Контактные данные редакции +7 (499) 248-25-44
  • Главная
  • Архив издания
  • 2019.3
  • Основные патофизиологические и молекулярные механизмы хронических заболеваний вен и их фармакологическая коррекция
    • Обзор литературы

    Основные патофизиологические и молекулярные механизмы хронических заболеваний вен и их фармакологическая коррекция

    Ю.С. Лукьянова, М.В. Покровский
    DOI
    10.32756/0869-5490-2019-3-52-61
    Количество просмотров
    3720
    Скачать статью в PDF

    Хронические заболевания вен (ХЗВ) являются распространенной патологией системы кровообращения, представляющей серьезную медицинскую проблему. Ухудшение качества жизни пациентов на фоне стойких морфологических и функциональных нарушений венозной системы влечет за собой частые хирургические вмешательства и значительные экономические затраты системы здравоохранения. Симптомы ограничивают способность пациентов в социальной, профессиональной деятельности, ведут к потере рабочего времени и инвалидизации. Ведущими звеньями патогенеза ХЗВ являются повышение гидростатического давления и эндотелиальная дисфункция. Прогрессирование процесса приводит к ремоделированию сосудистого русла и глубоким трофическим нарушениям. В настоящее время активно используются несколько классов препаратов для фармакотерапии ХЗВ как природного, так и синтетического происхождения. Наряду с купированием симптомов, важнейшим аспектом терапии ХЗВ является коррекция патогенетических нарушений. Преимущество отдается препаратам с доказанным сочетанным действием. Остается актуальным поиск рациональных комбинаций лекарственных средств.

    Метки статьи

    Основными нозологическими формами хронических заболеваний вен (ХЗВ) являются варикозная болезнь нижних конечностей, посттромботическая болезнь (ПТБ) нижних конечностей, ангиодисплазии (флебодисплазии), телеангиэктазии и рети кулярный варикоз, флебопатии. Распро страненность ХЗВ оценивают чаще всего по наличию признаков варикозной болезни. Эпидемиологические данные варьируются от 5% до 65% в зависимости от региона. В развитых странах распространенность ХЗВ, как правило, выше, чем в развивающихся [1]. Однако в международном проспективном исследовании, в котором приняли участие более 90 000 пациентов из разных стран, было показано, что распространенность хронической венозной патологии с симптоматическими проявлениями была примерно одинаковой во всем мире и составила 78% в Западной Европе, 87% в Восточной Европе, 88% в Латинской Америке, 85% на Ближнем Востоке и 87% на Дальнем Востоке [1,2]. Кроме того, установлено, что заболевания вен у женщин встречаются чаще, чем у мужчин [3].

    Увеличение продолжительности жизни населения и распространение профессий, связанных с минимальной физической активностью и сидячим образом жизни, ассоциируются с прогрессирующим увеличением частоты ХЗВ, что обусловливают актуальность поиска эффективных методов лечения, направленных, прежде всего, на патофизиологические механизмы их развития.

    Классификация

    Среди ведущих факторов риска варикозного расширения вен выделяют наследственный анамнез, а также профессии, сопряженные с длительным пребыванием в статичном положении, ожирение, беременность, которые вызывают повышение гидростатического давления в венозном русле [4,5]. Венозная гипертония сопровождается морфологическими изменениями венозной стенки, ее перерастяжением, активацией воспалительного каскада в эндотелии сосудов, увеличением их проницаемости, что приводит к возникновению комплекса симптомов, характерных для хронической венозной недостаточности [6]. Наиболее часто встречающиеся симптомы – это боль в ногах, ощущение тяжести, напряжения, ночные судороги. При осмотре определяются телеангиоэктазии, варикозно расширенные вены, отек, изменения кожи (экзема, гиперпигментация, уплотнение) [7,8]. В более тяжелых случаях формируются венозные язвы.

