Реальная клиническая практика фармакотерапии ревматоидного артрита
Определить особенности фармакотерапии ревматоидного артрита (РА) в рамках оказания специализированной медицинской помощи в реальной клинической практике и оценить соответствие назначений современным рекомендациям.
Проведено открытое фармакоэпидемиологическое исследование, основанное на сплошном анализе историй болезней стационарных пациентов специализированного отделения, обратившихся за помощью в период с января 2013 по апрель 2014 года (230 пациентов) и с января по октябрь 2017 года (90 пациентов).
Как в 2013-2014 гг., так и в 2017 г. более чем у трети больных имелась II и III степень активности процесса. В 2013-2014 гг. до госпитализации в стационар болезнь-модифицирующую терапию получали только 84% пациентов (из них 1,7% – генно-инженерные биологические препараты[ГИБП]). В 2017 г. доля пациентов, постоянно принимающих базисные противовоспалительные препараты (БПВП), возросла до 93,4%,однако только 3,3% больных получали ГИБП.В стационаре терапия глюкокортикостероидами и/или нестероидными противовоспалительными препаратами в 2013-2014 гг. проводилась у 95,6% больных, в 2017 г. – у 100%. При выписке из стационара в 2013-2014 гг. препараты с доказанной эффективностью(метотрексат, лефлуномид, сульфасалазин) были рекомендованы в качестве монотерапии81% пациентов, в 2017 г. – 83,4%. Средняя доза метотрексата составила13,0±4,1 и 10,7±2,8 мг/нед, соответственно.
Стационарная практика фармакотерапии РА как в 2013-2014 гг., так и в2017 г. в целом соответствовала современным рекомендациям.
Распространенность ревматоидного артрита (РА) среди взрослого населения России составляет 0,5-1,5% и постоянно увеличивается во всех возрастных группах [1-5]. РА представляет серьезную медико-социальную проблему из-за негативного влияния на физическое и психическое состояние больных и приводит к снижению работоспособности, выраженным ограничениям жизнедеятельности и ранней инвалидизации [6-11].
Современное ведение больных РА основано на ранней диагностике и активном лечении до достижения ремиссии [12,13]. В настоящее время постоянно осуществляется пересмотр имеющихся рекомендаций по лечению РА как Европейской антиревматической лиги, так и отечественных. Несмотря на существенный прогресс в терапии РА, достигнутый в последнее время, ее оптимизация остается одной из наиболее актуальных проблем ревматологии и клинической фармакологии. Проведение фармакоэпидемиологического мониторинга фармакотерапии РА является необходимым условием повышения эффективности лечения РА.
Целью фармакоэпидемиологического ис сле дования было определить особенности сложившейся фармакотерапии РА в рамках оказания специализированной медицинской помощи в реальной клинической практике и оценить соответствие назначений рекомендациям Европейской антиревматической лиги (EULAR) по лечению РА (2017 г.) и Российским клиническим рекомендациям по ревматологии (2013 г.).
Материал и методы
Проведено открытое фармакоэпидемиологическое исследование, основанное на сплошном анализе историй болезней ста ционарных пациентов специализированного отделения одной из больниц г. Саратова, обратившихся за помощью в период с января 2013 по апрель 2014 года и с января по октябрь 2017 года. Объектом исследования были медицинские карты стационарных больных (форма 003/у). Критерии включения в исследование: возраст пациентов 18 лет и старше, подписанное информированное согласие на участие в исследовании и наличие достоверного диагноза “Ревматоидный артрит” код по МКБ-X: M05.8, M06.0, установленного на основании критериев ACR (1987 г.) и/или ACR/EULAR (2010 г.). Из исследования исключали пациентов с перекрестным синдромом, особыми формами РА (синдромом Фелти и болезнью Стилла взрослых), впервые установленным РА, РА с ювенильным началом, онкологическими заболеваниями в анамнезе, а также лиц, участвующих в клинических исследованиях новых препаратов. На каждый случай заполняли специально разработанную индивидуальную регистрационную карту, в которой указывали демографические данные пациента (пол, возраст), медицинский анамнез, жалобы, данные объективного осмотра, лабораторных и инструментальных исследований, а также проводимую терапию и рекомендации.
