Применение ритуксимаба и других анти-В-клеточных препаратов при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях

Скачать статью в PDF

Нарушение В-клеточной иммунологической толерантности играет центральную роль в патогенезе иммуно-воспалительных ревматических заболеваний. Моноклональные антитела кСD20 (ритуксимаб) и другие анти-В-клеточныепрепараты, вызывающие деплецию (истощение) или модуляцию функции В-клеток, эффективны при широком круге иммуно-воспалительных ревматических заболеваний.Дальнейшее изучение стратегии анти-В-клеточной терапии, механизмов действия и поиск новых “мишеней” имеют важное значение для совершенствования терапии этих заболеваний.

Расшифровка механизмов развития, расширение возможностей диагностики и разработка новых методов лечение аутоиммунных заболеваний человека относятся к числу приоритетных направлений медицины 21 века [1,2]. Только в США насчитывается более 50 миллионов пациентов, страдающих различными аутоиммунными заболеваниями, развитие которых приводит к ранней инвалидности и сокращению продолжительности жизни пациентов молодого и среднего возраста [3]. Особенно широко аутоиммунная патология представлена при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях, таких как ревматоидный артрит (РА), системная красная волчанка (СКВ), системная склеродермия (ССД), системные васкулиты (СВ), связанные с синтезом антинейтрофильных цитоплазматических антител (АНЦА), синдром/болезнь Шегрена (СШ/БШ), идиопатические воспалительные миопатии (ИВМ) и некоторые другие. Существенный прорыв в лечении иммуновоспалительных ревматических заболеваний был достигнут в середине 20 века и связан с широким внедрением глюкокортикоидов (ГК), а позднее иммуносупрессивной (цитотоксической) терапии. Однако у многих пациентов эта терапия недостаточна эффективна и сопровождается развитием широкого спектра нежелательных лекарственных реакций (НЛР). Это стало мощным стимулом для разработки новых подходов к лечению аутоиммунных болезней.

По современным представлениям, фундаментальный механизм развития иммуновоспалительных ревматических заболеваний связан с нарушением иммунологической толерантности к собственным антигенам и представляет собой комплексный процесс, в котором, наряду с аутореактивными В-клетками и плазматическими клетками, принимают активное участие Т-лимфоциты и другие клетки иммунной системы, разнообразные медиаторы иммунного ответа и воспаления, включая цитокины, факторы роста, простагландины и лейкотриены, и внутриклеточные "сигнальные молекулы", регулирующие функцию клеток иммунной системы [4].

Гиперпродукция "патогенных" аутоантител – наиболее характерное проявление иммуновоспалительных ревматических заболеваний [5]. Они могут индуцировать иммунокомплексное воспаление (СКВ, РА), оказывать прямое цитотоксическое действие на клетки-мишени (аутоиммунная гемолитическая анемия, пузырчатка и др.) или модулировать функциональную активность клеток (тиреоидит Хашимото и др.). В то же время, в зависимости от изотипа и гликозилирования молекулы иммуноглобулина, аутоантитела могут обладать специфическими "противовоспалительными" эффектами, которые ограничивают или подавляют развитие аутоиммунного патологического процесса [6]. В настоящее время В-клетки рассматриваются как перспективная "мишень" фармакотерапии аутоиммунных заболеваний [7,8]. К препаратам, действующим на В-клетки, относятся моноклональные антитела к CD20 и другим В-клеточным мембранным молекулам (CD19 и CD22), моноклональные антитела, блокирующие активность цитокинов, которые регулируют выживание и функцию В-клеток (BAFF/APRIL – B cell activating factor/a proliferation-inducing ligand), а также низкомолекулярные ингибиторы протеасом, специфически элиминирующие плазматические клетки (табл. 1). Результаты клинического применения этих препаратов не только позволили повысить эффективность терапии и улучшить прогноз у пациентов с наиболее тяжелыми формами аутоиммунной патологии, но и получить новые данные, касающиеся механизмов развития аутоиммунитета и регуляции иммунной системы в целом. Анти-В-клеточные препараты, специфически модулирующие функцию или вызывающие истощение (деплецию) различных субпопуляций В-клеток и плазматических клеток, весьма эффективны не только при классических аутоиммунных заболеваниях, но и при заболеваниях, в развитии которых ведущую роль придают Т-клеткам (РА, рассеянный склероз и др.). Однако, в некоторых случаях анти-В-клеточная терапия не только не эффективна, но и может приводить к парадоксальному обострению аутоиммунной патологии, что подчеркивает сложность и недостаточную изученность механизмов В-клеточной регуляции аутоиммунитета. В связи с этим особый интерес вызывают регуляторные (рег) В-клетки (Врег), которые синтезируя противовоспалительные цитокины интерлейкин (ИЛ)-10, ИЛ-35, трансформирующий фактор роста (ТФР)-β, блокируют, соответственно, активацию Th1, Th17 и миелоидных клеток, принимающих участие в патогенезе аутоиммунных болезней [10]. Дефекты супрессорной активности Врег клеток обнаружены при СКВ, иммунной тромбоцитопении, РА, АНЦА-СВ и пузырчатке. Полагают, что недостаточная эффективность и развитие НЛР анти-Вклеточной терапии при аутоиммунных заболеваниях связаны с ее способностью элиминировать не только патогенные субпопуляции В-клеток, но и Врег клетки.

ТАБЛИЦА 1. Анти-В-клеточные препараты при аутоиммунных заболеваниях [8,9]
Препарат РА СКВ Другие
Примечание: мАТ – моноклональные антитела, РПКИ – рандомизированное плацебо-контролируемое исследование
Анти-CD20 мАТБ
Ритуксимаб (Мабтера) Регистрация Применение по незарегистрированным показаниям Регистрация: гранулематоз с полиангиитом, микроскопическимй полиангиит, пузырчатка Применение по незарегистрированным показаниям: системная склеродермия, СШ, воспалительные идиопатические миопатии, АФС, IgG4-ассоциированное заболевание, HCV-криогло булинемический васкулит
Окрелизумаб (Окревус) Прекращение РПКИ Прекращение РПКИ Регистрация: рассеянный склероз
Велтузумаб (Велтуцин) Прекращение РПКИ - Идиопатическая тромбоцитопени ческая пурпура (I-II фазы)
Обинутузумаб (Казива) - Фаза II Регистрация: хронический лимфолейкоз, неходжкинская лимфома
Офатумумаб (Арзерра) - - Регистрация: хронический лимфолейкоз. Рассеянный склероз (фаза II)
TTU015 Прекращение РПКИ - -
Окаратузумаб - Фаза I -
SBI-087 Прекращение РПКИ Прекращение РПКИ -
Анти-CD19 мАТ
Инебилизумаб - - -
MDX-1342 Фаза I - Рассеянный склероз (фаза I/II), оптический нейромиелит (фаза II/III), системная склеродермия (фаза I)
XmAB5871 Фаза II Фаза II -
Анти-BAFF мАТ
Белимумаб (Бенлиста) Прекращение РПКИ Регистрация АНЦА-СВ (фаза III), воспалительные миопатии (фаза II/III), мембранозный гломерулонефрит (фаза II), миастения гравис (фаза II), СШ (фаза II), системная склеродермия (фаза II), отторжение почечного транспантанта (фаза II)
Табалумаб Прекращение РПКИ Прекращение РПКИ Рассеянный склероз – прекращение РПКИ
Блимибимод - Фаза III IgA нефропатия (фаза II)
TACI:IgG Fc рекомб. белок
Атацицепт Прекращение РПКИ Фаза III Рассеянный склероз – прекращение РПКИ. IgA нефропатия (фаза II)
RCT 18 Фаза III Фаза II -

Подавляющее большинство исследований, касающихся эффективности и безопасности анти-В-клеточной терапии, предполагали изучение ритуксимаба (РТМ), который представляет собой химерные моноклональные антитела к CD20 антигену В-клеток. Следует особо подчеркнуть, что РТМ официально зарегистрирован для лечения РА, АНЦА-СВ (гранулематоза с полиангиитом и микроскопического полиангиита), вульгарной пузырчатки и широко используется по незарегистрированным показаниям (off label), включая СКВ, ССД, СШ/БШ, ИВМ, криоглобулинемический васкулит и др. (табл. 2) [11-13].