    Клинические проявления ХЗВ включены в Клиническую, этиологическую, анатомическую, патофизиологическую классификацию (СЕАР), принятую в 1994 г. (табл. 1). Выраженность симптомов варьируется от С0 до С6 [9]. На ранних стадиях заболевания нарушения венозного кровотока остаются бессимптомными, поэтому термин “хроническая венозная недостаточность" используется, начиная с классов С3-С6, когда появляются симптоматика и кожные изменения [9,10]. Класс заболевания может изменяться с течением времени и на фоне проводимого лечения [11].

    ТАБЛИЦА 1. Клиническая, этиологическая, анатомическая, патофизиологическая классификация (СЕАР) симптомов ХЗВ
    Клиническая классификация Этиологическая классификация Анатомическая классификация Патофизиологическая классификация
    С0 – Нет видимых или ощутимых Ec – врожденное заболевание As – поверхностные вены Pr – рефлюкс
    признаков ХЗВ Ep – первичное заболевание Ap – перфорантные вены Po – окклюзия
    С0s – С0 с незначительными симптомами Es – вторичное заболевание с известной причиной Ad – глубокие вены Pr, o – сочетание рефлюкса и окклюзии
    С1 – телеангиэктазии или ретикулярные вены En – не удается установить этиологический фактор ния в венозной системе Pn – не удается выявить изменения в венозной системе
    С2 – варикозно-измененные подкожные вены
    С3 – отек
    С4а – пигментация и/или экзема
    С4b – липодерматосклероз и/или белая атрофия кожи
    С5 – зажившая венозная язва
    С6 – активная венозная язва

    Патофизиология ХЗВ

    Первичным звеном патогенеза ХЗВ являются изменения макроциркуляции, которые проявляются нарастающей венозной гипертензией в поверхностных венах [12,13]. В норме венозный кровоток поддерживается активными сокращениями икроножных мышц, однако при наличии факторов риска (ожирение, гиподинамия, беременность, семейный анамнез, пожилой возраст) и недостаточности венозных клапанов формируется рефлюкс венозной крови из системы глубоких в поверхностные вены нижних конечностей [14,15]. Расширение вен на фоне венозной гипертензии приводит к прогрессированию клапанной несостоятельности и образованию порочного круга макроциркуляторных изменений [12].

    Растяжение венозной стенки и повышенное венозное давление приводят к изменению напряжения сдвига жидкости [13], которое считают ключевым регуляторным компонентом клеток микрососудов. Это один из триггерных механизмов воспалительной реакции на ранних стадиях заболевания [15]. Допол нительным пусковым механизмом, вероятно, является гипоксия. Сочетание биомеханических нарушений и гипоксии инициирует повреждение гликокаликса, что ведет к активации эндотелия и миграции и активации лейкоцитов и развитию провоспалительного состояния венозной стенки [16-19]. Активированные клетки эндотелия индуцируют синтез медиаторов воспаления и цитокинов, обеспечивают секрецию факторов роста, таких как эндотелиальный фактор роста сосудов (VEGF), тромбоцитарный фактор роста (PDGF), ангиотензин II, эндотелин 1 и фактор роста фибробластов (FGF), которые стимулируют гипертрофию стенки сосуда [20].

    Одновременно отмечаются активация и высвобождение матриксных металлопротеиназ (ММР) – протеолитических ферментов [13,20], которые способствуют деградации внеклеточного матрикса и расслаблению гладкомышечных клеток сосудов [19,20]. Активность ММР регулируется тканевыми ингибиторами ММР (TIMP). В случае ХЗВ наблюдается сдвиг в пользу активности протеолитических ферментов [21]. Этот дисбаланс приводит к разрушению коллагена, пролиферации эластина, миграции в интиму сосудов гладкомышечных клеток [22]. Последние при этом теряют способность к дифференцированию и нормальному сокращению на фоне нарушения регуляции апоптоза [22,23]. Исследования продемонстрировали переход гладкомышечных клеток от сократительной к синтетической функции при ХЗВ, о чем свидетельствует увеличение количества внутриклеточных органелл [23].