Полученные данные обрабатывали с помощью компьютерных программ Excel для Windows XP и Statisticа 6.0. Для анализа количественных признаков применяли описательную статистику. Вычисляли среднюю арифметическую, стандартное отклонение, стандартную ошибку среднего значения, минимальное и максимальное значения, медиану, моду. Для сравнения количественных признаков использовали t-критерий Стъюдента. Поскольку при проверке гипотезы о нормальном распределении данных (критерий Колмогорова-Смирнова) не все данные имелинормальное распределение, были применены методы непараметрической статистики – критерий (Мак-Немара) хиквадрат для количественных переменных, отношение шансов (ОШ) с определением точного критерия Фишера для качественных переменных. Для всех данных рассчитывали доверительный интервал (ДИ). Различия считали достоверными при значении p≤0,05.
Результаты
Были проанализированы 230 историй болезней пациентов, поступивших на лечение в период с января 2013 по апрель 2014 гг., и 90 историй болезней пациентов, проходивших лечение в период с января по октябрь 2017 г. По демографическим и клиническим показателям две группы достоверно не отличались (табл. 1). В обеих группах более чем у 2/3 больных имелась II и III степень активности процесса. На момент госпитализации группу инвалидности в 2013-2014 гг. и 2017 г. имели 41,3% и 43,3% пациентов, соответственно, лист нетрудоспособности понадобился 36,9% и 34,7%, тотальное эндопротезирование было проведено у 13,9% и 20,0% больных (р>0,05). Системные проявления РА, свидетельствовавшие о высокой активности процесса, возможном неблагоприятном течении заболевания и необходимости в ряде случаев в применении дополнительных медикаментозных средств и продлении сроков госпитализации представлены в табл. 2.
| Показатели | 2013-2014 гг.
(n=230) |
2017 г.
(n=90) |
|---|---|---|
| Примечание: *р≤0,05 | ||
| Возраст, лет | 55,1±12,8 | 57,1±11,9 |
| Женщины, % | 77,4 | 80,0 |
| Клиническая стадия, % | ||
| очень ранняя | 0,9 | 6,6* |
| ранняя | 2,6 | 8,8* |
| поздняя | 45,2 | 38,8 |
| Рентгенологическая стадия по Штейнброкеру, % | ||
| I | 19,1 | 20,0 |
| II | 21,3 | 24,4 |
| III | 38,7 | 28,9 |
| IV | 20,9 | 26,7 |
| Ревматоидный фактор, % | 75,7 | 74,4 |
| Функциональный класс, % | ||
| I | 0 | 0 |
| II | 48,7 | 50 |
| III | 49,1 | 47,8 |
| IV | 2,2 | 2,2 |
| Число болезненных суставов | 11,3±6,5 | 12,1±5,7 |
| Число припухших суставов | 6,1±5,2 | 7,1±5,1 |
| СОЭ, мм/ч | 17,0±10,3 | 14,0±9,2 |
| DAS28 | 4,6±1,1 | 4,4±1,1 |
| Степень активности, % | ||
| I | 13,5 | 11,1 |
| II | 60,9 | 57,8 |
| III | 25,6 | 31,1 |
Средняя длительность РА от момента появления первых симптомов у пациентов, обследованных в 20132014 гг. и 2017 г., составила 150,3±121,5 и 140,2±91,3 мес, соответственно, а средняя продолжительность заболевания от момента постановки диагноза РА – 114,2±81,3 и 108,2±79,3 мес.
| Внесуставные проявления | 2013-2014 гг.
(n=230) |
2017 г.
(n=90) |
|---|---|---|
| Ревматоидные узелки | 22,6 | 20,0 |
| Полинейропатия | 6,0 | 6,6 |
| Интерстициальное поражение легких | 3,0 | 3,3 |
| Перикардит | 3,0 | 1,1 |
| Сетчатое ливедо | 1,7 | 1,1 |
| Лимфаденопатия | 1,7 | 1,1 |
| Геморрагический васкулит | 1,7 | - |
| Синдром Рейно | 1,7 | 1,1 |
| Синдром Шегрена | 0,8 | - |
| Антифосфолипидный синдром | 0,8 | - |
| Увеит | 0,8 | - |
| Миокардит | 0,8 | - |
В 2013-2014 гг. до госпитализации в стационар болезнь-модифицирующую терапию получали только 84,0% больных, в том числе 1,7% – генно-инженерные биологические препараты (ГИБП). У 13,0% пациентов терапия базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) проводилась в прошлом, а 3,0% пациентов ранее не принимали какие-либо БПВП. В 2017 г. доля пациентов, постоянно принимающих БПВП, возросла до 93,4% (ОШ 2,684; ДИ 1,091-6,600, p<0,05). Доля пациентов, принимавших БПВП в анамнезе или не получавших БПВП, существенно не изменилась (4,4% и 2,2%, соответственно).