ТАБЛИЦА 2. Показания к применению ритуксимаба при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях
Заболевания Показания
Примечание; MMT – Manual Muscle Testing; CST – Core Set Measures; ГК – глюкокортикоиды; ГХ – гидроксихлорохин; МТ – метотрексат; АЗА – азатиоприн; ММФ – микофенолата мофетил; ЦФ – циклофосфамид; ЦсА – циклоспорин А.
РА [14,15] Возможно назначение в качестве первого ГИБП у высоко-серопозитивных по АЦЦП и IgM РФ Другие показания для назначения в качестве первого ГИБП
  • Лимфома в анамнезе
  • Латентный туберкулез (особенно при наличии противопоказаний для химиопрофилактики)
  • Демиелинизирующие заболевания в анамнезе
  • Злокачественные новообразования в предыдущие 5 лет
  • Синдром Фелти
  • Ревматоидный васкулит
  • При неэффективности ингибиторов ФНОα назначение РТМ более обосновано, чем "переключение" на другой ингибитор ФНОα
АНЦА-СВ [16,17]
  • Индукция ремиссии у впервые заболевших пациентов, у которых применение ЦФ нежелательно (относительные противопоказания): злокачественные опухоли мочевого пузыря в анамнезе, женщины в пременопаузе, НЛР и непереносимость в анамнезе, высокий риск инфекционных осложнений (?), носительство гепатита В и С (?)
  • Индукция ремиссии при неэффективности ЦФ (3-6 мес) или обострение на фоне ЦФ
  • Поддержание ремиссии (неэффективность или плохая переносимость АЗА, МТ, ММФ)
СКВ [18-20]
  • При сохранении высокой активности несмотря на применение стандартных методов лечения (ГК и по крайней мере 2 иммуносупрессивных препарата, включая МТ, АЗА, ММФ, ЦФ) или ГК-зависимость (обычно доза ГК >10 мг/сут в зависимости от коморбидности и НЛР) – при поражении почек и ЦНС предпочтительней назначать РТМ (при отсутствии поражения почек и ЦНС предпочтительней назначать БЛМ)
  • При АФС у пациентов с СКВ: аутоиммунная тромбоцитопения (<25000 мм3) несмотря на стандартную терапию и катастрофический АФС
СШ [21,22]
  • Сухой кератоконъюнктивит: при неэффективности стандартной терапии • Ксеростомия: при неэффективности стандартной терапии
  • Системные проявления: криоглобулинемический васкулит, артрит, ИЗЛ, периферическая нейропатия (особенно мононеврит), лимфома, рефрактерность к ГК и другим иммуноммуносупрессив-ным препаратам
ИВМ [23,24]
  • У пациентов с ИЗЛ при неэффективности стандартной терапии (преднизолон 0,75-1 мг/кг/сут, ЦФ 1 г/м2 ежемесячно или 1–2 г/сут внутрь или ЦсА А 3-5 мг/кг/сут или такролимус 0,075 мг/кг/сут) в течении 6 мес и ЦФ в течение последующих 6 мес.
  • У пациентов без ИЗЛ при неэффективности стандартной терапии (преднизолон 0,75-1 мг/кг/сут, АЗА 2 мг/кг/сут или МТ 15-25 мг/нед (+ фолиевая кислота) при наличии счета MMT-8 (<125) и не менее 2-х показателей CSM и обнаружении анти-синтетазных антител (анти-Jo1, анти-Mi-2 и др.)

Ревматоидный артрит

Клинические и иммунологические эффекты терапии РТМ и его место в лечении РА детально представлены в наших предыдущих публикациях [13,25] и обзорах других авторов [26]. Недавно получены данные, создающие теоретические предпосылки для применения РТМ с целью первичной профилактики РА у пациентов с высоким риском развития этого заболевания – при так называемой "клинически подозрительной артралгии" [27,28]. По данным многоцентрового рандомизированного, плацебо-контролируемого исследования PRAIRI, у пациентов с "клинически подозрительной артралгией", у которых определялись антитела к цитруллинированным белкам и ревматоидный фактор, однократная инфузия РТМ достоверно замедляла развитие РА [29].

Системные васкулиты

АНЦА-СВ – неоднородная группа тяжелых системных иммуновоспалительных заболеваний, включающая гранулематоз с полиангиитом (ГПА), микроскопический полиангиит (МПА) и эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (ЭПГА) [29]. В 2011 году РТМ был зарегистрирован для лечения ГПА и МПА [30]. За последние 10 лет было проведено несколько рандомизированных контролируемых исследований и открытых клинических исследований, свидетельствующих об эффективности РТМ в качестве компонента индукционной и/или поддерживающей терапии у пациентов с АНЦА-СВ и недостаточной эффективностью ГК и иммуносупрессивных препаратов, в первую очередь циклофосфамида (ЦФ) [31,32].

В многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование RAVE были включены пациенты с рецидивирующим или впервые диагностированным АНЦА-СВ [33]. Частота развития ремиссии на фоне лечения РТМ (64%) была выше, чем ЦФ (53%) (р=0,09), особенно в подгруппе пациентов с рецидивирующим течением заболевания (66% vs 44%; p=0,01) и у пациентов, у которых определялись антитела к протеиназе-3 (ПР3-АНЦА). В исследовании RITUXVAS [34,35] было показано, что РТМ в комбинации с пульстерапией ГК обладает сходной эффективностью с внутривенным ЦФ в отношении индукции ремиссии (почечной и легочной) через 12 месяцев (76% против 82%, p=0,77). Эти данные свидетельствуют о том, что РТМ может быть альтернативой ЦФ при индукции ремиссии у пациентов с тяжелым течением АНЦА-СВ, в том числе с поражением почек. При использовании стандартной терапии большинство пациентов достигают ремиссии в течение 3-6 месяцев, но более чем у половины из них в последующем развивается обострение, риск которого выше при ГПА, чем МПА, а также при наличии ПР3-АНЦА [36].

Особый интерес представляют данные рандомизированного контролируемого исследования MAINRITSAN [37,38], в котором пациентам, получившим индукционную терапию ЦФ, назначали низкие дозы РТМ (2 дозы по 500 мг в первые 6 месяцев, а затем 500 мг каждые 6 месяцев) или азатиоприн в качестве поддерживающей терапии. Частота развития обострений в течение 28 месяцев в группе РТМ (5%) была достоверно ниже, чем в группе азатиоприна (29%) (р=0,002), а частота НЛР была сходной. В процессе длительного наблюдения пациентов было показано, что РТМ превосходит азатиоприн по эффективности в поддержания ремиссии в течение 5 лет (57,9% и 37,2%; р=0,012).

Представляются важными результаты исследования MAINRITSAN 2, в котором оценивался оптимальный интервал введения РТМ для поддержания ремиссии на основе анализа биомаркеров (репопуляция В-клеток или увеличение титров АНЦА) [39]. В группе пациентов, которым РТМ назначали каждые 6 месяцев, частота обострений была недостоверно ниже (9,9%), чем в группе пациентов, у которых назначение РТМ основывалось на динамике биомаркеров (17,3%, р=0,22). Результаты ретроспективного анализа пациентов с АНЦА-СВ, которые в течение двух лет получали поддерживающую терапию РТМ через фиксированные промежутки времени, свидетельствуют об эффективности этого подхода к поддерживающей терапии [40].

В серии открытых клинических исследований продемонстрирована эффективность РТМ в отношении органных проявлений АНЦА-СВ, в том числе некротизирующего склерита и легочных гранулем, при ЭГПА, у пациентов, резистентных к терапии ЦФ и другими иммуносупрессивными препаратами, а также комбинированной индукционной терапии РТМ и ЦФ.

По нашим данным, терапия РТМ при АНЦА-СВ обладает высокой эффективностью и хорошим профилем безопасности [41,42]. Через 12 месяцев 74% пациентов достигли ремиссии, а у 25% больных наблюдалось снижение активности АНЦА-СВ. Эффективность РТМ возрастала при использовании повторных курсов. У ряда пациентов эффект был получен при назначении РТМ в низких дозах (500–1000 мг).