    Измененная венозная стенка приобретает извилистое строение, состоит из чередующихся участков атрофии с уменьшенным под действием ММР содержанием внеклеточного матрикса и дедифференцированными гладкомышечными клетками и участков гипертрофии, в которых внеклеточный матрикс под влиянием факторов роста увеличивается в объеме [24].

    Нарушение нормальной структуры, измененная эластичность и повышенная жесткость стенки вены обусловливают несостоятельность венозного сосуда. Возникает переполнение микроциркуляторного русла, капилляры деформируются, становятся вытянутыми и извилистыми [25]. Происходит сокращение актиновых и миозиновых филаментов, расширение сосудов и образование щелей между эндотелиальными клетками, через которые жидкость, макромолекулы и клеточные элементы попадают в интерстициальное пространство [22].

    J. Pappas и соавт. предложили альтернативное объяснение происходящих патофизиологических изменений, включающее формирование трансэндотелиальных каналов для транспорта макромолекул [26]. В результате утечки плазмы через поврежденный эндотелий происходит отек периваскулярного пространства, локальное сокращение объема циркулирующей крови и формирование ее гипервязкости [27].

    Патологические процессы на уровне микроциркуляторного русла служат основой для липодерматосклеротических изменений кожи при ХЗВ. Наиболее распространенным объяснением формирования венозных язв является теория “лейкоцитарной ловушки" [28]. Ее авторы предположили, что повреждение кожи обусловлено экстравазацией клеточных элементов крови в кожный интерстиций. Продукты клеточной дегенерации и экстравазированный интерстициальный белок являются мощными хемоаттрактантами, инициирущими воспаление и миграцию лейкоцитов в дерму [29,30]. Глубокие изменения неизбежно затрагивают регионарные нервные волокна, нарушая механизмы нейрорегуляции [29]. Расщепление экстравазированных эритроцитов и последующее высвобождение гемоглобина и железа усиливают окислительные процессы в прилежащих тканях, что еще больше увеличивает активность ММР, углубляет повреждение тканей и ухудшает заживление ран [31]. В исходе воспалительного ответа формируются кожные изменения, включающие гиперпигментацию кожи, обусловленную гемосидерином, экзематозный дерматит, фиброз дермы и подкожной клетчатки (липодерматосклероз), изъязвление [31].

    Молекулярные механизмы ХЗВ

    В последние годы опубликовано множество исследований, подтверждающих ведущую роль воспаления в патогенезе ХЗВ. Наибольшее внимание уделяется взаимодействию между лейкоцитами и клетками сосудистого эндотелия. В условиях нормального кровотока и высокого напряжения сдвига лейкоциты свободно передвигаются по просвету сосуда, имея округлую форму без псевдоподий и выделяя минимальное количество молекул клеточной адгезии [15]. Кроме того, эндотелиальные клетки вырабатывают антитромботические и противовоспалительные факторы, такие как оксид азота и простациклин, а также ограничивают провоспалительное действие фактора некроза опухолиα (ФНО-α) [16]. Защитную функцию выполняет и гликокаликс – слой гликопротеинов и компонентов внеклеточного матрикса, покрывающий эндотелий и являющийся главным барьерным механизмом, обеспечивающим гомеостаз сосудистой стенки [18].

    Венозная гипертензия и изменение напряжения сдвига жидкости вызывают повреждение гликокаликса, активацию эндотелия и лейкоцитов [19,32]. Эндо те лиальные клетки увеличивают продукцию молекул адгезии, таких как молекула клеточной адгезии-1 (ICAM-1), молекула адгезии эндотелиальных лейкоцитов (ЕСАМ-1) и молекула адгезии сосудистых клеток-1 (VCAM-1) [33,34]. В свою очередь, активированные лейкоциты экспрессируют рецепторные мембранные белки – β-интегрины, которые обладают высоким сродством к молекулам клеточной адгезии, обеспечивают фиксацию лейкоцитов на эндотелии [34]. β-Интегрины стимулируют образование псевдоподий на поверхности лейкоцитов, облегчая их миграцию в сосудистую стенку [35]. Транслокация лейкоцитов в ткани опосредуется также взаимодействием между L-селектинами и Р-селектинами – молекулами адгезии на поверхности лейкоцитов и их лигандами на клетках эндотелия [20]. Результаты исследований продемонстрировали увеличение в плазме крови уровня растворимого L-селектина у пациентов с ХЗВ по сравнению с контролем [20,33].