В 2013-2014 гг. 9,3% больных до госпитализации находились на лечении препаратами второй линии (циклоспорин, циклофосфамид, Д-пеницилламин, гидроксихлорохин), а 10,3% – на комбинированной терапии БПВП (табл. 3). У всех этих пациентов имелись указания на неэффективность или плохую переносимость препаратов первой линии (метотрексата, лефлуномида или сульфасалазина), что обосновывало применение ГИБП. В 2017 г. выявлена тенденция к увеличению доли пациентов, получающих препараты первой линии до госпитализации в стационар, с 80,4% до 89,3% (ОШ 2,043, ДИ 0,939-4,444, p>0,05).
| Препараты | 2013-2014 гг. | 2017 г. | ||
|---|---|---|---|---|
| До госпитализации (n=193) | При выписке (n=227) | До госпитализации (n=84) | При выписке (n=90) | |
| Примечание: *р≤0,05 по сравнению с догоспитальным этапом | ||||
| Монотерапия БПВП | 89,7 | 88,8 | 97,7 | 87,8 |
| Метотрексат | 63,8 | 52,7* | 71,4 | 58,9 |
| Сульфасалазин | 10,4 | 16,3 | 11,9 | 8,9 |
| Лефлуномид | 6,2 | 11,9* | 6,0 | 15,6 |
| Гидроксихлорохин | 3,1 | 0,9 | 6,0 | 1,1 |
| Циклоспорин | 3,1 | 2,2 | 1,2 | 2,2 |
| Циклофосфамид | 2,1 | 2,6 | - | - |
| Пеницилламин | 1,0 | 2,2 | 1,2 | 1,1 |
| Комбинированная терапия БПВП | 10,3 | 11,2 | 2,3 | 12,2* |
Средние дозы метотрексата, достигнутые до поступления в стационар, в 2013-2014 гг. и 2017 гг. были сопоставимыми: 11,9±4,5 и 10,7±4,2 мг в неделю. Распределение доз метотрексата представлено в табл. 4.
| Дозы метотрексата, мг/нед | 2013-2014 гг. | 2017 г. | ||
|---|---|---|---|---|
| До госпи тализации (n=123) | При выписке (n=120) | До госпитализации (n=60) | При выписке (n=53) | |
| 5 | 4,9 | - | 8,3 | - |
| 7,5 | 24,4 | 21,0 | 30,0 | 28,3 |
| 10 | 26,0 | 18,3 | 26,6 | 35,9 |
| 12,5 | 11,4 | 19,1 | 16,7 | 22,6 |
| 15 | 16,2 | 13,3 | 8,3 | 9,4 |
| 17,5 | 8,1 | 19,1 | 5,0 | 1,9 |
| 20 | 4,9 | 9,2 | 1,7 | 1,9 |
| 22,5 | 3,3 | - | 1,7 | - |
| 25 | 0,8 | - | 1,7 | - |
До поступления в стационар в 2013-2014 гг. 66,1% больных были вынуждены принимать глюкокортикостероиды и/или нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Аналогичные данные были получены и в 2017 г. – 64,4% больных находились на лечении глюкокортикостероидами и/или НПВП (табл. 5).
| 2013-2014 гг.
(n=230) |
2017 г.
