках) и сегментарным (в отдельных капиллярных петлях) склерозом при световой микроскопии и распластыванием ножек подоцитов при электронной микроскопии. При иммунофлуоресцентном исследовании в почках не определяются отложения иммуноглобулинов и комплемента. Эксперты KDIGO предлагают выделять первичный, вторичный и генетически детерминированный ФСГС [8]. Патогенез первичного ФСГС считают сходным с таковым БМИ, в частности обсуждается роль Фокальный сегментарный гломерулосклероз. Харак теризуется фокальным (в отдельных клубочках) и сегментарным (в отдельных капиллярных петлях) склерозом при световой микроскопии и распластыванием ножек подоцитов при электронной микроскопии. При иммунофлуоресцентном исследовании в почках не определяются отложения иммуноглобулинов и комплемента. Эксперты KDIGO предлагают выделять первичный, вторичный и генетически детерминированный ФСГС [8]. Патогенез первичного ФСГС считают сходным с таковым БМИ, в частности обсуждается роль

Причины вторичного ФСГС включают в себя вирусы (ВИЧ, цитомегаловирус, вирус гепатита С и др.) и лекарственные средства (противовирусные препараты прямого действия, ингибиторы mTOR, ингибиторы кальцинейрина, нестероидные противовоспалительные препараты [НПВП] и др.), а также адаптивную внутриклубочковую гипертонию, которая развивается при абсолютном (например, при гипоплазии почки, рефлюкс-нефропатии, в исходе других заболеваний клубочков) или относительном (при ожирении) снижении числа функционирующих нефронов, но может наблюдаться и при нормальном их количестве (например, при диабетической нефропатии). Кроме того, картина вторичного ФСГС может формироваться в исходе многих иммуновоспалительных заболеваний клубочков, например, системных васкулитов с поражением почек, волчаночного нефрита и др.

У пациентов с первичным ФСГС наблюдается быстрое развитие НС, который нередко сопровождается микрогематурией, артериальной гипертонией и снижением функции почек, в то время как для вторичного ФСГС характерны постепенное нарастание протеинурии при отсутствии других признаков НС (за исключением ФСГС, вызванного лекарствами и вирусами) и прогрессирующее снижение функции почек, а также очаговое распластывание ножек подоцитов при электронной микроскопии (<80%).

Мембранопролиферативный гломерулонефрит. МПГН – это группа гломерулопатий, имеющих сходные гистологические изменения на светооптическом уровне (гиперклеточность, эндокапиллярная пролиферация, утолщение/удвоение контура гломерулярной базальной мембраны), но различных по этиологии, патогенезу и иммуноморфологии [30]. В зависимости от результатов иммунофлюоресцентного исследования нефробиоптата выделяют несколько вариантов МПГН [31]. Чаще всего встречается Ig-позитивный вариант (Ig+C3±), обусловленный отложением иммунных комплексов (аутоиммунные заболевания, прежде всего СКВ, вирусы гепатита В и С, инфекционный эндокардит и др.) или моноклональных иммуноглобулинов (моноклональная гаммапатия ренального значения). Реже диагностируют Ig-негативный комплементопосредованный вариант (Ig-C3+ или Ig-С4+), т.н. С3 или С4 гломерулопатии. С3-гломерулопатия обусловлена дисрегуляцией альтернативного пути активации комплемента вследствие мутации генов различных факторов системы комплемента либо образованием аутоантител к регуляторным протеинам (факторы Н, В и др). С4 гломерулопатия связана с избыточной активностью лектинового пути активации комплемента вследствие генетических мутаций или приобретенных антител к С4. Вариант МПГН без отложений иммунных комплексов/иммуноглобулинов и фракций комплемента (Ig-С3-) ассоциирован с различными вариантами хронической тромботической микроангиопатии (ТМА) (атипичный гемолитико-уремический синдром, антифосфолипидный синдром, злокачественная артериальная гипертония, лекарственная ТМА и др.) [8].

МПГН чаще всего является вторичным, поэтому всем пациентам показано обследование для уточнения причины поражения почек. МПГН обычно проявляется НС, который часто сочетается с гематурией, артериальной гипертонией и нарушением функции почек (острый нефритический синдром, в том числе быстропрогрессирующий).

