Изучение ассоциации вариантов гена рецептора фосфолипазы А2 М-типа (PLA2R1) с предрасположенностью к развитию идиопатической мембранозной нефропатии
Изучить в выборке российских пациентов ассоциации полиморфного маркера rs4664308 гена PLA2R1 с риском развития идиопатической мембранозной нефропатии (ИМН) и уровнями антител к трансмембранному рецептору фосфолипазы А2 М-типа (PLA2R).
Аллели и генотипы полиморфного маркера rs4664308 гена PLA2R1 идентифицировали у 70 пациентов с ИМН и в двух контрольных группах, в том числе у 100 доноров крови без заболеваний почек и 40 пациентов с другими морфологическими вариантами хронического гломерулонефрита (ХГН). У 33 больных ИМН проанализировали уровни антител к PLA2R в зависимости от носительства генотипов исследуемого полиморфного маркера.
В группе больных ИМН по сравнению со здоровыми донорами выявлено статистически значимое увеличение частоты аллеля А (81,5% и 59,5%, соответственно) и генотипа А/А (66% и 34%), которое ассоциировалось с повышенным риском развития ИМН у носителей аллеля А (отношение шансов [ОШ] 2,98; 95% доверительный интервал [ДИ] 1,79-4,98) и генотипа А/А (ОШ 3,97; 95% ДИ 2,09-7,52). Среди больных ИМН доля носителей аллеля А и генотипа А/А оказалась статистически значимо выше, чем у пациентов с другими вариантами ХГН, а носительство этих генетических вариантов увеличивало риск развития ИМН примерно в 2,5 раза. В двух контрольных группах частота аллелей и генотипов исследуемого полиморфного маркера значимо не различалась. У больных ИМН с генотипом А/А антитела к PLA2R определялись недостоверно чаще, чем у носителей аллеля G (87,0% и 60,0%, соответственно, р=0,103).
Статистически значимые различия распределения аллелей и генотипов полиморфного маркера rs4664308 гена PLA2R1 у больных ИМН и лиц без данной патологии свидетельствуют об ассоциации исследуемого полиморфного маркера с развитием ИМН. Носительство аллеля А и генотипа А/А является фактором риска развития ИМН, а носительство аллеля G и генотипа G/G ассоциировано с низким риском развития этого заболевания.
Мембранозная нефропатия (МН) – наиболее частый вариант иммунокомплексного повреждения клубочков почек, приводящего к развитию нефротического синдрома у взрослых [1]. В большинстве случаев МН является первичной (идиопатической) [2,3] и обусловлена субэпителиальным отложением иммунных комплексов, состоящих из собственных антигенов клубочка и антител к ним. Однако примерно в 1/4-1/3 случаев МН развивается вторично на фоне аутоиммунных заболеваний, инфекций, злокачественных новообразований в результате отложения в клубочках иммунных комплексов, содержащих экзогенные антигены и антитела к ним [2-4].
В прошедшем десятилетии представления о патогенезе идиопатической МН (ИМН) изменились благодаря идентификации специфических подоцитарных антигенов, в первую очередь, трансмембранного рецептора фосфолипазы А2 М-типа (PLA2R). В 2009 г. L. Beck и соавт. [5] показали, что данный антиген экспрессируется в составе гломерулярных депозитов у больных с ИМН, а антитела к PLA2R определяются в крови и клубочках почек примерно у 70% взрослых пациентов с ИМН, в то время как при вторичной МН и других формах гломерулонефрита они отсутствуют. Позднее эти результаты нашли подтверждение и в других исследованиях [6-10], что послужило обоснованием целесообразности определения антител к PLA2R для дифференциальной диагностики первичной и вторичной форм МН. Однако причины выработки антител к PLA2R и развития ИМН до сих пор не установлены. В качестве возможных факторов обсуждается генетическая детерминированность.
К настоящему времени в гене PLA2R1идентифицирован ряд однонуклеотидных полиморфизмов, для которых описаны ассоциации с развитием и клиническими особенностями ИМН в разных этнических популяциях пациентов [11-20], однако в нашей стране подобные исследования не проводились.
Целью исследования было изучить в выборке российских пациентов ассоциации полиморфного маркера rs4664308 гена PLA2R1 с риском развития ИМН и уровнями антител к PLA2R.