    Возрастает также синтез моноцитарного хемоаттрактантного белка-1 (МСР-1) и костного морфогенетического белка-4, который относится к суперсемейству трансформирующего фактора роста-β (TGF-b) [35-37]. В ряде исследований было показано, что культуры сосудистых эндотелиальных клеток, полученных из варикозно измененных вен, содержат высокие уровни провоспалительных поверхностных маркеров (CD31, CD146 и ICAM-1) и цитокинов (остеопротегерин и VEGF) [38]. L. Sola и соавт. выявили повышенную экспрессию хемокинов при ХЗВ в результате значительной активации МСР-1 и интерлейкина-8 и повышенной экспрессии интерферон-g-индуцибельного белка-10, макрофагального воспалительного белка-1а [39]. Р. Pore dos и соавт. установили повышенное содержание С-реактивного белка, как высокочувствительного маркера воспаления, и интерлейкина-6, а также продуктов распада фибрина, D-димера и фактора фон Вил лебранда в образцах крови из варикозно измененных вен по сравнению с таковыми в системном кровотоке [12]. Гипоксия клеток эндотелия приводит к индукции синтеза фактора активации тромбоцитов (PAF), который является мощным вазодилататором и активатором свертывающей системы крови [27]. В результате возникает повышенный риск тромбообразования при ХЗВ.

    В ряде последних исследований при хронической венозной недостаточности продемонстрированы высокие уровни простагландинов, в частности PGF-2α, FGF и TGF-β, которые непосредственно участвуют в ремоделировании сосудистой стенки и, следовательно, усугубляют варикозную трансформацию вен [22,27]. Это подтверждает тот факт, что наибольшие концентрации TGF-β наблюдались в участках с выраженной извилистостью сосуда [36,37]. Кроме того, TGF-β ингибирует экспрессию ММР и увеличивает синтез ТIMP [40]. Помимо TGF-β в извилистых сегментах вен установлена высокая концентрация индуцируемой синтазы оксида азота (iNOS) [36,41]. В неповрежденной ткани в норме последняя содержится в крайне низких концентрациях.

    Взаимодействие между лейкоцитами и эндотелием приводит к высвобождению ММР – внеклеточных цинк-зависимых эндопептидаз, опосредованному фактором транскрипции, индуцируемым гипоксией (HIF1α), и возрастающей продукцией TGF-β [31]. ММР участвуют в деградации внеклеточного матрикса и играют центральную роль в морфологической перестройке сосудов при ХЗВ [42]. Многочисленные исследования подтвердили увеличение уровней тканевых и плазменных ММР в варикозно измененных венах, включая ММР-1, ММР-2, ММР-3, ММР-9, ММР-13 [31,43,44].

    О. Carrasco и соавт. продемонстрировали нарушение опосредованного эндотелием расслабления варикозно расширенных вен в ответ на ацетилхолин [34].

    Таким образом, очевидна ведущая роль эндотелиальной дисфункции в патогенезе ХЗВ. Воспалительные изменения в сосудистой стенке, приводящие в конечном итоге к локальному протромботическому статусу, морфологической перестройке и нарушению тонуса, требуют эффективной медикаментозной коррекции.