По данным российского исследования, доля МПГН, преимущественно Ig+C3+, в структуре морфологически подтвержденных гломерулопатий составила 9,3% [32]. Этиология заболевания была установлена в 70% случаев. Основными причинами МПГН были аутоиммунные заболевания, в том числе СКВ и IgA-ассоциированные гломерулопатия/васкулит (34%), инфекционные агенты, прежде всего вирус гепатита С (16%), и моноклональные гаммапатии (9%).

При лечении МПГН известной этиологии необходимо в первую очередь воздействовать на причину поражения почек. Определение тактики лечения при идиопатическом варианте Ig+ МПГН ограничено отсутствием крупных рандомизированных исследований или другой доказательной базы, демонстрирующей эффективность того или иного подхода. Выбор лечения при идиопатическом Ig-позитивном варианте МПГН основан на особенностях клинических проявлений (выраженность дисфункции почек, наличие НС, гломерулярной гематурии, морфологические параметры) [8,30]. При НС и нормальной или незначительно сниженной функции почек могут быть использованы глюкокортикостероиды, цитостатики или ингибиторы кальцинейрина, а также нефропротективные препараты. Если НС сочетается с прогрессирующим ухудшением функции почек и активным нефритическим осадком мочи, применяют циклофосфамид или микофенолата мофетил в сочетании с низкими дозами глюкокортикостероидов, а при их неэффективности – ритуксимаб.

Подходы к лечению С3-гломерулопатии базируются на сериях клинических наблюдений и мнении экспертов. Пациентам с С3-гломерулопатией, сопровождающейся НС и/или ухудшением функции почек, назначают микофенолата мофетил в сочетании с низкими дозами глюкокортикостероидов на 6-12 мес. При отсутствии эффекта применяют экулизумаб в течение 3 мес, в качестве метода третьей линии – плазмообмен каждые 2 недели в течение 2-3 мес.

IgA-нефропатия. Мезангиопролиферативный гломерулонефрит, характеризующийся отложением IgА и, нередко, C3-компонента комплемента в мезангии. Самое распространенное заболевание почек, которое обычно проявляется микро- или макрогематурией и небольшой протеинурией и характеризуется медленным прогрессированием. НС относят к нечастым проявлениям IgA-нефропатии, хотя в крупном американском исследовании (n=4375) протеинурия нефротического уровня была выявлена у 45% пациентов [33]. В китайском исследовании НС наблюдался у 15% из 1165 с IgAнефропатией [34], а в российской популяции – у 9% из 600 пациентов [35]. По данным регистров, IgA-нефропатию достаточно часто выявляли среди пациентов с НС (в 5-13% случаев), что, вероятно, отражает более высокую ее распространенность по сравнению с таковой других заболеваний, сопровождающихся развитием НС. Для лечения IgA-нефропатии с НС применяют глюкокортикостероиды [8].

Причины вторичного нефротического синдрома

Перечисленные выше варианты поражения почек,сопровождающегося НС, прежде всего МПГН и ФСГС,реже мембранозная нефропатия и БМИ, могут быть нетолько первичными (идиопатическими), но и вторичными, т.е. обусловленными определенными этиологическими факторами, которые обсуждаются ниже нарядус диабетической нефропатией и амилоидозом почек.

Диабетическая нефропатия. Развивается у 30-40% пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типа и остается одной из ведущих причин хронической почечной недостаточности, требующей заместительной почечной терапии [36]. Поражение клубочков почек при сахарном диабете характеризуется утолщением гломерулярной базальной мембраны, расширением мезангия, повреждением и слущиванием подоцитов и гломерулосклерозом, которые обычно сочетаются с тубулоинтерстициальным воспалением и фиброзом. Важное значение в патогенезе диабетической нефропатии придают подоцитопатии с формированием вторичного ФСГС, развивающегося под действием клубочковой гиперфильтрации, характерной для этого заболевания, а также других ассоциированных с сахарным диабетом факторов (активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, конечные продукты гликирования, гиперли пидемия, инсулинорезистентность и др.) [37,38]. Поражение почек при сахарном диабете проявляется альбуминурией с последующей нарастающей протеинурией, формированием НС и постепенным ухудшением функции почек, хотя возможен "нормоальбуминурический" вариант течения диабетической болезни почек (чаще при сахарном диабете 2 типа), при котором наблюдается постепенное снижение скорости клу бочковой фильтрации при отсутствии значимой альбуминурии (морфологически характеризуется преимущественно сосудистым и тубулоинтерстициальным повреждением).