В серии открытых исследований и клинических наблюдениях продемонстрирована эффективность РТМ у детей и взрослых пациентов с тяжелым течением пурпуры Шенлейна-Геноха с поражением почек (IgA-нефропатия), резистентных к ГК и ЦФ [43,44].

Материалы многочисленных исследований посвящены изучению эффективности РТМ при криоглобулинемическом васкулите, связанном с носительством вируса гепатита С [45]. D. Roccatello и соавт. [45] обобщили данные основных исследований, в том числе 16 открытых и 3 рандомизированных контролируемых, в которые были включены более 400 пациентов с криоглобулинемическим васкулитом: треть пациентов получали монотерапию РТМ, а остальные – РТМ в комбинации с другими иммуносупрессивными или противовирусными препаратами. Ведущими клиническими проявлениями были поражение кожи (васкулит, пурпура или язвы) (62%), нейропатия (58%) и поражение почек (33%). Полная ремиссия отмечена у 68% больных, частичная – у 14%, отсутствие эффекта – у 10%, а среди пациентов с поражением почек – у 57%, 29% и 40%, соответственно. Применение РТМ не сопровождалось реактивацией вирусной инфекции, а эффективность препарата была выше при одновременном применении противовирусных препаратов (пегилированного интерферона-α и рибавирина).

Системная красная волчанка

СКВ – системное аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся гиперпродукцией органоспецифических аутоантител к различным компонентам клеточного ядра и развитием иммуновоспалительного повреждения тканей и внутренних органов [46], которое патогенетически связано с патологической активацией В-клеток [47]. РТМ широко и с большим успехом используется для лечения СКВ в клинической практике, хотя результаты рандомизированных контролируемых исследований оказались неоднозначными. В исследование EXPLORER [48,49] включали пациентов с активной СКВ без поражения почек, а в исследование LUNAR [50] – с волчаночным нефритом. В обоих исследованиях первичные конечные точки, отражающие эффективность терапии, достигнуты не были. По мнению экспертов, отрицательные результаты этих исследований связаны с несовершенством протоколов (характер сопутствующей терапии, ее дли тельность, неоднородность пациентов), индексов, использующихся для оценки эффекта лечения, и некоторыми другими факторами [51]. Несмотря на отсутствие официальной регистрации, положительные результаты многочисленных открытых исследований послужили основанием для включения РТМ в международные и российские рекомендации по лечению СКВ [13,18-20]. Эффек тивность РТМ установлена у пациентов с тяжелым течением СКВ, резистентной к стандартной терапии ГК и иммунодепрессантами, в том числе волчаночном нефрите, гематологических нарушениях (гемолитической анемии, иммунной тромбоцитопении), нейропсихических проявлениях, антифосфолипидном синдроме (АФС), включая катастрофический, синдроме активации макрофагов, легочных геморрагиях, волчаночном миокардите, тяжелом поражении кожи [132].

Данные мета-анализа [52] подтверждают эффективность терапии РТМ при СКВ в целом и при наиболее тяжелом и прогностически неблагоприятном проявлении СКВ – волчаночном нефрите. В мета-анализ были включены 22 исследования, посвященные оценке эффективности РТМ у 866 пациентов с рефрактерным течением СКВ, 10 исследований у 223 пациентов с рефрактерным волчаночным нефритом и 1 исследование у 10 пациентов с нейропсихическими проявлениями СКВ (нейро-люпус). "Общий", "полный" или "частичный" эффект был достигнут у 72%, 46% и 32% пациентов, соответственно. Отмечено значительное снижение активности СКВ, которую оценивали с помощью индексов SLEDAI (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index) и BILAG (British Isles Lupus Activity Group) (p<0,0001, в обоих случаях), и дозы ГК (p<0,001) как у пациентов с волчаночным нефритом, так и у больных без поражения почек. У пациентов с волчаночным нефритом лечение РТМ привело к снижению протеинурии (p=0,07). Имеются данные о связи между клинической эффективностью РТМ при СКВ и развитием полной деплеции В-клеток по данным высокочувствительной цитофлюориметрии [53]. Приме ча тельно, что у пациентов с СКВ, у которых наблюдается резистентность к РТМ, ассоциирующаяся с отсутствием деплеции В-клеток (или развитием аллергических реакций), весьма эффективны другие анти-В-клеточные препараты (окрелизумаб и офатумумаб) [53,54], обладающие меньшей иммуногенностью и более мощной эффекторной активностью.

Антифосфолипидный синдром

Вызывает интерес применение РТМ при АФС, который представляет собой клинико-лабораторный симптомокомплекс, характеризующийся венозными и артериальными тромбозами, патологией беременности, патогенетически связанными с синтезом антифосфолипидных антител (аФЛ) [55]. D. Kumar и R. Roubey [56] обобщили результаты применения РТМ у 21 пациента с АФС. У 18 пациентов отмечены венозные тромбозы, у 9 – артериальные, включая транзиторные ишемические атаки, у 11 – тромбоцитопения. У 5 пациентов развился катастрофический АФС. На фоне лечения РТМ клинический эффект зарегистрирован у 19 из 21 пациента. У двух пациентов наблюдался рецидив, в одном случае венозного тромбоза, в другом – тромбоцитопении. Отсутствие эффекта отмечено только у двух пациентов, один из которых (с катастрофическим АФС) умер. У всех обследованных в динамике пациентов (п=12) выявлено снижение титров аФЛ. Примечательно, что у пациентов с тромбоцитопенией снижение титров аФЛ на фоне терапии РТМ коррелировало с нормализацией числа тромбоцитов. По данным проспективного 12-месячного пилотного исследования RITAPS фазы II [57], в которое были включены 12 пациентов, применение РТМ позволяет контролировать некоторые так называмые "некритериальные" проявления АФС, в первую очередь гематологические (тромбоцитопения), кожные язвы, несмотря на отсутствие динамики титров аФЛ [58]. Имеются данные об эффективности РТМ более чем у половины пациентов с "катастрофическим" АФС [59].

Системная склеродермия

В-клетки играют важную роль в иммунопатогенезе ССД [60], что создает теоретические предпосылки для применения анти-В-клеточной терапии при этом заболевании. При ретроспективном анализе 53 пациентов, получавших терапию РТМ, были выявлены достоверная положительная динамика индекса mRSS (modified Rodnan skin score) через 6 мес (p=0,007) и 12 мес (p=0,008), увеличение форсированной жизненной емкости легки (p=0,0001), диффузионной способности легких по оксиду углерода (р=0,04) через 12 мес [61].

По нашим данным, в целом эффективность терапии РТМ при ССД достигает 90%, характеризуется стойким улучшением основных параметров активности заболевания, показателей легочной функции и ассоциируется со стойким снижением числа CD19+ В-клеток в периферической крови [41]. У пациентов с умеренной распространенностью интерстициальных изменений в легких (<20%) отмечено уменьшение выраженности "матового стекла" и ретикулярных изменений, в отличие от больных с большим объемом поражения паренхимы легких. Полученные данные обосновывают назначение РТМ на ранних стадиях ССД до развития распространенного поражения легких.

Синдром Шегрена

Синдром Шегрена (СШ) – второе по частоте иммуновоспалительное ревматическое заболевание (аутоиммунная экзокринопатия), наиболее частые проявления которого включают в себя сухость полости рта, глаз, выраженное недомогание и широкий спектр системных проявлений (артралгии, поражение легких, почек, нервной системы и др.), развивающихся у 60-80% пациентов [62]. Патологическая активация Вклеток при СШ проявляется гиперпродукцией антиядерных антител (анти-SS-A/Ro и анти-SS-B/La и др.), IgM РФ, гипергаммаглобулинемией, реже криоглобулинемией, увеличением числа В-клеток, экспрессирующих тирозинкиназу Bruton, в периферической крови и значительным риском развития В-клеточной (неходжкинской) лимфомы, в первую очередь MALT (mucosaassociated lymphoid tissue) лимфомы [63].