(n=90) |
|||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| До госпитализации | В стационаре | При выписке | До госпитализации | В стационаре | При выписке | |
| Примечание:*р≤0,05 при сравнении показателей до госпитализации и при в выписке из стационара | ||||||
| Глюкокортикостероиды | 13,5 | 53,0 | 8,3 | 12,2 | 57,8 | 18,9 |
| НПВП | - | 4,4 | 22,2 | 2,2 | 2,2 | 11,1 |
| Глюкокортикостероиды + НПВ | 52,6 | 38,2 | 69,5* | 50,0 | 40,0 | 70,0* |
| Не проводилась | 33,9 | 4,4 | - | 35,6 | - | - |
У 1,7% больных в 2013-2014 гг. госпитализация в стационар была плановой для очередного введения ГИБП. У 3 пациентов использовали ингибиторы фактора некроза опухоли-a (голимумаб, инфликсимаб), у 1 – ритуксимаб. Сходная ситуация наблюдалась и в 2017 г. Терапия ГИБП проводилась только у 3,3% пациентов (во всех случаях использовался ритуксимаб).
В стационаре в 2013-2014 гг. противовоспалительную терапию глюкокортикостероидами и/или НПВП получали 95,6% больных, в 2017 г. – 100% (табл. 5, 6). При этом частота пульс-терапии метилпреднизолоном недостоверно снизилась с 7,1% до 1,1% (ОШ 1,149, ДИ 0,019-1,143, p>0,05). В 2013-2014 гг. на этапе стационарного лечения в 42,6% случаев применяли НПВП, которые назначали внутрь (58,2%), парентерально (29,6%) или в виде ступенчатой терапии (12,2%), т.е. сначала парентерально, а затем внутрь. В 2017 гг. НПВП в стационаре получали 42,2% пациентов, в том числе внутрь (52,6%), парентерально (15,8%) или в виде ступенчатой терапии (31,6%). Увеличение доли пациентов, которым проводили ступенчатую терапию НПВП, было статистически значимым (ОШ 3,308, ДИ 1,3288,238, p<0,05).
| 2013-2014 гг.
(n=209) |
2017 г.
(n=88) |
|
|---|---|---|
| Примечание: *р≤0,05 при сравнении показателей в 2013-2014 гг. и 2017 г. | ||
| Глюкокортикостероиды внутрь | 40,9 | 45,5 |
| Глюкокортикостероиды + пентоксифиллин | 19,1 | 20,5 |
| Глюкокортикостероиды внутрь + внутривенно + пентоксифиллин | 32,9 | 32,9 |
| Пульс-терапия глюкокортикостероидами | 7,1 | 1,1* |
При выписке из стационара в 2013-2014 гг. лечение БПВП было рекомендовано 98,7% больных, в том числе монотерапия препаратами с доказанной эффективностью (метотрексат, лефлуномид, сульфасалазин) – 81,0% (табл. 3). У 1,3% больных терапия БПВП не рекомендовалась в связи с высокой активностью аминотрансфераз.
При выписке из стационара по сравнению с моментом поступления достоверно снизилась частота монотерапии метотрексатом с 63,8% до 52,7% (ОШ 1,567, ДИ 1,058-2,320, p<0,05), но увеличилась частота применения лефлуномида с 6,2% до 11,9% (ОШ 2,036, ДИ 1,002-4,138, p<0,05). Сходные данные получены в 2017 г. При выписке из стационара всем пациентам были рекомендованы БПВП (табл. 3), в том числе препараты первой линии – 83,4%. При выписке из стационара по сравнению с моментом поступления увеличилась частота использование комбинаций различных БПВП с 3,5% до 12,2% (ОШ 5,709, ДИ 1,226-26,577, р<0,05).
Рекомендованные дозы метотрексата в качестве монотерапии при выписке из стационара в 2013-2014 гг. представлены в табл. 4. Средняя доза препарата составила 13,0±4,1 мг/нед и достоверно превышала таковую на предшествующем амбулаторном этапе (р<0,05). В 2017 г. при выписке из стационара средняя доза метотрексата составила 10,7±2,8 мг/нед и была сопоставимой с таковой на момент госпитализации. Инъекционная форма метотрексата в 2013-2014 гг. была назначена только в 17,5% случаев, в 2017 г. – в 15,0%.