Протеинурия и нефротический синдром у пациентов с сахарным диабетом могут быть обусловлены не только диабетической нефропатией, но и другими заболеваниями почек. По данным мета-анализа результатов нефробиопсий в 48 исследованиях, частота недиабетических нефропатий у 4876 пациентов с сахарным диабетом составила в среднем 37% (от 3% до 83%), а их сочетания с диабетической нефропатией – 20% (от 4% до 46%) [40]. Основными недиабетическими заболеваниями почек были IgA-нефропатия, мембранозная нефропатия и ФСГС. Приведенные показатели явно завышены, так как биопсию почки пациентам с сахарным диабетом обычно проводят только в тех случаях, когда диагноз диабетической нефропатии вызывает сомнения. Полагают, что истинная частота недиабетического поражения почек при сахарном диабете 2 типа составляет около 10% и еще ниже при сахарном диабете 1 типа [41]. Для исключения недиабетических нефропатий при сахарном диабете необходима биопсия почки, которая обоснована в следующих случаях: развитие НС при длительности сахарного диабета 1 типа менее 5 лет, (сегодня этот пункт считают малоинформативным), быстрое нарастание альбуминурии/протеинурии или внезапное развитие НС, быстрое ухудшение функции почек, гематурия, активный мочевой осадок, клинические или лабораторные (например, АНЦА, антинуклеарный фактор, низкий уровень комплемента, криоглобулины) признаки системных заболеваний [41].

Важное значение в лечении ДН имеют компенсация и поддержание целевых показателей углеводного обмена, антигипертензивная и антипротеинурическая терапия, а также коррекция других обменных нарушений. Установлена высокая эффективность ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера-2 в торможении прогрессирования ХБП при сахарном диабете 2 типа.

Аутоиммунные заболевания. Среди иммуновоспалительных ревматических заболеваний НС чаще встречается при СКВ, реже – при АНЦА-ассоциированных васкулитах, криоглобулинемическом васкулите, IgG4ассоциированном заболевании со вторичной мембранозной нефропатией [42-44]. В редких случаях МПГН, сопровождающийся НС, наблюдается при синдроме Шегрена, IgA-васкулите и ревматоидном артрите (в последнем случае более частой причиной НС служит AA-амилоидоз). Причиной развития НС при СКВ являются пролиферативные (III и IV класса) и мембранозный (V класса) варианты волчаночного нефрита. По данным анализа 26 исследований, доля диффузного пролиферативного нефрита (IV класса) в структуре морфологически подтвержденного волчаночного нефрита варьировалась от 35 до 60%, в то время как очаговый пролиферативный нефрит (III класса) и мембранозный нефрит (V класса) встречались существенно реже – 10-25% и 5-30%, соответственно [45]. Еще реже выявляли смешанные варианты волчаночного нефрита – IV/V и III/V класса (1-15% и 1-11%, соответственно), которые также могут привести к развитию НС. Редкой причиной НС при СКВ является волчаночная подоцитопатия (БМИ или ФСГС), которую следует предполагать при наличии протеинурии нефротического уровня при волчаночном нефрите I или II класса [46]. Выбор тактики лечения волчаночного нефрита в значительной степени диктуется результатами гистологического исследования, поэтому при отсутствии противопоказаний всем пациентам с СКВ и подозрением на поражение почек целесообразно проводить биопсию почки [47].

НС при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях обычно сопровождается остронефритическим синдромом, в том числе быстропрогрессирующим (прежде всего при микроскопическом полиангиите и других АНЦА-ассоциированных васкулитах), и другими проявлениями системного заболевания (лихорадка, артрит, кожные высыпания, поражение легких и нервной системы и др.), хотя иногда гломерулонефрит оказывается единственным клиническим проявлением. Важное значение в диагностике аутоиммунных заболеваний, сопровождающихся поражением почек, имеют результаты лабораторных исследований (антинуклеарный фактор, антитела к двуспиральной ДНК, Smith-антигену, фосфолипидам и компоненту комплемента С1q, содержание С3 и С4 компонентов комплемента, крио глобулины, антитела к миелопероксидазе и протеиназе3 и др.), а также данные биопсии почек (наличие волчаночного нефрита III-IV класса или олигоиммунного гломерулонефрита фактически достаточно для установления диагноза СКВ и АНЦА-ассоциированного васкулита, соответственно) [48,49].