Материал и методы
В исследование включали пациентов с ИМН, наблюдавшихся в нефрологических отделениях Клиники им. Е.М. Тареева Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, Город ской клинической больницы им. С.П. Боткина, ФГБУ “Главный военный клинический госпиталь имени академика Н.Н. Бурденко" в 2016-2019 гг. У всех больных диагноз МН подтверждали морфологически. При исключении в ходе стандартного клинико-лабораторного обследования вторичных причин нефропатии и/или обнаружении антител к PLA2R МН считали первичной.
Уровни антител к PLA2R определяли иммуноферментным методом с помощью коммерческой тест-системы компании Euroimmun( Германия). Титры антител к PLA2R <1:10 рассматривали как референсные значения.
Генетическую предрасположенность к ИМН оценивали путем сравнения распределения аллелей и генотипов полиморфного маркера rs4664308 гена PLA2R1 у больных ИМН, пациентов с другими формами хронического гломерулонефрита и здоровых доноров. Идентификацию аллелей полиморфного маркера rs4664308 гена PLA2R1 проводили методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). Синтез праймеров, выделение ДНК из биоматериала (венозная кровь) и ПЦР в режиме реального времени проводились в сотрудничестве с компаниеи “Синтол". В зависимости от выявленных аллелей каждого участника исследование идентифицировали как гомозиготу А/А, гетерозиготу А/G или гомозиготу G/G.
Количественные переменные приведены в виде средних значений и стандартных отклонений или медианы и межквартильного размаха в зависимости от соответствия нормальному распределению, качественные – в виде частоты. Значимость различий между группами оценивали с помощью критерия χ2 Пирсона, t-критерия Стьюдента, точного критерия Фишера и U-критерия Манна-Уитни (в зависимости от типа переменной, объема выборки и характера распределения). Для оценки относительного риска развития ИМН рассчитывали отношение шансов (ОШ) и 95% доверительный интервал (ДИ). Статистическую обработку данных выполняли с помощью пакета программ SPSS 26.0.
Результаты
Характеристика участников исследования. В исследование были включены 70 пациентов с ИМН в возрасте в среднем 46,6±15,1 лет. Длительность ИМН составила в среднем 13,9±22,3 мес. У 51 (72,6%) больного наблюдался нефротический синдром (протеинурия >3,5 г/сут и концентрация альбумина в крови <33 г/л). У 36 пациентов протеинурия превышала 4 г/сут (критерий МН среднего и высокого риска прогрессирования), а у 20 больных определялась субнефротическая протеинурия. Артериальная гипертония (АГ) (систолическое АД >140 мм рт. ст. и/или диастолическое АД >90 мм рт. ст.) отмечалась у 35 больных. У 7 пациентов на момент постановки диагноза наблюдалось снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ), оцененной по формуле CKD-EPI, которое соответствовало хронической болезни почек (ХБП) 3а стадии у 6 больных и ХБП 3b стадии у 1. Пациентов с ХБП 4-5 стадии не было.
Большинство больных получали нефропротективную терапию (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и/или блокаторы рецепторов ангиотензина II), 12 – иммуносупрессивную терапию преднизолоном внутрь в виде монотерапии (n=1) или в сочетании с “пульс"-терапией преднизолоном и циклофосфамидом (n=11).
Первую контрольную группу составили 100 доноров крови без заболеваний почек, вторую – 40 пациентов с другими морфологическими вариантами ХГН, в том числе мезангиопролиферативным гломерулонефритом (n=14), болезнью минимальных изменений (n=8), мезангиокапиллярным гломерулонефритом (n=8), фокально-сегментарным гломерулосклерозом (n=5), нефросклерозом (n=3), С3-нефропатией (n=1) и болезнью тонких мембран (n=1).
Анализ ассоциации полиморфного маркера rs4664308 гена PLA2R1 с предрасположенностью к развитию ИМН. При сравнительном анализе распределения аллелей и генотипов полиморфного маркера rs4664308 гена PLA2R1 выявлено статистически значимое увеличение частоты аллеля А и генотипа А/А у больных ИМН по сравнению со здоровыми донорами, что ассоциировалось с повышением риска развития ИМН у носителей аллеля А и генотипа А/А почти в 3 и 4 раза, соответственно (табл. 1). Аналогичные данные получены при сравнении распределения частот аллелей и генотипов данного полиморфного маркера в группах больных ИМН и пациентов с другими морфологическими вариантами ХГН: среди пациентов с ИМН доля носителей аллеля А и генотипа А/А оказалась статистически значимо выше, а носительство этих генетических вариантов увеличивало риск развития ИМН примерно в 2,5 раза. У пациентов с другими морфологическими вариантами ХГН и доноров частота аллелей и генотипов исследуемого полиморфного маркера была сопоставимой.