В 2013-2014 гг. и 2017 г. пероральные глюкокортикостероиды в низких и средних дозах с последующим их снижением было рекомендовано применять у 77,8% и 88,9% больных, соответственно, НПВП внутрь при болях (только селективные препараты, в том числе мелоксикам, нимесулид, целекоксиб, эторикоксиб) – у 91,7% и 81,1%. НПВП в виде мазей и гелей, которые применяют в основном при моноартрите и олигоартрите, в 2013-2014 гг. были рекомендованы 77,4% пациентов, в 2017 г. – 72,2%. В 2013-2014 гг. и 2017 г. в 27,0% и 15,3% случаев, соответственно, пациентам рекомендовали также применение компрессов с димексидом, использование которых не предусмотрено в современных рекомендациях.
Обсуждение
РА – это социально значимое заболевание, развивающееся у людей трудоспособного возраста и приводящее к экономическим затратам. В нашем исследовании более трети пациентов потребовался лист нетрудоспособности, а почти у половины больных имелась группа инвалидности. Демографические и клинические показатели были сходными с таковыми в российском регистре больных РА (ОРЕЛ), в котором средний возраст пациентов составил 56,6±13,7 лет, соотношение женщин и мужчин – 83,4% и 16,6%, стойкая потеря или снижение трудоспособности наблюдались у 36% пациентов, среднее значение DAS28-СОЭ равнялось 4,75±1,5, внесуставные проявления имелись почти у половины пациентов, ревматоидный фактор – у 76,5%, длительность РА составила 9,9±9,3 лет [14]. Результаты нашего исследования также сходны и с данными зарубежных регистров, таких как ARTIS (Швеция), BSRBR (Вели ко британия), RABBIT (Германия), TLARRA (Турция), RRBR (Румыния) [15-19].
В ходе исследования были отмечены несвоевременные диагностика РА и, соответственно, назначение базисной противовоспалительной терапии. В 2017 г. по сравнению с 2013-2014 гг. достоверно увеличилась доля пациентов с очень ранней и ранней стадиями РА, что, возможно, обусловлено более широким использованием новых классификационных критериев ACR/EULAR 2010 г., которые были специально разработаны для ранней постановки диагноза.
До госпитализации в стационар в 2013-2014 гг. и 2017 г. у большей части пациентов имелась II и III степень активности процесса, что свидетельствует о недостаточной базисной противовоспалительной терапии и необходимости ее коррекции. Часть пациентов вообще не получали БПВП. Структура БПВП в 2013-2014 гг. и 2017 г. была сходна с таковой в отечественном регистре ОРЕЛ [14]. Метотрексат был основным препаратом для лечения РА как в нашем исследовании, так и в регистре ОРЕЛ, но по сравнению с данными международных исследований QUEST-RA [20,21] и COMORA [22,23] он используется реже, чем в других странах. Дозы метотрексата до поступления в стационар как в 2013-2014 гг., так и в 2017 г. в большинстве случаев были ниже рекомендованных, что отчасти может быть связано с плохой переносимостью препарата. Использование метотрек сата в рекомендуемых дозах не распространено и в западных странах [24]. В настоящее время лечение метотрексатом рекомендуется начинать с дозы 10-15 мг/нед, которую увеличивают по 5 мг каждые 2-4 недели до 25-30 мг/нед в зависимости от переносимости и эффективности [12,25].
При анализе фармакотерапии РА в выписных рекомендациях и в 2013-2014 гг., и в 2017 г. были отмечены частое применение БПВП второй линии и комбинированной терапии различными БПВП у пациентов с высокой активностью РА и недостаточное использование ГИБП, лечение которыми могло бы способствовать снижению активности основного заболевания и улучшению качество жизни. Следует обратить внимание, что частота использования ГИБП в нашем исследовании намного ниже, чем в регистрах ОРЕЛ или QUESTRA и COMORA. Редкое назначение ГИБП, возможно, обусловлено высокой стоимостью лечения. Как в 20132014 гг., так и в 2017 г. метотрексат назначали в дозах, которые были ниже рекомендуемых, хотя более агрессивное ведение пациентов необходимо для достижения ремиссии. В 2013-2014 гг. наблюдалась тенденция к увеличению дозы метотрексата за время госпитализации, однако она отсутствовала в 2017 г. В оба периода исследования врачи редко назначали инъекционную форму метотрексата, хотя она более эффективна, быстрее оказывает лечебное действие и реже вызывает неблагоприятные желудочно-кишечные эффекты [12,26-29].