Лекарственные средства. Многие лекарственные средства обладают нефротоксичностью и могут вызвать различные варианты поражения почек, прежде всего острое почечное повреждение, особенно при наличии дополнительных факторов риска (пожилой возраст, хроническая болезнь почек, другие сопутствующие заболевания) [50]. НС относится к нечастым проявлениям лекарственной нефротоксичности, тем не менее, развитие его возможно в результате прямого повреждающего действия препаратов на подоциты или иммуноопосредованных реакций [51]. Кроме того, поражение почек может наблюдаться в рамках волчаночноподобного синдрома или АНЦА-ассоциированного васкулита, индуцированных лекарственными средствами. Некоторые лекарственные препараты, которые могут быть причиной НС, перечислены в табл. 1 [8,51-53].

Инфекции. Этиологическими факторами гломерулонефрита, связанного с инфекциями, могут быть бактерии (постинфекционный гломерулонефрит, развивающийся после стрептококковой или стафилококковой инфекции, шунт-нефрит, гломерулонефрит при инфекционном эндокардите, IgA-доминантный гломерулонефрит, связанный со стафилококковыми и другими инфекциями), вирусы (HCV, HBV, вирус иммунодефицита человека, парвовирус В19, SARSCoV2 и др.) и простейшие (шистосома, филярии, плазмодий малярии) [8], а механизмами развития НС – отложение иммунных комплексов в клубочках или цитотоксическое действие вирусов на подоциты [54]. Постинфекционный гломерулонефрит, этиологическими факторами которого могут быть не только стрептококки, но и стафилококки и грамотрицательные бактерии, обычно проявляется острым нефритическим синдромом, в то время как другие варианты гломерулонефрита, связанного с бактериальными инфекциями, встречаются редко, как и инфекции, вызванные простейшими микроорганизмами. В связи с этим у пациентов с НС чаще всего необходимо исключать роль вирусов, прежде всего HCV, HBV и ВИЧ, в развитии поражения почек.

При HCV-инфекции гломерулонефрит обычно наблюдается в рамках системного васкулита, обусловленного смешанной криоглобулинемией II типа (крио глобулины, состоящие из поликлонального IgG и моноклонального IgM с активностью ревматоидного фактора) [55]. Основным вариантом поражения почек при HCV-инфекции является МПГН, обусловленный отложением иммунных комплексов, содержащих моноклональные IgM, реже встречается мембранозная нефропатия. Описаны также случаи HCV-ассоциированного гломерулонефрита без криоглобулинемии [56]. Помимо поражения почек, проявления криоглобулинемического васкулита включают в себя кожную пурпуру, артрит и/или поражение нервной системы. В крови обнаруживают HCV, криоглобулины, снижение содержания С4-компонента комплемента и высокий ревматоидный фактор [55]. Всем пациентам с HCV-ассоциированным гломерулонефритом показано лечение противовирусными препаратами прямого действия, хотя при наличии НС, особенно в сочетании со снижением функции почек, их приходится сочетать с иммуносупрессивными средствами (ритуксимаб ± глюкокортикостероиды) [56].

Основным морфологическим вариантом поражения почек при HBV-инфекции является мембранозная нефропатия, которая в части случаев сопровождается циркуляцией антител к PLA2R. К более редким причинам НС у пациентов, инфицированных HBV, относятся IgA-нефропатия, МПГН, ФСГС и БМИ [8]. Поражение почек может наблюдаться также в рамках HBV-ассоциированного криоглобулинемического васкулита или узелкового полиартериита, хотя последний сегодня встречается очень редко и не приводит к развитию НС. Пациентам с HBV-ассоциированным гломерулонефритом показана терапия аналогами нуклеот(з)идов, которая в клинических исследованиях увеличивала вероятность снижения протеинурии и достижения ремиссии заболевания [57].

У ВИЧ-инфицированных пациентов развитие НС может быть следствием диабетической нефропатии, подоцитопатий (коллапсирующей гломерулопатии, ФСГС без коллапса клубочков, БМИ) и иммуно комплексных гломерулонефритов (мембранозной нефропатии, МПГН), а также гломерулонефрита, ассоциированного с сопутствующей HCV-инфекцией [58].