| Аллель/генотип | Частота, % | ОШ (95% ДИ)* | p | ОШ (95% ДИ)** | p | ||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Больные ИМН (n=70) |
Здоровые (n=100) |
Другие формы ХГН (n=40) |
|||||
| Примечание: *по сравнению со здоровыми донорами; ** по сравнению с пациентами с другими формами ХГН | |||||||
| А | 81,5 | 59,5 | 6,0 | 2,98 (1,79-4,98) | <0,001 | 2,23 (1,19-4,19) | 0,01 |
| G | 18,5 | 40,5 | 34,0 | 0,33 (0,20-0,55) | <0,001 | 0,45 (0,24-0,83) | 0,01 |
| А/А | 66,0 | 34,0 | 43,0 | 3,97 (2,09-7,52) | <0,001 | 2,76 (1,25-6,09) | 0,01 |
| A/G | 30,0 | 51,0 | 47,0 | 0,39 (0,20-0,74) | 0,003 | 0,44 (0,20-0,99) | >0,05 |
| G/G | 4,0 | 15,0 | 10,0 | 0,24 (0,07-0,87) | 0,021 | 0,40 (0,08-1,90) | >0,05 |
Таким образом, носительство аллеля А и генотипа АА полиморфного маркера rs4664308 гена PLA2R1 ассоциировалось с увеличением риска развития ИМН, а носительство аллеля G и генотипа G/G– со снижением риска развития данного заболевания.
Анализ ассоциации полиморфного маркера rs4664308 гена PLA2R1 с уровнем антител к PLA2R. Демографическая характеристика и клинико-лабораторные показатели в группах пациентов, выделенных в зависимости от генотипа полиморфного маркера rs4664308 гена PLA2R1, представлены в (табл. 2). В связи с малым числом пациентов с генотипом G/G их объединили с больными, имеющими генотип A/G, и дальнейший анализ проводили в группах носителей аллеля G (A/G+GG) и пациентов с генотипом А/А. Среди обследованных больных преобладали мужчины как в целом (54,8%), так и в группах A/A и G, однако статистически значимая ассоциация полиморфного маркера rs4664308 гена PLA2R1 с полом отсутствовала.
| Показатель | Группа А/А (n=47) |
Группа A/G+G/G (n=23) |
p |
|---|---|---|---|
| Мужчины/женщины, n | 26/21 | 14/9 | 0,429 |
| Мужчины >50 лет, n (%) | 12/24 (50,0) | 4/12 (33,3) | 0,278 |
| Возраст дебюта ИМН, лет | 48,7±14,2 (n=40) | 42,5±16,3 (n=20) | 0,137 |
| Возраст на момент обследования, лет | 49,4±14,1 (n=40) | 43,3±15,6 (n=20) | 0,148 |
| Длительность заболевания, мес. | 21,7 (5;209) (n=42) | 39,5 (5;142) (n=20) | 0,619 |
| Нефротический синдром, n (%) | 35/42 (83,3) | 18/20 (90,0) | 0,391 |
| Протеинурия, г/сут | 5,4 (2,4;16,5) (n=37) | 3,8 (1,4;12,0) (n=19) | 0,048 |
| Протеинурия>4 г/сут, n (%) | 27/37 (73,0) | 9/19 (47,4) | 0,056 |
| Альбумин, г/л | 24,1±5,8 (n=36) | 27,6±9,4 (n=19) | 0,092 |
| Холестерин, ммоль/л | 9,7±2,9 (n=32) | 8,2±2,5 (n=16) | 0,090 |
| Систолическое АД, мм рт. ст. | 130,0 (110;200) (n=40) | 130,0 (110;170) (n=19) | 0,928 |
| Диастолическое АД, мм рт. ст. | 80,0 (70;100) (n=40) | 80,0 (70;100) (n=19) | 0,959 |
| АГ, n (%) | 26/42 (61,9) | 9/19 (47,4) | 0,216 |
| Креатинин, мкмоль/л | 83,0 (51;218) (n=39) | 89,0 (54;163) (n=19) | 0,673 |
| рСКФ, мл/мин/1,73 м2 | 83,9±25,2 (n=39) | 85,7±24,1 (n=19) | 0,793 |
| Стадия ХБП на момент обследования, n (%) | |||
| С1 | 17/38 (44,7) | 9/20 (45,0) | 0,449 |
| С2 | 15/38 (39,5) | 10/20 (50,0 | |
| С3 | 6/38 (15,8) | 1/20 (5,0) |
У большинства пациентов заболевание проявлялось нефротическим синдромом, однако у носителей генотипа А/А он был более выражен, о чем свидетельствует статистически значимо более высокий уровень протеинурии, а также тенденция к более частому выявлению протеинурии >4 г/сут, большей выраженности гипоальбуминемии и гиперхолестеринеми. Возраст пациентов на момент развития ИМН и первого обследования, длительность ИМН к моменту первого обследования, показатели функции почек, значения систолического и диастолического АД в исследуемых группах были сопоставимы.