Более половины пациентов и в 2013-2014 гг., и в 2017 г. до госпитализации принимали глюкокортикостероиды, что соответствует данным национальных регистров и международных клинических исследований [14,22,23, 30-32]. Применение глюкокортикостероидов, с одной стороны, свидетельствует о недостаточной базисной противовоспалительной терапии, а, с другой стороны, может приводить к развитию тяжелых нежелательных явлений. Кратковременное использование глюкокортикостероидов в лечении РА допускается в качестве компонента комбинированной терапии для купирования обострения до развития эффекта БПВП [12]. Почти всем больным в стационаре проводилась противовоспалительная терапия ГКС и/или НПВП. В отличие от амбулаторной практики, как в 2013-2014 гг., так и 2017 г. глюкокортикостероиды часто вводили парентерально, хотя этот путь их применения не имеет доказанных преимуществ перед пероральным и приводит к удорожанию лечения. В настоящее время отсутствуют рекомендации по применению пентоксифиллина у больных РА в связи с отсутствием клинических исследований, подтверждающих его эффективность. В современных рекомендациях нет также указаний на целесообразность пульс-терапии глюкокортикостероидами, хотя в некоторых исследованиях было показано, что она позволяет в большинстве случаев эффективно подавить артрит, а также внесуставные проявления РА [33].
Таким образом, необходимо отметить недостаточное выполнение современных рекомендаций в рамках проведения противовоспалительной терапии и использование лекарственных препаратов и схем лечения без доказанной эффективности.
Заключение
Стационарная практика фармакотерапии РА как в 2013-2014 гг., так и в 2017 г. по данным фармакоэпидемиологического исследования в целом соответствует современным рекомендациям. Из выявленных недостатков важно отметить недостаточное использование ГИБП при наличии пациентов, находящихся на терапии БПВП второй линии или комбинированной терапии. И в 2013-2014 гг., и в 2017 г. почти в двух третях случаев назначаемые дозы метотрексата оставались ниже рекомендованных, несмотря на необходимость более агрессивного ведения пациентов до достижения ремиссии. В рамках прове дения противовоспалительной терапией глюкокор тикостероидами и/или НПВП следует отметить недостаточное выполнение современных рекомендаций и использование лекарственных препаратов и схем лечения без доказанной эффективности (назначение пентоксифиллина, пульс-терапии глюкокортикостероидами и др.). Проведение фармако эпидемиологического мониторинга фармакотерапии РА является необходимым условием повышения эффективности лечения этого заболевания, а полученные данные должны быть использованы для оптимизации схем терапии.
Используемые источники
- Фоломеева О.М., Галушко Е.А., Эрдес Ш.Ф. Распространенность ревмати-ческих заболеваний в популяциях взрослого населения России и США.Научно-практическая ревматология 2008;4:4-13 [Folomeeva OM, GalushkoEA, Erdes SF. Prevalence of rheumatic diseases in adult populations of RussianFederation and USA. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya = RheumatologyScience and Practice 2008;46(4):4-13 (In Russ.)].
- Балабанова Р.М., Эрдес Ш.Ф. Динамика распространенности ревматиче-ских заболеваний, входящих в XIII класс МКБ-10, в популяции взрослогонаселения Российской Федерации за 2000-2010 гг. Научно-практическаяревматология 2012;3:10-2 [Balabanova RM, Erdes SF. Trends in the prevalenceof rheumatic diseases in ICD-10 in the adult population of the Russian Federationover 2000-2010. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya = Rheu matology Scienceand Practice 2012;50(3):10-12. (In Russ.)].
- Балабанова Р.М., Эрдес Ш.Ф. Ревматические заболевания у взрослого насе-ления в федеральных округах России. Научно-практическая ревматология2014;1:5-7[Balabanova RM, Erdes SF. Rheumatic diseases in the adult populationin federal districts of Russia. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya = Rheu -matology Science and Practice 2014;52(1):5–7. (In Russ.)].
- Балабанова Р.М., Эрдес Ш.Ф. Распространенность ревматических заболева-ний в России в 2012–2013 гг. Научно-практическая ревматология2015;2:120-4 [Balabanova RM, Erdes SF. The incidence and prevalence ofrheumatic diseases in Russia in 2012-2013. Nauchno-prakticheskaya revma-tologiya = Rheumatology Science and Practice 2015;53(2):120-4. (In Russ.)]