Примерно у 40% пациентов с COVID-19 в острую фазу инфекции развивается острое почечное повреждение [59], однако другие варианты поражения почек при новой коронавирусной инфекции встречаются редко. N. Klomjit и соавт. проанализировали результаты биопсии почки у 511 пациентов с предполагаемой COVID19 ассоциированной нефропатией, включенных в 76 клинико-патологических исследований [60]. Почти у половины из 410 пациентов с заболеваниями клубочков почек выявили коллапсирующую гломерулопатию или другие подоцитопатии, которые практически во всех случаях сопровождались НС. Значительно реже наблюдали мембранозную нефропатию, IgA-нефропатию и другие варианты гломерулонефрита, связь которых с SARS-CoV-2 инфекцией остается спорной.

Злокачественные опухоли и гемобластозы. Возмож ность паранеопластического поражения почек (т.е. непосредственно не связанного с прорастанием или метастазированием опухоли) при злокачественных опухолях была показана более 100 лет назад J. Galloway, который наблюдал пациента с протеинурией, развившейся на фоне лимфогранулематоза [61]. По мнению P. Ronco, о паранеопластическом генезе гломерулонефрита свидетельствуют следующие факты: (1) достижение ремиссии гломерулонефрита после хирургического удаления опухоли или химиотерапии; (2) рецидив поражения почек при рецидиве опухоли; (3) установленная патофизиологическая связь между опухолью и гломерулонефритом, включая наличие антигенов опухоли или противоопухолевых антител в составе субэпителиальных отложений иммунных комплексов [62]. "Клас сическими" вариантами паранеопластического гломерулонефрита считают мембранозную нефропатию при солидных опухолях и БМИ при ходжкинской лимфоме, хотя злокачественные опухоли могут сопровождаться развитием и других вариантов гломерулопатий, проявляющихся НС, в том числе ФСГС, МПГН и IgAнефропатии [63,64].

Мембранозная нефропатия – самый распространенный вариант паранеопластического гломерулонефрита. Она развивается при злокачественных опухолях легких и другой локализации и несколько реже при гемобластозах. По данным мета-анализа 6 исследований, частота злокачественных опухолей у 785 пациентов с мембранозной нефропатией составила в среднем 10% [65]. Причины поражения почек включали в себя рак легких (26%), простаты (15%), гемобластозы (14%), колоректальный рак (11%), рак молочной железы (7%) и рак желудка и пищевода (6%). Возраст пациентов с паранеопластической мембранозной нефропатией составил в среднем 67±7 лет. К факторам, повышающим вероятность паранеопластической природы мембранозной нефропатии, относят мужской пол, возраст старше 60-65 лет, длительное курение, отсутствие антител к PLA2R и наличие антител к THSD7A, воспалительную инфильтрацию клубочков (более 8 клеток), отсутствие отложений IgG4 и тромбоэмболические осложнения [63]. Пациентам с мембранозной нефропатией, особенно при наличии симптомов возможной опухоли или факторов риска, целесообразно проводить обследование с целью исключения паранеопластического генеза поражения почек [66].

Механизмы развития БМИ у небольшой части пациентов с ходжкинской лимфомой остаются неясными. В патогенезе повреждения подоцитов обсуждается роль цитокинов, в частности интерлейкина 13, и c-mip [66,67]. На паранеопластический генез БМИ могут указывать быстрый ответ на химиотерапию или, наоборот, неэффективность иммуносупрессивной терапии [63]. Описаны немногочисленные случаи других вариантов гломерулопатий (ФСГС, МПГН, IgA-нефропатия) при солидных опухолях и гемобластозах, однако нельзя исключить, что эти сочетания могли быть случайными [63].

У пациентов со злокачественными опухолями необходимо учитывать возможность развития поражения клубочков и под действием различных химиотерапевтических препаратов. В частности, подоцитопатии (БМИ и ФСГС) наблюдали при применении ингибиторов тирозинкиназы (акситиниба, пазопаниба, сорафениба и др.), интерферонов, ингибиторов CTLA-4 (имилимумаба, тремелимумаба), ингибиторов PD-1 (ниволумаба, пембролизумаба), бисфосфонатов в высоких дозах (памидроната, золендроната) и сиролимуса [68].