У больных с генотипом А/А антитела к PLA2R определялись чаще, чем у носителей аллеля G (87,0% и 60,0%, соответственно), однако различия не достигли уровня статистической значимости (р=0,103).
Обсуждение
Идентификация L.H. Beck и соавт. [5] в 2009 г. подоцитарного антигена PLA2R стала ключевым моментом в изучении патогенеза ИМН, за которым последовал ряд работ, подтверждающих роль данного антигена и антител к нему в развитии ИМН. Одновременно встал вопрос о возможных факторах, способствующих “узнаванию" PLA2R собственной иммунной системой человека и обусловливающих выработку антител к PLA2R. В качестве одного из таких факторов обсуждалась роль вариантов гена PLA2R1.
В ранних работах изучались полиморфные маркеры, расположенные в кодирующих участках гена PLA2R1: rs35771982 в экзоне 5 и rs3828323 в экзоне 24 [10,11]. Обсуждались гипотезы о том, что в результате однонуклеотидных замен может измениться конформация антигена PLA2R и его способность к связыванию с антителами (субстратом), а изменение длины транскрипта может повлиять на функцию белка.
В дальнейшем были описаны ассоциации между развитием ИМН и полиморфными маркерами, расположенными как в экзонах, так и в других структурных областях гена PLA2R1, в том числе интронах, регуляторных регионах и т.п. (rs3749119, rs4664308, rs4665143, rs3749117, rs17830307, rs2715918, rs3828323, rs1511223, rs1511223) [11-17,19,20]. Для некоторых из них ассоциация наблюдалась только у представителей определенных популяций. Так, в отличие от больных европеоидной расы, у афроамериканцев носительство аллелей полиморфных маркеров rs35771982, rs17830307, rs2715918, rs3828323, rs1511223, rs1511223 не ассоциировалось с повышенным риском ИМН [15], а у японцев не подтвердилась взаимосвязь ИМН с полиморфными маркерами rs3749119, rs4665143 и rs3828323 [20].
При выборе полиморфного маркера мы исходили из того, что одним из критериев адекватности/релевантности любого генетического маркера должна быть его универсальность (т.е. “применимость" в разных популяциях больных), поэтому мы остановились на полиморфном маркере rs4664308 гена PLA2R1, для которого уже были описаны ассоциации с развитием ИМН у представителей нескольких популяций (британцев, голландцев, испанцев, китайцев и индийцев) [12-14,16]. В российской популяции генетическая предрасположенность к ИМН и ее ассоциация с данным полиморфным маркером исследована впервые, а полученные нами результаты, свидетельствующие об ассоциации аллеля А и генотипа А/А полиморфного маркера rs4664308 гена PLA2R1 с повышенным риском развития ИМН, подтвердили вклад этого гена в формирование предрасположенности к заболеванию.
Обращает на себя внимание довольно высокая частота аллеля А и генотипа А/А полиморфного маркера rs4664308 гена PLA2R1 как в группе больных ИМН (81,5% и 66,0%, соответственно), так и у здоровых доноров (59,5% и 34,0%). Это согласуется с данными ряда авторов, отметивших подобную закономерность и в отношении других полиморфных маркеров гена PLA2R1 [18]. Возникающий в такой ситуации вопрос, почему при широкой распространенности в общей популяции аллелей гена PLA2R1, ассоциированных с высоким риском развития ИМН, это заболевание встречается редко, требует обсуждения. Высказывались предположения о возможности формирования из часто встречающихся вариантов редких комбинаций, обусловливающих предрасположенность к ИМН, или о том, что для развития заболевания необходимо сочетание аллелей более чем одного гена-кандидата [19].