По данным мета-анализа 4 рандомизироанных плацебо-контролируемых исследований (145 пациентов получили РТМ и 131 – плацебо) статистически достоверных различий динамики функции слезных желез (тест Ширмера) между группами РТМ и плацебо получено не было. Тем не менее, у пациентов, получавших РТМ, наблюдалась достоверная положительная динамика клинических проявлений (недомогания) и функции слюнных желез [64]. Отрицательные результаты контролируемых исследований могут быть связаны с методологическими погрешностями, а именно некорректной диагностикой, низким исходным уровнем активности (индекс ESSDAI – EULAR Sjogren syndrome Disease Activity index), использованием недостаточно валидированных индексов оценки эффективности терапии и др. [65]. Эффективность терапии РТМ ассоциируется со снижением концентрации IgG, титров IgM РФ, а увеличение концентрации IgM РФ на фоне репопуляции В-клеток – с обострением заболевания. Высокие титры IgM РФ являются фактором риска развития лимфомы, поэтому снижение их на фоне лечения РТМ может иметь важное клиническое значение, свидетельствуя о потенциальной возможности профилактики злокачественной лимфопролиферации при использовании анти-В-клеточной терапии [63]. Наши результаты [41] и данные других авторов [66] свидетельствуют об эффективности РТМ у пациентов с высокой исходной активностью СШ (индекс ESSDAI) и в отношении экстрагландулярных (системных) проявлений заболевания (суставных, легочных, почечных), в том числе связанных с развитием системного васкулита и интерстициального заболевания легких (ИЗЛ).

Идиопатические воспалительные миопатии (ИВМ)

ИВМ – группа иммуновоспалительных ревматических заболеваний неизвестной этиологии, проявляющихся симметричной мышечной слабостью проксимальных отделов конечностей, которая связана с воспалением поперечно-полосатой мускулатуры. К ним относятся полимиозит (ПМ), дерматомиозит (ДМ), ювенильный ДМ, миозит, сочетающийся с системными заболеваниями соединительной ткани (СЗСТ) (перекрестный синдром), миозит, сочетающийся с опухолями, миозит с внутриклеточными включениями и некоторые другие более редкие заболевания [68]. У 80% пациентов с ПМ/ДМ выявляют миозит-специфические антитела, в первую очередь антитела к аминоацилсинтетазам иРНК (анти-Jо-1 и др.), синтез которых ассоциируется с развитием антисинтетазного синдрома. Данные систематического обзора [69] и результаты основных клинических исследований свидетельствуют об эффективности РТМ при ИВМ. S.Fasano и соавт. [69] проанализировали результаты лечения РТМ у 458 пациентов с рефрактерным течением ИВМ, в том числе 144 пациентов с ПМ, 79 пациентов с антисинтетазным синдромом и 72 пациентов с ювенильным ДМ. В целом терапевтический эффект был достигнут у 78,3% пациентов. При этом пациенты, в сыворотках которых были обнаружены миозит-специфические антитела (анти-Jo1 и анти-Mi2), лучше "отвечали" (и сохраняли ремиссию >12 мес) на лечение РТМ, чем пациенты с отрицательными результатами определения антител или с анти-SRP (signal recognition particle), анти-TIF1g (transcriptional intermediary factor 1g) и анти-MG (maltase-glucoamylase). В целом, лечение РТМ было более эффективным в отношении мышечных, чем кожных проявлений ИВМ, а также при ювенильном ДМ, чем при ДМ взрослых. Как и при других иммуновоспалительных ревматических заболеваниях, при ИВМ отмечена эффективность РТМ в отношении прогрессирования ИЗЛ [70], что соответствует данным, полученным в нашем исследовании [71].

IgG4-связанное заболевание

IgG4-связанное заболевание – иммуноопосредованное фибровоспалительное заболевание, проявляющееся образованием опухолеподобных очагов с характерной морфологической картиной в различных органах и повышением уровня IgG4 в сыворотке [72,73]. Типич ным признаком IgG4-связанного заболевания является хороший и быстрый эффект терапии ГК, что нашло отражение при разработке "органоспецифических" диагностических критериев этой патологии [74]. Однако у 30-60% пациентов на фоне снижение дозы или отмены ГК развивается обострение, а длительное применение ГК ассоциируется с развитием широкого спектра НЛР [75,76]. Это послужило основанием для разработки новых подходов к фармакотерапии IgG4связанного заболевания, в том числе характеризующихся подавлением патологической активации В-клеток, играющих фундаментальную роль в иммунопатогенезе заболевания [77]. Эффективность РТМ при IgG4-связанном заболевании (около 90%) продемонстрирована в серии клинических наблюдений, материалах национальных регистров и открытом неконтролируемом исследовании [78]. Результаты применения РТМ при IgG4-связанном заболевании подробно обсуждены в нашем обзоре [76].

Двойная анти-В-клеточная терапия ритуксимабом и белимумабом

Открытие ключевого значения В-клеток в иммунопатогенезе ревматических заболеваний послужило основанием для изучения В-клеточных цитокинов в качестве возможных "мишеней" для терапевтических воздействий. Особый интерес привлек BAFF, известный также как BLyS (В-lymphocyte stimulator), который является важным компонентом регуляции функции, пролиферации и дифференцировки В-клеток [79]. BAFF принадлежит к суперсемейству фактора некроза опухоли и включает два цитокина – BAFF и APRIL, которые в процессе иммунного ответа синтезируются различными клетками (моноцитами, макрофагами, дендритными клетками и др.). Взаимодействие BAFF с соответствующими рецепторами играет важную роль в регуляции гомеостаза преиммунных В-клеток и приводит к увеличению "выживаемости" аутоантитело-продуцирующих B-клеток за счет предотвращения их селекции и апоптоза. Белимумаб (БЛМ, Бенлиста) представляет собой полностью человеческие моноклональные антитела (IgG1λ), которые предотвращают взаимодействие BAFF с клеточными рецепторами аутореактивных "переходных" (transitional) и наивных Вклеток, что, в свою очередь, приводит к подавлению характерной для СКВ (и других иммуновоспалительных ревматических заболеваний) В-клеточной гиперреактивности, проявляющейся, в частности, гиперпродукцией аутоантител [80,81]. Белимумаб официально зарегистрирован для лечения СКВ и рассматривается как новый эффективный метод фармакотерапии этого заболевания [82].

В последние годы большой интерес вызывает возможность последовательного применения РТМ и БЛМ – так называемая "двойная" анти-В-клеточная терапия. Полагают, что частично перекрывающие друг друга механизмы действия РТМ и БЛМ могут способствовать увеличению эффективности лечения [83]. Имеются данные, что при СКВ на фоне терапии БЛМ наблюдается снижение количества не только CD20+ В клеток, но и CD20- плазмабластов, то есть БЛМ обладает более широким спектром анти-В-клеточной активности, чем РТМ. Высокая концентрация BAFF в тканях может способствовать резистентности В-клеток к деплеции под действием РТМ. При лечении БЛМ наблюдается ранняя репопуляция В-клеток памяти, вероятно, связанная с их мобилизацией из периферических тканей. По данным экспериментальных исследований, динамика рециркуляции и концентрации BAFF модулирует эффективность деплеции В-клеток в тканях, а комбинированная терапия анти-CD20 и анти-BAFF антителами приводит к более выраженной деплеции В-клеток в селезенке и лимфатических узлах мышей, чем при введении только анти-CD20 антител. Следует принимать во внимание увеличение концентрации BAFF через несколько месяцев после деплеции В-клеток РТМ, что может приводить к образованию "патогенных" субпопуляций В-клеток, секретирующих аутоантитела. Установлено, что увеличение концентрации BAFF в сыворотках пациентов СКВ, получивших лечение РТМ, ассоциируется с обострением заболевания [83].

Предварительные результаты свидетельствуют об эффективности "двойной" анти-В-клеточной терапии при СКВ [84]. Так, по данным исследования фазы IIa (SYNBIOSE) [84], в котором приняли участие 16 пациентов с тяжелой рефрактерной СКВ, на фоне комбинированной терапии РТМ (1 г × 2) и БЛМ (10 мг/кг, недели 4, 6, 8, а затем каждые 4 недели) отмечены положительная динамика серологических показателей и экспрессии NET (neutrophil extracellular trap), (суммарно 6,2 г) и РТМ (2,6 г) [88]. Терапия БЛМ (800 мг дважды с интервалом в 1 неделю, затем 800 мг в месяц) была назначена через 12 месяцев после введения РТМ и привела к существенному уменьшению очагов в легочной паренхиме по данным мультиспиральной компьютерной томографии органов грудной клетки. Эти данные свидетельствуют о хороших перспективах комбинированной терапии РТМ и БЛМ при наиболее тяжелах формах иммуновоспалительных ревматических заболеваний, хотя ее эффективность и особенно безопасность трубуют дальнейшего изучения.