- Балабанова Р.М., Дубинина Т.В., Демина А.Б., Кричевская О.А. Заболе -ваемость болезнями костно-мышечной системы в Российской Федерацииза 2015–2016 гг. Научно-практическая ревматология 2018;1:15-21 [Balaba -nova RM, Dubinina TV, Demina AV, Krichevskaya OA. The incidence of mus-culosceletal diseases in the Russian Federation over 2015-2016. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya = Rheumatology Science and Practice 2018;56(1):15-21. (In Russ.)].
- Лисицына Т.А., Вельтищев Д.Ю., Серавина О.Ф. и др. Психические рас-стройства у больных ревматоидным артритом. Научно-практическая ревма-тология 2011;3:29-36 [Lisitsyna TA, Vel'tishchev DYu, Seravina OF, et al.Mental disorders in patients with rheumatoid arthritis. Nauchno-prakticheskayarevmatologiya = Rheumatology Science and Practice 2011;(3):29-36 (In Russ.)].
- Кремлева О.В., Колотова Г.Б. Ревматоидный артрит: влияние болезни насоциальные аспекты качества жизни. Научно-практическая ревматология2004;2:14-8 [Kremleva OV, Kolotova GB. Rheumatoid arthritis: impact of diseaseon social aspects of quality of life. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya =Rheumatology Science and Practice 2004;2:14-18 (In Russ.)].
- Зинчук И.Ю., Амирджанова В.Н. Социальное бремя ревматоидного артри-та. Научно-практическая ревматология 2014;3:331-5 [Zinchuk IY, Amir -dzhanova VN. Social burden of rheumatoid arthrtis. Nauchno-prakticheskayarevmatologiya = Rheumatology Science and Practice 2014;52(3):331-5. (InRuss.)].
- Zhang W, Bansback N, Boonen A, et al. Validity of the work productivity andactivity impairment questionnaire – general health version in patients withrheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther 2010;12(5):R177.
- Вакуленко О.Ю. Кричевская О.А., Горячев Д.В., Эрдес Ш.Ф. Оценка сни-жения производительности труда у больных ревматоидным артритом.Научно-практическая ревматология 2013;6:671-9 [Vakulenko OY, GoryachevDV, Krichevskaya OA, Erdes SF. Evaluation of a decrese in work productivity inpatients with rheumatoid arthritis. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya =Rheumatology Science and Practice 2013;51(6):671-9. (In Russ.)].
- Вакуленко О.Ю., Кричевская О.А., Горячев Д.В. Взаимосвязь клиническиххарактеристик ревматоидного артрита с трудоспособностью и производи-тельностью труда. Научно-практическая ревматология 2012;3:60-7 [Vaku -lenko OY, Krichevskaya OA, Goryachev DV, Erdes SF. Relationship of theclinical characteristics of rheumatoid arthritis to work capacity and efficiency.Nauchno-prakticheskaya revmatologiya = Rheumatology Science and Practice2012;50(3):60-7 (In Russ.)].
- Smolen JS, Landewe R, Bijlsma J, et al. EULAR recommendations for the man-agement of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifyingantirheumatic drugs: 2016 update. Ann Rheum Dis 2017;76:960-77.
- Федеральные клинические рекомендации по ревматологии http://rheuma-tolog.ru/ru/nauka/klinicheskie-rekomendacii/.
- Насонов Е.Л., Каратеев Д.Е., Сатыбалдыев А.М. и др. Ревматоидный артритв Российской Федерации по данным Российского регистра больных артри-том (сообщение I). Научно-практическая ревматология 2015;5:472–84[Nasonov EL, Karateev DE, Satybaldyev AM, et al. Rheumatoid arthritis in theRussian Federation according to Russian Arthritis Registry data (Communication1). Nauchno-prakticheskaya revmatologiya = Rheumatology Science and Practice2015;53(5):472–84. (In Russ.)].
- Neovius N, Simard JF, Sundström A, et al. Generalisability of clinical registersused for drug safety and comparative effectiveness research: coverage of theSwedish Biologics Register. Ann Rheum Dis 2011;70:516-9.