В нашем исследовании риск развития ИМН в целом оказался сопоставимым или несколько более высоким, чем в других популяциях. Так, при носительстве аллеля А гена PLA2R1 риск ИМН у обследованных нами пациентов возрастал в 2,98 раза (95% ДИ 1,79-4,98), а в китайской популяции – примерно в 2,35 раза (95% ДИ 2,02-2,73) [14], в то время как носительство генотипа А/А, у российских пациентов ассоциировалось с увеличением риска ИМН в 3,97 раза (95% ДИ 2,09-7,52), а у испанцев – только в 2 раза (95% ДИ 1,23-3,23) [15] по сравнению с носителями аллеля G и генотипа G/G, соответственно.
Нами обнаружена ассоциация полиморфного маркера rs4664308 гена PLA2R1 с лабораторными показателями на момент исследования. У носителей генотипа А/А, ассоциированного с повышенным риском развития ИМН, по сравнению с носителями аллеля G при сопоставимых длительности заболевания, распределении морфологических стадий и функции почек нефротический синдром чаще протекал с более высокой протеинурией. В единственной обнаруженной нами работе, в которой оценивалась взаимосвязь данного полиморфного маркера с клинико-лабораторными показателями, ассоциация с протеинурией, уровнями альбумина, обще го белка, холестерина отсутствовала [14]. Необхо димы дальнейшие исследования для изучения подобной ассоциации и определения ее патогенетических основ.
В качестве объяснения существования данной ассоциации может обсуждаться следующая гипотеза: выраженность протеинурии/нефротического синдрома обусловлена активностью ИМН, которая в свою очередь коррелирует с титрами антител к PLA2R, а уже выработка антител к PLA2R (и их титры) потенциально может ассоциироваться с носительством определенных вариантов гена PLA2R1. В пользу последней гипотезы свидетельствуют, в частности, результаты исследования J. Lv и соавт. [14], в котором частота выявления антител к PLA2R составила 74% у пациентов с генотипами “высокого риска" гена PLA2R1 [GG (rs35771982), TT (rs3749117) и AA (rs4664308)] и только 4% у носителей “протективных" генотипов [СС (rs35771982), CC (rs3749117) и GG (rs4664308)].
В нашей выборке ассоциации полиморфного маркера rs4664308 гена PLA2R1 с продукцией антител к PLA2R не выявлено, хотя у больных с генотипом А/А антитела определялись недостоверно чаще, чем у носителей аллеля G. Сходные результаты получены D. Kanigicherla и соавт. у 90 больных ИМН (90% из них были представителями европеоидной расы) [21]: уровни антител к PLA2R в группах пациентов, выделенных в зависимости от генотипов полиморфных маркеров rs3749117 (экзон 5) и rs4664308 (интрон 1) гена PLA2R1, статистически значимо не различались. Тем не менее, у пациентов с генотипом А/А титры данных антител были недостоверно выше, чем у носителей генотипов AG и GG (р=0,08). В исследовании индийских авторов [17] ассоциация между вариантами локусов гена PLA2R1 и частотой антител к PLA2R также отсутствовала.
Таким образом, взаимосвязь между вариантами гена PLA2R1 и выработкой антител к PLA2R неоднозначна, а носительство аллелей высокого риска развития ИМН является не облигатным условием заболевания, а лишь одним из факторов риска. В пользу многофакторной модели развития ИМН свидетельствуют данные H. Sta nes cu и соавт. [13], которые впервые провели полногеномный поиск ассоциаций при ИМН и установили статистически значимую связь с полиморфными маркерами rs4664308 гена PLA2R1 и rs2187668 гена HLADQA1. При одновременном носительстве гомозиготных по аллелям риска вариантов обоих полиморфных маркеров риск развития ИМН возрастал почти в 80 раз (ОШ 78,5; 95% ДИ 34,6–178,2). Работа H.C. Stanescu и соавт. стала первой в ряду аналогичных исследований, продемонстрировавших сходные результаты о взаимодействии этих двух генов [14-18,20]. Полученные дан ные легли в основу современной концепции патогенеза ИМН, согласно которой генетически обусловленные изменения аминокислотной последовательности в PLA2R могут вызывать конформационные изменения и влиять на иммуногенность рецептора, превращая его в аутоантигенную мишень, что при носительстве определенного варианта гена HLA способствует продукции специфических антител, играющих ведущую роль в патогенезе ИМН.
Обсуждение
Полученные нами результаты подтвердили наличие ассоциации полиморфного маркера rs4664308 гена PLA2R1 с предрасположенностью к развитию ИМН в российской популяции. Отсутствие ассоциации данного полиморфного маркера с уровнем антител к PLA2R может быть обусловлено небольшим размером выборки, что диктует необходимость проведения дальнейших более крупных исследований, в том числе с оценкой совокупного вклада полиморфных маркеров генов PLA2R1 и HLA в развитие заболевания и его течение.