Другие анти-В-клеточные препараты

Наряду с антителами к BAFF, разработан более универсальный лекарственный препарат, одномоментно блокирующий BAFF и APRIL – атацицепт, который представляет собой рекомбинантный белок, состоящий из TACI (transmembrane activator and calcium-modulator and cyclophilin ligand interactor) рецептора (связывается с BAFF и APRIL) и Fc-фрагмента IgG человека. Мы принимали участие в ранних фазах клинических исследований атацицепта при РА [89] и СКВ [90]. По данным рандомизированного плацебо-контролируемого исследования фазы II, атацицепт оказался неэффективным при РА (в том числе в комбинации с РТМ), а его применение ассоциировалось с нарастанием риска инфекционных осложнений [91]. В то же время в серии недавних рандомизированных плацебо-контролируемых исследований продемонстрирована хорошая эффективность атацицепта при СКВ [92].

Длительноживущие плазматические клетки рассматриваются как конечная стадия дифференцировки Вклеток в процессе вторичного иммунного ответа. Они задерживаются в специфических зонах (survival niches) костного мозга и воспаленных тканей и обладают способностью синтезировать антитела в течение многих месяцев (и лет) при отсутствии антигенной стимуляции. Длительноживущие плазматические клетки резистентны к ГК, цитотоксическим препаратам и анти-В-клеточной терапии [93]. Предполагается, что в период обострения заболевания вновь образующиеся аутореактивные плазматические клетки могут накапливаться в пораженных тканях и вытеснять "старые" плазматические клетки, обладающие "протективными" эффектами. Низкомолекулярный ингибитор протеасом бортезомиб индуцирует апоптоз плазматических клеток и широко применяется при множественной миеломе. Бортезомиб вызывает деплецию короткоживущих и длительноживущих плазматических клеток и эффек тивно предотвращает развитие нефрита у мышей с волчаночноподобным заболеванием и другими экспериментальными моделями аутоиммунной патологии [94]. В клинических исследованиях было показано, что лечение бортезомибом приводит к снижению титров антител при рефрактерных к стандартной терапии формах СШ, СКВ, тромботической тромбоцитопенической пурпуры и др. Однако риск развития тяжелых НЛР, в первую очередь периферической нейропатии, ограничивает применение бортезомиба при аутоиммунных заболеваниях человека.

Биоаналоги ритуксимаба

Внедрение инновационных ГИБП в клиническую практику, с одной стороны, позволило повысить эффективность терапии и улучшить прогноз у пациентов, страдающих наиболее тяжелыми формами аутоиммунных заболеваний, но, с другой стороны, привело к кардинальному удорожанию лечения [95]. Снижение стоимости лечения дорогостоящими ГИБП и, как следствие, увеличение доступности инновационной терапии у пациентов, живущих в странах с ограниченными экономическими ресурсами, является приоритетной задачей здравоохранения всех стран мира. Это проблема частично решена благодаря разработке биоаналогов (biosimilars) ГИБП, широкое применение которых в клинической практике стало возможным благодаря окончанию срока действия патентов для многих оригинальных ГИБП, включая РТМ [96,97].

В 2001 г. в России была основана биотехнологическая компания "БИОКАД", занимающаяся производством биоаналогов и оригинальных ГИБП. В настоящее время на разных стадиях разработки находится ряд ГИБП, предназначенных для лечения аутоиммунных заболеваний, включая РТМ [98]. В 2014 г. в Российской Федерации был зарегистрирован первый российский биоаналог РТМ – препарат Ацеллбия. После завершения клинического исследования у больных В-клеточной неходжкинской лимфомой, данные которого подтвердили отсутствие различий между препаратами Мабтера и Ацеллбия, было инициировано несколько исследований этого препарата, в том числе BIORA [99] и ALTERRA [10], целью которых было доказательство терапевтической эквивалентности биоаналога РТМ (Ацеллбия) и оригинального препарата РТМ (Мабтера) у больных РА.

В первое исследование включали пациентов, у которых было неэффективным предшествовавшее применение базисных противовоспалительных препаратов (БПВП) и ингибиторов фактора некроза опухоли-α, а во втором исследовании изучали эффективность и безопасность применения Ацеллбии (в дозе 600 мг дважды с интервалом 2 нед) в качестве первого ГИБП для лечения активного РА, резистентного к терапии метотрексатом. Полученные результаты свидетельствуют о потенциальной взаимозаменяемости препаратов Маб тера и Ацеллбия при лечении РА. Кроме того, было установлено, что применение препарата Ацеллбия в низких дозах (в том числе в качестве первого ГИБП) при недостаточной эффективности монотерапии метотрексатом (иди другими БПВП) позволяет улучшить прогноз у тяжелых, резистентных к стандартной терапии пациентов с РА.

ТАБЛИЦА 3. Планируемые исследования ритуксимаба и "двойной" анти-В-клеточной терапии при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях
Примечание: ROOTS – Rituximab Objective Outcome measures Trial in SLE; EvER-ILD – Evaluation of Efficacy and Safety of Rituximab With Mycophenolate Mofetil in Patients With Interstitial Lung Diseases; ММФ – микофенолата мофетит; ЦФ – циклофосфамид; ИЗЛ – интерстициальное заболевание легких; SLEDAI – Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index; LLDAS – Lupus Low Disease Activity State; ИЗЛ – интерстициальное заболевание легких, ФЖЕЛ – форсированная жизненная емкость легких
RECITAL II/III Заболевания соединительной ткани в сочетании с ИЗЛ РТМ против ЦФ Динамика ФЖЕЛ (48 недель)
BLISS-BELIEVE III СКВ (п=200) БЛМ+РТМ + плацебо против БЛМ+РТМ против БЛМ+ плацебо (1:2:1) Контроль заболевания (Clinical SLEDAI-2K <2)
BEAT-LUPUS II СКВ (п=50) РТМ+БЛМ против РТМ+ плацебо Динамика анти-дсДНК (52 недели)
ROOTS II СКВ (кожа, артрит) РТМ+ЦФ против ЦФ Эффективность и безопасность биоаналога РТМ
RITUXILUP III Волчаночный нефрит РТМ+ЦФ+ММФ против ЦФ+МФ Полный почечный ответ без ЦФ (внутрь)
SYNBloSe II Волчаночный нефрит (n=16) БЛМ+РТМ Уменьшение концентрации патогенных антител (24 недели), клинический эффект SLEDAI, LLDAS
RECOVER II/III ССД (поражение суставов) (n=22) РТМ против плацебо Число болезненных и припухших суставов (26 недель)
NC02631538 II Синдром Шегрена БЛМ+РТМ против БЛМ против РТМ против плацебо Нежелательные лекарственные реакции
EvER-ILD III ИЗЛ, неспецифическая интерстициальная пневмония (n=122] РТМ+ММФ против ММФ Динамика ФЖЕЛ

Завершаются клинические испытания и других биоаналогов РТМ, в том числе CP-P100 (Celltrion/Hospira) и PF-05280586 (Pfizer) [101].

Заключение

Таким образом, нарушение В-клеточной иммунологической толерантности, связанное с изменениями метаболизма и клеточной сигнализации В-клеток, которые приводят к дефектам Врег клеток, Трег и фолликулярных Т-хелперных клеток, дендритных клеток, синтезу "патогенных" аутоантител, играет центральную роль в патогенезе иммуновоспалительных ревматических заболеваний. Анти-В-клеточная терапия, вызывающая деплецию (истощение) В-клеток в крови и орга нахмишенях, эффективна при широком круге ревма тических заболеваний. Эффективность терапии определяется различными механизмами: подавлением синтеза патогенных аутоантител, модуляцией функции В-клеток (презентации антигенов, синтеза цитокинов, ко-стимуляции), Т-лимфоцитов и дендритных клеток. Разработка стратегии анти-В-клеточной терапии (табл. 3), изучение механизмов действия и поиск новых "мишеней" имеют важное значение для прогресса современной ревматологии.