    ТАБЛИЦА 2. Основные группы современных веноактивных лекарственных средств и их представители
    Группы препаратов Представители Происхождение
    α-Бензопироны Кумарин Донник лекарственный (Melilotus officinalis)
    Ясменник пахучий (Asperula odorata)
    γ-Бензопироны (флавоноиды) Диосмин Цитрусовые
    Рутин и рутозиды (троксерутин) Софора японская (Sophora japonica), гречиха обыкновенная (Fagopуrum esculеntum)
    Сапонины Эсцин Конский каштан обыкновенный (Aesculus hippocastanum)
    Экстракты: Иглица колючая (Ruscus aculeatus)
    - Ruscus Черника (Vaccinium myrtillus)
    - Ginkgo biloba Гинкго (Ginkgo biloba)
    - Centella asiatica Центелла азиатская (Centella asiatica)
    Алкалоиды спорыньи Дигидроэрготамин Синтезируются в виде метансульфоната (мезилата)
    Дигидроэргокристин
    Синтетические вещества Бензарон Химический синтез
    Нафтазон
    Кальция добезилат

    Фармакологическая коррекция основных патофизиологических и молекулярных механизмов ХЗВ

    Ранняя профилактика ХЗВ позволяет предупреждать развитие тяжелых форм венозной недостаточности и в значительной степени снизить затраты на их лечение. Коррекция факторов риска обоснована уже на бессимптомной стадии ХЗВ [4,7]. Для лечения этих заболеваний применяют веноактивные лекарственные средства, представляющие собой обширную и неоднородную группу. Большинство из них имеют природное происхождение (табл. 2) [45]. Доступные в настоящее время лекарственные вещества способны ослаблять лейкоцитарно-эндотелиальное взаимодействие, тем самым прерывая воспалительный каскад. Это в конечном итоге обеспечивает уменьшение выраженности симптомов и профилактику осложнений. Эффективность и безопасность основных веноактивных лекарственных средств подтверждена данными недавнего обзора Cochrane [45]. Большинство пациентов хорошо переносят венотоники. Диспепсические (боли в животе, диарея, рвота и др.) и вегетативные (бессонница, головокружение и др.) нарушения отмечают не более 5% больных. Это особенно важно, учитывая необходимость длительных курсов лечения. Фармакологическое действие и клинические эффекты веноактивных лекарственных средств представлены в табл. 3 [45].

    ТАБЛИЦА 3. Фармакологические эффекты веноактивных лекарственных средств
    Препарат Фармакологическое действие Клинические эффекты
    МОФФ (Диосмин)
    • увеличивает венозный тонус и чувствительность клеток к Са2+
    • уменьшает синтез молекул адгезии лейкоцитов, уменьшает адгезию лейкоцитов;
    • увеличивает капиллярное сопротивление, уменьшает капиллярную утечку;
    • уменьшает активацию эндотелиальных клеток и снижает сывороточные концентрации ICAM-1, VCAM, VEGF;
    • снижает дисфункцию венозных клапанов и рефлюкс;
    • подавляет выработку провоспалительных факторов;
    • увеличивает антиоксидантное соотношение ферментов.
    • улучшает венозный тонус;
    • уменьшает отек ног;
    • уменьшает трофические нарушения;
    • ускоряет заживление язв;
    • уменьшает симптомы ХЗВ и улучшает качество жизни.
    Рутозиды
    • мощный ингибитор воспаления;
    • уменьшает выработку провоспалительных цитокинов в макрофагах и нейтрофилах (NO, ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6).
    • уменьшает отек ног,
    • уменьшает симптомы ХЗВ.
    Кальция добезилат
    • может сохранять нормальную функцию эндотелия,
    • уменьшает капиллярную гиперпроницаемость,
    • ингибирует агрегацию тромбоцитов,
    • снижает вязкость крови,
    • ингибирует синтез простагландинов,
    • увеличивает активность NO-синтазы.
    • уменьшает отек ног,
    • уменьшает симптомы ХЗВ.
    Сулодексид
    • восстанавливает целостность гликокаликса,
    • уменьшает сосудистую и капиллярную проницаемость,
    • защищает сосудистый эндотелий, - уменьшает секрецию ММР-9,
    • противовоспалительное действие за счет снижения синтеза (MCР-1, ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6).
    • снижает периферическое венозное давление,
    • улучшает заживление язв,
    • уменьшает симптомы ХЗВ и улучшает качество жизни.