Используемые источники
- Beck LH Jr, Salant DJ. Membranous nephropathy: from models to man. J Clin Invest 2014;124(6):2307-14.
- Glassock RJ. The pathogenesis of idiopathic membranous nephropathy: a 50 year odyssey. Am J Kidney Dis 2010;56(1):157-67.
- Kerjaschki D. Pathomechanisms and molecular basis of membranous nephropathy. Lancet 2004;364(9441):1194-6.
- Добронравов В.А., Майер Д.А., Бережная О.В. и др. Мембранозная нефропатия в российской популяции. Терапервический архив 2017;6:21-9 [Dobronravov VA, Mayer DA, Berezhnaya OV, et al. Membranous nephropathy in the Russian population. Terapervicheskij arhiv 2017;6:21-9 (In Russ.)].
- Beck LH Jr, Bonegio RG, Lambeau G, et al. M-type phospholipase A2 receptor as target antigen in idiopathic membranous nephropathy. N Engl J Med 2009;361(1):11-21.
- Debiec H, Ronco P. PLA2R autoantibodies and PLA2R glomerular deposits in membranous nephropathy. N Engl J Med 2011;364(7):689-90.
- Ronco P, Debiec H. Updates in renal medicine 1. Pathophysiological advances in membranous nephropathy: time for a shift in patient’s care. Lancet 2015;385: 1983-92.
- Sinico RA, Mezzina N, Trezzi B, et al. Immunology of membranous nephropathy: From animal models to humans. Clin Exp Immunol 2016;183(2):157-65.
- Francis JM, Beck LH Jr, Salant DJ. Membranous nephropathy: A journey from bench to bedside. Am J Kidney Dis 2016;68(1):138-47.
- Akiyama S, Imai E, Maruyama S. Immunology of membranous nephropathy. F1000Res 2019 May 24;8
- Liu YH, Chen CH, Chen SY, et al. Association of phospholipase A2 receptor 1 polymorphisms with idiopathic membranous nephropathy in Chinese patients in Taiwan. J Biomed Sci 2010;17:81.
- Kim S, Chin HJ, Na KY, et al. Progressive Renal Disease and Medical Informatics and Genomics Research (PREMIER) members: Single nucleotide polymorphisms in the phospholipase A2 receptor gene are associated with genetic susceptibility to idiopathic membranous nephropathy. Nephron Clin Pract 2011;117(3):c253-8.
- Stanescu HC, Arcos-Burgos M, Medlar A, et al. Risk HLA-DQA1 and PLA(2)R1 alleles in idiopathic membranous nephropathy. N Engl J Med 2011;364(7):616-26.
- Lv J, Hou W, Zhou X, et al. Interaction between PLA2R1 and HLA-DQA1 variants associates with anti-PLA2R antibodies and membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol 2013;24(8):1323-9.
- Bullich G, Ballar n J, Oliver A, et al. HLA-DQA1 and PLA2R1 polymorphisms and risk of idiopathic membranous nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol 2014;9(2):335-43.
- Saeed M, Beggs ML, Walker PD, Larsen CP. PLA2R-associated membranous glomerulopathy is modulated by common variants in PLA2R1 and HLA-DQA1 genes. Genes Immun 2014;15(8):556-61.
- Ramachandran R, Kumar V, Kumar A, et al. PLA2R antibodies, glomerular PLA2R deposits and variations in PLA2R1 and HLA-DQA1 genes in primary membranous nephropathy in South Asians. Nephrol Dial Transplant 2016;31(9): 1486-93.
- Sekula P, Li Y, Stanescu HC, et al.; GCKD Investigators. Genetic risk variants for membranous nephropathy: Extension of and association with other chronic kidney disease aetiologies. Nephrol Dial Transplant 2017;32(2):325-32.
- Coenen MJ, Hofstra JM, Debiec H, et al. Phospholipase A2 receptor (PLA2R1) sequence variants in idiopathic membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol 2013;24(4):677-83.
- Kaga H, Komatsuda A, Omokawa A, et al. Analysis of PLA2R1 and HLA-DQA1 sequence variants in Japanese patients with idiopathic and secondary membranous nephropathy. Clin Exp Nephrol 2018;22(2):275-82.
- Kanigicherla D, Gummadova J, McKenzie E, et al. Anti-PLA2R antibodies measured by ELISA predict long-term outcome in a prevalent population of patients with idiopathic membranous nephropathy. Kidney International 2013;83:940-8.