Используемые источники

  1. Насонов Е.Л., Александрова Е.Н., Новиков А.А. Аутоиммунные ревматиче-ские заболевания – проблемы иммунопатологии и персонифицированнойтерапии. Вестник РАМН 2015;70(2):169-82.
  2. Wang L, Wang FS, Gershwin ME. Human autoimmune diseases: a comprehen-sive update. J Intern Med (2015) 278:369–95.3. American Autoimmune Related Diseases Association. Autoimmune DiseaseStatistics. Available from: https://www.aarda.org/news-information/statistics/#1488234345468-3bf2d325-1052.2017.
  3. Theofilopoulos AN, Kono DH, Baccala R. The multiple pathways to autoimmu-nity. Nat Immunol 2017;18:716–24.
  4. Suurmond J, Diamond B. Autoantibodies in systemic autoimmune diseases: speci-ficity and pathogenicity. J Clin Invest 2015;125(6):2194-202.
  5. Jennewein MF, Alter G. The immunoregulatory roles of antibody glycosylation.Trends Immunol 2017;38(5):358-72.
  6. Hofmann K, Clauder AK, Manz RA. Targeting B cells and plasma cells inautoimmune diseases. Front Immunol 2018;9:835.
  7. Насонов Е.Л. Перспективы анти-В-клеточной терапии в ревматологии.Научно-практическая ревматология 2018;56(5):539-48. [Nasonov EL. Pros -pects for anti-B-cell therapy in rheumatology. Nauchno-Prakticheskaya Revma -tologiya = Rheumatology Science and Practice 2018;56(5):539-548 (In Russ.)].
  8. Baker KF, Isaacs JD. Novel therapies for immune-mediated inflammatory dis-eases: What can we learn from their use in rheumatoid arthritis, spondyloarthritis,systemic lupus erythematosus, psoriasis, Crohn's disease and ulcerative colitis?Ann Rheum Dis 2018;77(2):175-87.
  9. Ray A, Dittel BN. Mechanisms of regulatory B cell function in autoimmune andinflammatory diseases beyond IL-10. J Clin Med 2017;6:1.
  10. Насонов Е.Л. (ред.). Анти-В-клеточная терапия в ревматологии: фокус наритуксимаб. Москва: ИМА-ПРЕСС; 2012:119-52.
  11. Ананьева Л.П., Соловьев С.К., Бекетова Т.В. и др. Анти-В-клеточная тера-пия при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях: эффектив-ность и переносимость у 229 больных. Научно-практическая ревматология2014;52(5):495-506. [Ananieva LP, Soloviyov SK, Beketova TV, et al. Anit-B-celltherapy in immune inflammatory diseases: efficacy and tolerability in 229 patients.Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice2014;52(5):495-506 (In Russ.)].
  12. Насонов Е.Л. (ред.) Генно-инженерные биологические препараты в лече-нии ревматоидного артрита. Москва: ИМА- Пресс; 2013, 552 с.
  13. Smolen JS, Landewe R, Bijlsma J, et al. EULAR recommendations for the man-agement of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifyingantirheumatic drugs: 2016 update. Ann Rheum Dis 2017;76(6):960-77.
  14. Насонов Е.Л. (ред.). Ревматология. Российские клинические рекомендации.Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2017, 456 с.
  15. Guerry MJ, Brogan P, Bruce IN, et al. Recommendations for the use of rituximabin anti-neutrophil cytoplasm antibody-associated vasculitis. Rheumatology (Ox -ford) 2012;51(4):634-43.
  16. Yates M, Watts RA, Bajema IM, et al. EULAR/ERA-EDTA recommendationsfor the management of ANCA-associated vasculitis. Ann Rheum Dis 2016;75(9):1583-94.
  17. Felten R, Dervovic E, Chasset F, et al. The 2018 pipeline of targeted therapiesunder clinical development for systemic lupus erythematosus: a systematic reviewof trials. Autoimmun Rev 2018 Jun 6. pii: S1568-9972(18)30133-2.
  18. Kleinmann JF, Tubach F, Le Guern V, et al. International and multidisciplinaryexpert recommendations for the use of biologics in systemic lupus erythematosus.Autoimmun Rev 2017;16(6):650-7.
  19. Gordon C, Amissah-Arthur MB, Gayed M, et al. The British Society forRheumatology guideline for the management of systemic lupus erythematosus inadults. Rheumatology (Oxford) 2018;57(1):e1-e45.
  20. Carsons SE, Vivino FB, Parke A, et al. Treatment guidelines for rheumatologicmanifestations of Sjögren's syndrome: use of biologic agents, management offatigue, and inflammatory musculoskeletal pain. Arthritis Care Res (Hoboken)2017;69(4):517-27.
  21. Price EJ, Rauz S, Tappuni AR, et al. The British Society for Rheumatologyguideline for the management of adults with primary Sjögren's Syndrome.Rheumatology (Oxford) 2017;56(10):e24-48.
  22. Selva-O'Callaghan A, Pinal-Fernandez I, Trallero-Araguás E, et al. Classificationand management of adult inflammatory myopathies. Lancet Neurol 2018;17(9):816-28.
  23. Clinical Commissioning Policy: Rituximab for the treatment of dermatomyositisand polymyositis. NHS England 16036/P, 2017.
  24. Кусевич Д.А., Авдеева А.С. Эффективность и безопасность применения ритуксимаба при ревматоидном артрите (новые данные). Научно-практиче-ская ревматология 2017;55(4):420-8 [Kusevich DA, Avdeeva AS. The efficacyand safety of rituximab in rheumatoid arthritis: new evidence. Nauchno-Prakti -cheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice 2017;55(4):420-8(In Russ.)].
  25. Cohen MD, Keystone E. Rituximab for rheumatoid arthritis. Rheumatol Ther2015;2(2):99-11127. Molendijk M, Hazes JM, Lubberts E. From patients with arthralgia, pre-RA andrecently diagnosed RA: what is the current status of understanding RA pathogen-esis? RMD Open 2018;4(1):e000256.
  26. Насонов Е.Л. Проблемы иммунопатологии ревматоидного артрита: эволю-ция болезни. Научно-практическая ревматология 2017;55(3):277-94 [Naso -nov EL. Problems of rheumatoid arthritis immunophathology: evolution of thediseases. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science andPractice 2017;55(3):277-94 (In Russ.)].
  27. Gerlag DM, Safy M, Maijer KI, et al. Effects of B-cell directed therapy on thepreclinical stage of rheumatoid arthritis: the PRAIRI study. Ann Rheum Dis 2018Dec 1. pii: annrheumdis-2017-212763.
  28. Jennette JC, Falk RJ, Bacon PA, et al. 2012 revised International Chapel HillConsensus Conference Nomenclature of Vasculitides. Arthritis Rheum 2013;65(1):1–11.
  29. Lally L, Spiera R. B-cell-targeted therapy in systemic vasculitis. Curr OpinRheumatol 2016;28(1):15-20.
  30. McClure M, Gopaluni S, Jayne D, Jones R. B cell therapy in ANCA-associatedvasculitis: current and emerging treatment options. Nat Rev Rheum 2018;14(10):580-91.
  31. Stone JH, Merkel PA, Spiera R, et al. Rituximab versus cyclophosphamide forANCA-associated vasculitis. N Engl J Med 2010;363(3):221-32.
  32. Jones RB, Tervaert JW, Hauser T, et al. Rituximab versus cyclophosphamide inANCA-associated renal vasculitis. N Engl J Med 2010;363(3):211–2035. Jones RB, Furuta S, Tervaert JW, et al. Rituximab versus cyclophosphamide inANCA-associated renal vasculitis: 2-year results of a randomised trial. AnnRheum Dis 2015;74(6):1178–82.
  33. Walsh M, Flossmann O, Berden A, et al. Risk factors for relapse of antineutrophilcytoplasmic antibody–associated vasculitis. Arthritis Rheum 2012;64:542–8.
  34. Guillevin L, Pagnoux C, Karras A, et al. Rituximab versus azathioprine for main-tenance in ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med 2014;371(19):1771–80.