Амилоидоз. Амилоидоз почек необходимо исключать у всех пациентов с НС, особенно при отсутствии изменений мочевого осадка и артериальной гипертонии. Клинически амилоидная нефропатия характеризуется неуклонно прогрессирующим течением с последовательной сменой стадий: протеинурия, нефротический синдром, хроническая почечная недостаточность [69]. Поражение почек наблюдается практически у всех больных системным AA- и AL-амилоидозом и 20-25% больных ATTR-амилоидозом.

Предшественником АА-амилоида является сывороточный амилоидный протеин (SAA), который образуется в значительных количествах в ответ на воспаление, поэтому АА-амилоидоз (вторичный или реактивный) чаще всего развивается при ревматоидном артрите, спондилоартрите, аутовоспалительных наследственных периодических лихорадках, в том числе периодической болезни (семейной средиземноморской лихорадке), а также при хронических нагноениях и туберкулезе [69]. Паранеопластический АА-амилоидоз встречается у 2533% больных почечно-клеточной карциномой. В развитии АА-амилоидоза при карциноме почки придают значение продукции опухолевыми клетками провоспалительных цитокинов (интерлейкина-6), поддерживающих хроническое воспаление и синтез SAA, а также ряда ферментов, влияющих на преципитацию амилоидных фибрилл. Хотя при гистологическом исследовании отложения АА-амилоида можно выявить в различных органах и тканях, в частности в слизистой оболочке прямой кишки или подкожной жировой клетчатке, клинически АА-амилоидоз проявляется "изолированным" НС. В связи с этим наличие других клинических проявлений амилоидоза, в частности поражения сердца (низкий вольтаж зубцов комплекса QRS, симметричное утолщение миокарда левого желудочка, прогрессирующая сердечная недостаточность, нарушения ритма и проводимости), периферической (полиневропатия, синдром карпального канала) и вегетативной (ортостатическая артериальная гипотония) нервной системы, желудочно-кишечного тракта, языка (макроглоссия) и др., указывает на наличие AL-амилоидоза. Наслед ственный и ненаследственный ATTR-амилоидоз, который встречается значительно реже AL-амилоидоза, проявляется поражением сердца и/или периферической нервной системы, а "изолированный" НС для этого заболевания нехарактерен.

Для подтверждения диагноза амилоидоза необходимо проводить гистологическое исследование почек (окраска конго-рот и поляризационная микроскопия). У части пациентов отложения амилоида удается выявить в слизистой оболочке прямой кишки или подкожной жировой клетчатке, что позволяет избежать нефробиопсии. Если отсутствует явная причина ААамилоидоза или определяется поражение не только почек, но и других органов, необходимо исключать ALамилоидоз путем иммунохимического исследования с применением высокочувствительных методов иммунофиксации сыворотки и суточной мочи, количествен ного определения свободных легких цепей иммуноглобулинов. В крупном исследовании, проведенном в клинике Мейо (США), у 9% из 592 пациентов с AL-амилоидозом поражение почек было единственным проявлением заболевания, т.е. "изолированный" НС, характерный для AA-амилоидоза, иногда встречается и при AL-амилоидозе (обычно в начале заболевания) [70].

В последние десятилетия частота АА-амилоидоза и его доля в структуре системного амилоидоза снизились. Например, по данным другого исследования из клиники Мейо, доля AL-амилоидоза среди 472 пациентов с амилоидозом почек составила 86%, а АА-амилоидоза – всего 7% [71].

Основная стратегия лечения АА-амилоидоза – эффективное подавление воспаления, например, путем назначения ингибиторов интерлейкина-6 пациентам с ревматоидным артритом, не отвечающих на стандартные базисные противовоспалительные средства, или ингибитора интерлейкина-1 (канакинумаба) пациентам с периодической болезнью, у которых сохраняются признаки воспаления несмотря на лечение колхицином [69]. У пациентов с AL-амилоидозом для элиминации амилоидогенного клона плазматических клеток костного мозга проводят комбинированную химиотерапию, например, бортезомибом, мелфаланом и дексаметазоном. В исследовании ANDROMEDA присоединение даратумумаба (анти-CD38) к стандартной трехкомпонентой схеме терапии привело к значительному увеличению частоты гематологического ответа и выживаемости без прогрессирования у пациентов с ALамилоидозом [72].