    Особняком стоит сулодексид, представляющий собой высокочищенную смесь гликозоаминогликанов – гепариноида и дерматан сульфата, которые получают путем экстракции из слизистой оболочки тонкой кишки свиней. Эффективность этого препарата в лечении ХЗВ подтверждена в нескольких клинических исследованиях ХЗВ [46-50].

    Рутозиды (рутины)

    Рутозиды представляют собой класс веноактивных флавоноидов, обладающих противовоспалительными свойствами и уменьшающих симптомы ХЗВ [51-56]. Рутозид является мощным ингибитором гена, обеспечивающего воспалительный ответ в активированных макрофагах, культивируемых in vitro, снижает синтез NO, интерлейкинов 1 и 6, ФНО-α [52,53]. У крыс рутозид уменьшал клинические признаки артрита благодаря снижению выработки воспалительных цитокинов макрофагами [51]. Также было обнаружено, что рутин снижает активность миелопероксидазы нейтрофилов [55]. Рутозиды являются агонистами венозных α1-адренергических рецепторов, блокируют инактивацию норадреналина, тем самым обеспечивают поддержание тонуса сосудов [55,56]. В ряде клинических исследований у пациентов с ХЗВ, получавших рутозиды, значительно уменьшились отек и объем ноги, тяжесть, судороги, зуд, однако эффективность этих препаратов в лечении и профилактике рецидивов венозных язв не доказана [54,56].

    Кальция добезилат

    Кальция добезилат (2,5-дигидроксибензолсульфонат) – это синтетический препарат с вазопротективными и антитромботическими свойствами, который широко используется при диабетической нейропатии и сосуди стых заболеваниях [57-61]. Он оказывает влияние на сосудистый эндотелий, снижает гиперпроницаемость капилляров, ингибирует агрегацию тромбоцитов, уменьшает вязкость крови [57]. При оценке воздействия добезилата кальция на клетки эндотелия сосудов крыс in vitro было выявлено увеличение активности NO-синтазы, которая играет важную роль в поддержании сосудистого гомеостаза [58]. Также было показано, что добезилат кальция ингибирует синтез микросомального простагландина in vitro у пациентов с ишемической болезнью сердца после 14 дней применения [59].

    Вероятно, эти механизмы лежат в основе уменьшения отека у пациентов с ХЗВ на фоне терапии этим препаратом. В трех плацебо-контролируемых исследованиях при применении добезилата кальция в течение 4-8 недель было выявлено достоверное уменьшение объема голеней по сравнению с плацебо [59-61]. Помимо улучшения объективных показателей, наблюдалась положительная динамика субъективных симптомов, в том числе болей в ногах и беспокойства [60,61]. Однако недавно в рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании более чем у 500 пациентов с ХЗВ не было выявлено положительной динамики по сравнению с плацебо после 3 месяцев приема препарата [62].

    Описаны редкие случаи агранулоцитоза при приеме добезилата кальция, что ставит вопрос о соотношении возможных пользы и вреда лечения этим препаратом [62].

    Противоречивость данных о влиянии добезилата кальция на течение ХЗВ определяет необходимость дальнейшего изучения этого препарата в клинических исследованиях.