  35. Terrier B, Pagnoux C, Perrodeau É, et al. Long-term efficacy of remission-main-tenance regimens for ANCA-associated vasculitides. Ann Rheum Dis 2018;77(8):1150-56.
  36. Charles P, Terrier B, Perrodeau É, et al. Comparison of individually tailored ver-sus fixed-schedule rituximab regimen to maintain ANCA-associated vasculitisremission: results of a multicentre, randomised controlled, phase III trial (MAIN-RITSAN2). Ann Rheum Dis 2018;77(8):1143-9.
  37. Alberici F, Smith RM, Jones RB, et al. Long-term follow-up of patients whoreceived repeat-dose rituximab as maintenance therapy for ANCA-associated vas-culitis. Rheumatology (Oxford) 2015;54(7):1153-60.
  38. Ананьева Л.П., Соловьев С.К., Бекетова Т.В. и др. Анти-В-клеточная тера-пия при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях: эффектив-ность и переносимость у 229 больных. Научно-практическая ревматология2014;52(5):495-506.
  39. Бекетова Т.В., Александрова Е.Н., Новоселова Т.М. и др. Российский опытприменения моноклональных антител к В-лимфоцитам (ритуксимаб) присистемных васкулитах, ассоциированных с антинейтрофильными цитоплаз-матическими антителами (предварительные результаты российского реги-стра НОРМА). Научно-практическая ревматология 2014;52(2):147-58.[Beke tova TV, Aleksandrova EN, Novoselova TM, et al. Russian experience withusing monoclonal antibodies to B-lymphocytes (rituximab) in systemic vasculi-tides associated with neutrophil cytoplasmic antibodies (preliminary results of theRussian Registry NORMA). Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheu -matology Science and Practice 2014;52(2):147-58 (In Russ.)].
  40. Maritati F, Fenoglio R, Pillebout E, et al. Brief report: rituximab for the treatmentof adult-onset IgA vasculitis (Henoch-Schönlein). Arthritis Rheumatol 2018;70(1):109-14.
  41. Crayne CB, Eloseily E, Mannion ML, et al. Rituximab treatment for chronicsteroid-dependent Henoch-Schonlein purpura: 8 cases and a review of the litera-ture. Pediatr Rheumatol Online J 2018;16(1):71.
  42. Roccatello D, Sciascia S, Rossi D, et al. The challenge of treating hepatitis Cvirus-associated cryoglobulinemic vasculitis in the era of anti-CD20 monoclonalantibodies and direct antiviral agents. Oncotarget 2017;8(25):41764-77.
  43. Rahman A, Isenberg DA. Systemic lupus erythematosus. N Engl J Med 2008;358(9):929–39.
  44. Sanz I, Lee FE. B cells as therapeutic targets in SLE. Nat Rev Rheumatol 2010;6(6):326–37.
  45. Merrill JT, Neuwelt CM, Wallace DJ, et al. Efficacy and safety of rituximab inmoderately-to-severely active systemic lupus erythematosus: the randomized, dou-ble-blind, phase II/III systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial.Arthritis Rheum 2010;62(1):222–33.
  46. Merrill J, Buyon J, Furie R et al. Assessment of flares in lupus patients enrolled ina phase II/III study of rituximab (EXPLORER). Lupus 2011;20:709–16.
  47. Rovin BH, Furie R, Latinis K, et al. Efficacy and safety of rituximab in patientswith active proliferative lupus nephritis: the Lupus Nephritis Assessment withRituximab study. Arthritis Rheum 2012;64(4):1215–26.
  48. Isenberg DA, Merrill JT. Why, why, why de-lupus (does so badly in clinical trials)Expert Rev Clin Immunol 2016;2:95–98.
  49. lshaiki F, Obaid E, Almuallim A, et al. Outcomes of rituximab therapy in refrac-tory lupus: A meta-analysis. Eur J Rheumatol 2018;5(2):118-26.
  50. Yusof MY, Shaw D, El-Sherbiny YM, et al. Predicting and managing primary andsecondary non-response to rituximab using B-cell biomarkers in systemic lupuserythematosus. Ann Rheum Dis 2017;76(11):1829-36.
  51. Masoud S, McAdoo SP, Bedi R, et al. Ofatumumab for B cell depletion inpatients with systemic lupus erythematosus who are allergic to rituximab.Rheumatology (Oxford) 2018 Mar 19.
  52. Garcia D, Erkan D. Diagnosis and management of the antiphospholipid syn-drome. N Engl J Med 2018;379(13):1290.
  53. Kumar D, Roubey RAS. Use of Rituximab in the antiphospholipid syndrome.Curr Opin Rheumatol 2010;12:40-4.
  54. Erkan D, Vega J, Ramon G, et al. A pilot open label phase II trial of rituximabfor non-criteria manifestations of antiphospholipid syndrome. Arthritis Rheum2013;65:464–71.
  55. Sciascia S, Radin M, Cecchi I, et al. Long-term effect of B-cells depletion aloneas rescue therapy for severe thrombocytopenia in primary antiphospholipid syn-drome. Semin Arthritis Rheum 2018 Apr 11. pii: S0049-0172(18)30097-0.
  56. Rodríguez-PintóI, Cervera R, Espinosa G. Rituximab and its therapeutic poten-tial in catastrophic antiphospolipid syndrome. Ther Adv Musculoskelet Dis 2015;7(1):26-30.
  57. Yoshizaki A. Pathogenic roles of B lymphocytes in systemic sclerosis. ImmunolLett 2018;195:76-82.
  58. Thiebaut M, Launay D, Rivière S, et al. Efficacy and safety of rituximab in sys-temic sclerosis: French retrospective study and literature review. Autoimmun Rev2018;17(6):582-7.
  59. Mariette X, Criswell LA. Primary Sjögren's syndrome. N Engl J Med 2018;378(10):931-9.
  60. Nocturne G, Mariette X. B cells in the pathogenesis of primary Sjögren syn-drome. Nat Rev Rheumatol 2018;14(3):133-45.
  61. Souza FB, Porfirio GJ, Andriolo BN, et al. Rituximab effectiveness and safety fortreating primary Sjogren’s syndrome (pSS): systematic review and meta-analysis.PLoS One 2016;11(3):e0150749.
  62. Fox RI, Fox CM. Sjogren syndrome: why do clinical trials fail? Rheum Dis ClinNorth Am 2016;42(3):519–30.
  63. Letaief H, Lukas C, Barnetche T, et al. Efficacy and safety of biologicalDMARDs modulating B cells in primary Sjögren's syndrome: Systematic reviewand meta-analysis. Joint Bone Spine 2018;85(1):15-22.
  64. Verstappen GM, van Nimwegen JF, Vissink A, et al. The value of rituximab treat-ment in primary Sjögren's syndrome. Clin Immunol 2017;182:62-71.
  65. Dalakas MC. Inflammatory muscle diseases. N Engl J Med 2015;373(4):393-404.
  66. Fasano S, Gordon P, Hajji R, et al. Rituximab in the treatment of inflammatorymyopathies: a review. Rheumatology (Oxford) 2017;56(1):26-36.
  67. Barba T, Fort R, Cottin V, et al. Treatment of idiopathic inflammatory myositisassociated interstitial lung disease: A systematic review and meta-analysis.Autoimmun Rev 2018 Dec 17. pii: S1568-9972(18)30279-9.
  68. Khelkovskaya-Sergeeva AN, Antelava OA, Olunin YA, et al. Rituximab inpatients with idiopathic inflammatory myopathies associated with interstitial lungdisease. Ann Rheum Dis 2016;75:741-2.
  69. Stone JH, Zen Y, Deshpande V. IgG4-related disease. N Engl J Med 2012;366(6):539–51.
  70. Седышев С.Х., Васильев В.И., Ковригина А.М., Насонов Е.Л. IgG4-связан-ное системное заболевание. Современный взгляд на старые болезни.Научно-практическая ревматология 2012;50(5):64-72. [Sedyshev SK, VasilievVI, Kovriguina AM, Nasonov EL. IgG4-linked systemic disease. Modern oulookon old disease. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Scienceand Practice 2012;50(5):64-72. (In Russ.)].