Моноклональная гаммапатия ренального значения (МГРЗ). Характеризуется наличием в плазме и/или моче моноклональных иммуноглобулинов или их цепей, которые продуцируются клональными плазматическими клетками или реже В-лимфоцитами и оказывают прямое или непрямое (иммуноопосредованное) нефротоксическое действие. При этом показания к назначению химиотерапии по онкогематологическим критериям отсутствуют [73]. Особенности поражения почек при МГРЗ следующие: (1) более низкая эффективность иммуносупрессивной терапии, которую назначают при аутоиммунном гломерулонефрите; (2) высокая частота рецидива (90%) в трансплантате, если моноклональная гаммапатия не была элиминирована до или непосредственно после трансплантации почки; (3) риск развития соответствующего гемобластоза [74]. При МГРЗ чаще всего поражаются клубочки почек, хотя изменения могут локализоваться в любых отделах нефрона. Предполагать МГРЗ следует в случае сочетания признаков поражения почек (протеинурии/НС, микрогематурии и/или снижения скорости клубочковой фильтрации) с моноклональной гаммапатией, выявленной при иммунохимическом исследовании. Частота поражения почек, связанного с МГРЗ, среди пациентов с моноклональной гаммапатией, которым проводится биопсия почек, достигает 40% [75]. Ключевое значение в диагностике МГРЗ имеют результаты иммуноморфологического анализа нефробиоптата, позволяющего выявить в почечной паренхиме отложения молекул моноклонального иммуноглобулина или компонентов комплемента [73]. Если диагноз поражения почек, связанного с МГРЗ, подтвержден, необходимо проводить гематологическое обследование с целью установлена клона клеток, секретирующих патогенный моноклональный иммуноглобулин.

Самым распространенным вариантом МГРЗ является AL-амилоидоз, который рассматривается выше. Более редкие варианты поражения почек, связанного с МГРЗ и сопровождающегося развитием НС, перечислены в табл. 2 [74]. По данным международного исследования, у 180 из 280 пациентов с МГРЗ был выявлен AL-амилоидоз, а у 100 – другие варианты поражения почек, среди которых преобладали болезнь отложения моноклональных иммуноглобулинов (53%), пролиферативный гломерулонефрит с отложением моноклональных иммуноглобулинов (14%) и проксимальная тубулопатия (11%) [76] Реже встречались моноклональный фибриллярный гломерулонефрит, иммунотактоидный гломерулонефрит, C3-гломерулопатия и криоглобулинемический гломерулонефрит.

Пациентам с неамилоидными вариантами поражения почек, связанного с МГРЗ, как и пациентам с ALамилоидозом, показана химиотерапия, направленная на подавление патологического клона, в том числе с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток [73].

Наследственные заболевания с поражением почек.Моногенные гломерулопатии проявляются стероидорезистентным НС, развивающимся в детском, подростковом или молодом возрасте и характеризуются морфологической картиной ФСГС или реже БМИ или диффузным мезангиальным склерозом [77,78]. Поражение почек может быть изолированным или сопровождается различными внепочечными проявлениями. Причиной моногенных гломерулопатий являются мутации различных генов (NPHS1, NPHS2, INF2, TRPC6, ACTN4, CD2AP, MYO1E и др.), кодирующих структурные или сигнальные белки, которые обеспечивают целостность и функцию фильтрационного барьера клубочков почек, в том числе белков щелевой диафрагмы (нефрин, подоцин, CD2-ассоциированный белок и др.), структурных и регуляторных белков цитоскелета (a-актинин 4, инвертированный формин 2, аниллин и др.), белков адгезии (интегрины, ламинин), белков базальной мембраны клубочков (коллаген IV типа, ламинин a5), ядерных факторов транскрипции (WT1, SMARCA-подобный белок), белков ядерных поровых комплексов (нуклеопорины, экспортин 5), белков, участвующих в биосинтезе коэнзима Q10, и др. (кубилин, фосфоманномутаза 2, диацилглицеролкиназа). Более подробно наследственные заболевания с поражением почек рассмотрены в нашей предыдущей публикации [79].

Заключение

НС, характеризующийся протеинурией >3,5 г/сут и гипоальбуминемией, а также отеками и дислипидемией, — это одно из ведущих проявлений заболеваний почек различной природы. Всем взрослым пациентам с НС при отсутствии противопоказаний необходимо проводить биопсию почки, чтобы определить вариант поражения почек и, соответственно, выбрать адекватную тактику лечения, которая может отличаться даже в рамках одного заболевания, например, СКВ.