    Сулодексид

    Учитывая ведущую роль повреждения гликокаликса в запуске воспалительного каскада в стенках венозных сосудов, сохранение его целостности в наибольшей степени обеспечивает внутрисосудистый гомеостаз. Сулодексид представляет собой высокоочищенную смесь гликозоаминогликанов, состоящую из низкомолекулярного гепарина (80%) и дерматан сульфата (20%), которые являются компонентами гликопротеинов гликокаликса [47]. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа, сопровождающимся нарушением проницаемости сосудов, прием сулодексида в течение 2 месяцев вызвал увеличение толщины гликокаликса до контрольных значений и уменьшил транскапиллярную проницаемость для альбумина [46]. Кроме того, сулодексид обладает противовоспалительным и антиапоптотическим действием и оказывает защитное действие на эндотелий и сосудистую стенку, предотвращая адгезию лейкоцитов [46-50]. Сулодексид вызывал снижение концентрации ИЛ-1 и ИЛ-8 в плазме пациентов, получающих лечение диализом [48], ингибировал синтез MCP-1, ИЛ-6, образование свободных радикалов в культуре эндотелиальных клеток пупочной вены человека, замедлял неоангиогенез, выработку ФНО-α на модели перитонеальной перфузии у крыс [49], а также снижал синтез провоспалительных цитокинов, хемокинов и колониестимулирующих факторов из активированных человеческих макрофагов [50]. Недавно было показано, что сулодексид ингибирут выработку ИЛ-2, ИЛ-12, ИЛ10 и VEGF моноцитами, стимулированных раневой жидкостью, полученной с поверхности венозных язв у пациентов с ХЗВ [63]. Кроме того, сулодексид значительно снижал выработку ММР-9 и ММР-1, что может предотвратить деструктуризацию сосудов, внеклеточного матрикса и коллагена [64].

    В открытом неконтролируемом обсервационном исследовании у 450 пациентов с ХЗВ продемонстрировано уменьшение выраженности объективных признаков (эритема, температура кожи, уплотнение) и субъективных симптомов, значительное улучшение качества жизни пациентов после 3 месяцев терапии сулодексидом [65]. В другом неконтролируемом клиническом исследовании у 476 пациентов с ХЗВ применение сулодексида в течение 60 дней привело к значительному повышению периферического венозного давления наряду со снижением клинической активности заболевания и выраженности симптомов [66]. В плацебо-контролируемом исследовании у 235 пациентов с венозными язвами лечение сулодексидом в течение 3 мес привело к более быстрому заживлению язв и уменьшению их площади по сравнению с плацебо [67]. Аналогичные результаты были получены и в другом исследовании [68]. В сравнительном исследовании местное применение сулодексида в комбинации с микронизированной очищенной фракцией флавоноидов (МОФФ) по эффективности в лечении венозных язв превосходило монотерапию МОФФ [69]. Последний мета-анализ трех рандомизированных плацебо-контролируемых исследований указывает на большую эффективность лечения венозных язв при сочетании местного лечения (уход за раной и компрессионная терапия) и приема сулодексида по сравнению с таковой местной терапии [70].

    Таким образом, терапия сулодексидом позволяет ингибировать воспалительный каскад при повреждении сосудистого эндотелия уже на этапе поддержания целостности гликокаликса, имеет преимущества в отношении купирования клинических проявлений и симптомов ХЗВ, однако эффективность препарата нуждается в дополнительном изучении в более крупных плацебоконтролируемых исследованиях.

    Микронизированная очищенная фракция флавоноидов (МОФФ)

    МОФФ состоит из 90% диосмина и 10% флавоноидов в пересчете на гесперидин, отличающегося от диосмина отсутствием двойной связи между двумя атомами углерода. Диосмин получают синтетическим путем из гесперидина, который в большом количестве содержится в кожуре цитрусовых. Микронизированный диосмин с диаметром частиц <2 мкм характеризуется более высокой абсорбцией при пероральном приеме по сравнению с немикронизированным аналогом [71-74].

    Исследования безопасности МОФФ на крысах показали, что внутрижелудочное введение препарата в течение 26 недель не привело к каким-либо отклонениям стандартных функциональных проб [71]. В клинических исследованиях частота легких нежелательных явлений при длительном приеме МОФФ и плацебо составила 10,0% и 13,9%, соответственно [72,73]. Кроме того, МОФФ не вступает в лекарственное взаимодействие с другими лекарственными веществами, что было показано в исследовании на группе пациентов в возрасте ≥70 лет с различными сопутствующими заболеваниями, которые длительно принимали МОФФ в дозе 1000 мг/сут [73]. Лечение не приводило к изменениям лабораторных показателей и АД.