  71. Ohara H, Okazaki K, Tsubouchi H, et al. Clinical diagnostic criteria of IgG4-related sclerosing cholangitis 2012. J Hepatobiliary Pancreat Sci 2012;19(5):536–42.
  72. Brito-Zerón P, Kostov B, Bosch X, et al. Therapeutic approach to IgG4-relateddisease: A systematic review. Medicine (Baltimore) 2016;95(26):e4002.
  73. Сокол Е.В., Васильев В.И. Лечение IgG4-связанного заболевания. Научно-практическая ревматология 2016;54(3):352-60 [Sokol EV, Vasilyev VI.Treatment of IgG4-related disease. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya =Rheumatology Science and Practice 2016;54(3):352-360 (In Russ.)].
  74. Della-Torre E, Lanzillotta M, Doglioni C. Immunology of IgG4-related disease.Clin Exp Immunol 2015;181(2):191–206.
  75. Carruthers MN, Topazian MD, Khosroshahi A, et al. Rituximab for IgG4-relateddisease: a prospective, open-label trial. Ann Rheum Dis 2015;74(6):1171–7.
  76. Croft M, Siegel RM. Beyond TNF: TNF superfamily cytokines as targets for thetreatment of rheumatic diseases.Nat Rev Rheumatol 2017;13(4):217-33.
  77. Насонов Е.Л., Решетняк Т.М., Денисов Л.Н. и др. Белимумаб: прогресс влечении системной красной волчанки. Научно-практическая ревматология2012;50(5):13-9.
  78. Samy E, Wax S, Huard B, et al. Targeting BAFF and APRIL in systemic lupuserythematosus and other antibody-associated diseases. Int Rev Immunol 2017;36(1):3-19.
  79. Guerreiro Castro S, Isenberg DA. Belimumab in systemic lupus erythematosus(SLE): evidence-to-date and clinical usefulness. Ther Adv Musculoskelet Dis2017;9(3):75-85.
  80. Ehrenstein MR,Wing C. The BAFFling effects of rituximab in lupus: dangerahead? Nat Rev Rheumatol 2016;12:367-72.
  81. Kraaij T, Kamerling SWA, de Rooij ENM, et al. The NET-effect of combiningrituximab with belimumab in severe systemic lupus erythematosus. J Autoimmun2018;91:45-54.
  82. Aranow C, Dall’Era M, Byron M, et al., on behalf of the CALIBRATE investiga-tors and Lupus Phase 2 trial of induction therapy with anti-CD20 (rituximab) fol-lowed by maintenance therapy with anti-BAFF (belimumab) in patients withactive lupus nephritis. Ann Rheum Dis 2018;77:A690.
  83. Меснянкина А.А., Соловьев С.К., Александрова Е.Н. и др. Двойная терапиягенно-инженерными биологическими препаратами у пациентов с систем-ной красной волчанкой. Научно-практическая ревматология 2016;54(3):281-8 [Mesnyankina AA, Solovyev SK, Aleksandrova EN, et al. Dual therapy withbiological in patients with systemic lupus erythematosus. Nauchno-PrakticheskayaRevmatologiya = Rheumatology Science and Practice 2016;54(3):281-288 (InRuss.)].
  84. Меснянкина А.А., Соловьев С.К., Асеева Е.А., Насонов Е.Л. Эффектив -ность генно-инженерной биологической терапии и особенности гумораль-ного иммунитета у больных системной красной волчанкой. Научно-практическая ревматология 2018;56(3):302-9 [Mesnyankina AA, Solovyev SK,Aseeva EA, Nasonov EL. The efficacy of biological therapy and the features ofhumoral immunity in patients with systemic lupus erythematosus. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice 2018;56(3):302-9 (In Russ.)].
  85. Бекетова Т.В., Волков М.Ю., Никонорова Н.О., Новоселова Т.М. Опытэффективного применения комбинированной анти-В-клеточной терапииритуксимабом и белимумабом при рефрактерном гранулематозе с поли-ангиитом (Вегенера) с тяжелым поражением легких. Научно-практическаяревматология 2017;55(1):104-9 [Beketova TV, Volkov MY, Nikonorova NO,Novoselova TM. Experience with effective combined anti-B-cell therapy with rit-uximab and belimumab for refractory granulomatosis with polyangiitis with severelung damage. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Scienceand Practice 2017;55(1):104-9 (In Russ.)].
  86. Tak PP, Thurlings RM, Rossier C, et al. Atacicept in patients with rheumatoidarth ritis: results of a multicenter, phase Ib, double-blind, placebo-controlled,dose-escalating, single- and repeated-dose study. Arthritis Rheum 2008;58:61-72.
  87. Pena-Rossi C, Nasonov E, Stanislav M, et al. An exploratory dose-escalatingstudy investigating the safety, tolerability, pharmacokinetics and pharmacodynam-ics of intravenous atacicept in patients with systemic lupus erythematosus. Lupus2009;18(6):547-55.
  88. Van Vollenhoven RF, Wax S, Li Y, Tak PP. Safety and efficacy of atacicept incombination with rituximab for reducing the signs and symptoms of rheumatoidarthritis: a phase II, randomized, double-blind, placebo-controlled pilot trial.Arthritis Rheum 2015;67(11):2828-36.
  89. Merrill JT, Wallace DJ, Wax S, et al. Efficacy and safety of atacicept in patientswith systemic lupus erythematosus: results of a 24-week, multicenter, randomized,double-blind, placebo-controlled, parallel-arm, phase IIb study. Arthritis Rheum2018;70(2):266-76.
  90. Hiepe F, Dörner T, Hauser AE, et al. Long-lived autoreactive plasma cells drivepersistent autoimmune inflammation. Nat Rev Rheumatol 2011;7(3):170-8.
  91. Verbrugge SE, Scheper RJ, Lems WF, et al. Proteasome inhibitors as experimen-tal therapeutics of autoimmune diseases. Arthritis Res Ther 2015;17:17.
  92. Huscher D, Mittendorf T, von Hinuber U, et al. Evolution of cost structures inrheumatoid arthritis over the past decade. Ann Rheum Dis 2015;74(4):738-45.
  93. Насонов Е.Л. Биоаналоги в ревматологии. Научно-практическая ревмато-логия 2016;54(6):628-40 [Nasonov EL. Biosimilars in rheumatology. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice 2016;54(6):628-40 (In Russ.)].
  94. Bridges SL Jr, White DW, Worthing AB, et al. American College of Rheu -matology. The science behind biosimilars: entering a new era of biologic therapy.Arthritis Rheum 2018;70(3):334-44.
  95. Насонов Е.Л., Мазуров В.И., Усачева Ю.В. и др. Разработки отечественныхоригинальных генно-инженерных биологических препаратов для леченияиммуновоспалительных ревматических заболеваний. Научно-практическаяревматология 2017;55(2):201-10 [Nasonov EL, Mazurov VI, Usacheva YV, et al.Development of the Russian original biological agents for the treatment ofimmunoinflammatory rheumatic diseases. Nauchno-Prakticheskaya Revma -tologiya = Rheumatology Science and Practice 2017;55(2):201-10. (In Russ.)
  96. Насонов Е.Л., Зонова Е.В., Иванова О.Н. и др. Результаты сравнительногоклинического исследования III фазы препаратов ритуксимаб (Ацеллбия иМабтера) при ревматоидном артрите (исследование BIORA). Научно-прак-тическая ревматология 2016;54(5):510-9.
  97. Насонов Е.Л., Мазуров В.И., Зонова Е.В. и др. Эффективность и безопас-ность биоаналога ритуксимаба (Ацеллбия®) при ревматоидном артрите вкачестве "первого" генно-инженерного биологического препарата: резуль-таты клинического исследования III фазы (ALTERRA). Научно-практиче-ская ревматология 2017;55(4):351-9.
  98. Greenwald M, Tesser J, Sewell KL. Biosimilars have arrived: rituximab. Arthritis2018;2018:37628