- Dixon WE, Watson KD, Lunt M, Hyrich KL. Reduction in the incidence ofmyocardial infarction in patients with rheumatoid arthritis who respond to anti-tumor necrosis factor atherapy: Results from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Arthritis Rheum 2007;56:2905-12.
- Zink A, Listing J, Strangfeld A, et al. Dose adjustment in patients treated withinfliximab in routine rheumatologic care in Germany. Results from the BiologicsRegister RABBIT. Rheumatology 2006;65:441-6.
- Bal A, Ataman S, Bodur H, et al. Characteristics of patients with rheumatoidarthritis in Turkey: Results from the Turkish League Against RheumatismRheumatoid Arthritis Registry. Arch Rheumatol 2015;30:16-22.
- Codreanu C, Mogosan C, Ionescu R, et al. Biologic therapy in rheumatoid arthri-tis: results from the Romanian registry of rheumatic diseases one year after initia-tion. Farmacia 2014;62(6):1089-96.
- Radner H, Yoshida K, Solomon DH. Multimorbidity and rheumatic conditions –enhancing the concept of comorbidity. Nat Rev Rheumatol 2014;10:252–6.
- Wasko MC, Dasgupta A, Hubert H, et al. Propensity-adjustment association ofmethotrexate with overall survival in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2013;65:334–42.
- Dougados M, Soubrier M, Antunes A. Prevalence of comorbidities in rheumatoidarthritis and evaluation of their monitoring: results of an international, cross-sec-tional study (COMORA). Ann Rheum Dis 2014;73:62–8.
- Andre V, Le Goff B, Leux C, et al. Information on glucocorticoid therapy in themain studies of biological agents. Joint Bone Spain 2011;78:478–83.
- Duran J, Bockorny M, Dalal D, et al. Methotrexate dosage as a source of bias inbiologic trials in rheumatoid arthritis:a systematic review. Ann Rheum Dis2016;75:1595-8.
- Visser K, Katchamart W, Loza E, et al. Multinational evidence based recommen-dations for the use of methotrexate in rheumatic disorders with a focus onrheumatoid arthritis: integrating systematic literature research and expert opinionof a broad international panel of rheumatologists in the 3E Initiative. Ann RheumDis 2009;68:1086-93.
- Braun J, Kästner P, Flaxenberg P, et al. Comparison of the clinical efficacy andsafety of subcutaneous versus oral administration of methotrexate in patients withactive rheumatoid arthritis: results of a six-month, multicenter, randomized, dou-ble-blind, controlled, phase IV trial. Arthritis Rheum 2008;58:73-81.
- Islam MS, Haq SA, Islam MN, et al. Comparative efficacy of subcutaneous ver-sus oral methotrexate in active rheumatoid arthritis. Mymensingh Med J2013;22:483-8.
- Müller RB, von Kempis J, Haile SR, et al. Effectiveness, tolerability, and safety ofsubcutaneous methotrexate in early rheumatoid arthritis: a retrospective analysis ofreal-world data from the St. Gallen cohort. Semin Arthritis Rheum 2015;45:28-34.
- Gunn J, Panopolou A, Steuer A. Efficacy and tolerability of subcutaneousmethotrexate for inflammatory arthritis: a retrospective observational cohort study[abstract]. Arthritis Rheum 2014;66:S1079.
- Pope JE, Hong P, Koehler BE. Prescribe trends in disease modifying antirheu -matic drugs for rheumatoid arthritis: a survey of practicing Canadian rheumatolo-gist. J Rheumatol 2002;29:255–60.
- Thiele K, Buttgereit F, Huscher D, Zink A. Current use of glucocorticoids inpatients with rheumatoid arthritis in Germany. Arthritis Rheum 2005;53:740–7.
- Fardet L, Petersen I, Nazareth I. Prevalence of long-term oral glucocorticoid pre-scriptions in UK over the past 20 years. Rheumatology (Oxford) 2011;50:1982–90.
- Durez P, Malghem J, Nzeusseu Toukap A. Treatment of early rheumatoid arthri-tis: a randomized magnetic resonance imaging study comparing the effects ofmethotrexate alone, methotrexate in combination with infliximab, and methotrex-ate in combination with intravenous pulse methylprednisolone. Arthritis Rheum2007;56:3919-