    После приема внутрь диосмин трансформируется кишечной микрофлорой и в виде диосметина всасывается в кишечнике. Исследование in vitro показало, что диосмин при инкубации с кишечной микрофлорой быстро превращается в диосметин, лютеолин и фенольные кислоты [71]. Улучшение абсорбции МОФФ по сравнению с немикронизированной фракцией диосмина было продемонстрировано в исследовании с радиоактивным меченным МОФФ на 12 добровольцах [73]. Степень всасывания МОФФ составила 57,9% против 32,7% у немикронизированной фракции. Концентрация диосмина была достигнута через 1 ч после приема и начинала снижаться через 2 ч. Всасывание диосмина в дозе 500 мг, принятого внутрь, продолжается в течение 48 ч.

    Производные диосмина выводятся преимущественно с мочой. В наибольшей концентрации образуется 3-гидроксифенилпропионовая кислота, в меньших количествах выделяются 3-гидрокси-4-метоксибензойная кислота и 3-метокси-4-гидроксифенилуксусная кислота [71]. Вероятно, неизученные метаболиты могут опосредовать эффекты диосмина. 34% дозы МОФФ выводится в первые 24 ч, в через 48 ч выводятся 86% метаболитов диосмина [74].

    Эффекты МОФФ изучались в доклинических и клинических исследованиях, в которых препарат подавлял адгезию и активацию лейкоцитов, улучшал венозный тонус, сократимость вен, микроциркуляцию, отек, воспаление, уменьшал выраженность трофических расстройств, ускорял заживление венозных язв [75-78]. В последний мета-анализ были включены 7 рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований, в которых эффективность МОФФ изучалась в целом у 1692 пациентов [73]. Препарат вызывал достоверное уменьшение выраженности симптомов ХЗВ, таких как боль в ногах, тяжесть, парестезии, ощущение жжения, отек и трофические изменения, а также улучшение качества жизни пациентов.

    Исследования, проведенные на изолированных венах крыс, продемонстрировали усиление опосредованной симпатической нервной системой сократимости вен и повышение чувствительности к кальцию на фоне введения диосмина [79]. В другом исследовании у пациентов с ХЗВ диосмин вызывал увеличение сократимости вен, вызванное норэпинефрином [80]. R. Barbe и соавт. установили увеличение венозного тонуса на фоне приема диосмина у женщин с варикозно-расширенными венами [74]. Аналогичные результаты получены V. Ibegbuna и соавт. [81]

    Механизмы, лежащие в основе влияния МОФФ на выраженность отека, вероятно, связаны с уменьшением проницаемости капилляров и общего сосудистого тонуса. У пациентов с симптомами повышенной ломкости капилляров, такими как спонтанные кровоподтеки, частые носовые кровотечения, петехии, прием МОФФ длительностью 6 недель значительно увеличивал сопротивление капилляров по сравнению с плацебо [82]. На модели ишемии-реперфузии в опытах на хомяках местная обработка щеки животных МОФФ в дозе 10 и 30 мг/кг или эквивалентными дозами любого из составляющих флавоноидов приводила к значительному снижению проницаемости капилляров [83]. Аналогичные результаты получены в опытах на кроликах [84]. МОФФ уменьшала также индуцированную брадикинином сосудистую проницаемость в кремастерной мышце у крыс [75].

    МОФФ способна ингибировать синтез поверхностных молекул адгезии, тем самым снижая активацию и адгезию лейкоцитов и замедляя воспалительный каскад. У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, принимающих МОФФ в течение 60 дней, было выявлено снижение экспрессии L-селектина/CD62-L на поверхности моноцитов и нейтрофилов [74]. У крыс с венозной гипертензией на модели ишемии-реперфузии прием МОФФ дозозависимо уменьшал выраженность воспалительного ответа [85]. Имеются данные, свидетельствующие о том, что МОФФ снижает микроциркуляторную дисфункцию за счет нормализации синтеза простагландинов Е2 и F2, тромбоксана в воспалительной гранулеме у крыс [86]. Также МОФФ ингибировала in vitro образование кислородсодержащих свободных радикалов стимулированными зимозаном нейтрофилами человека и лейкоцитами крыс, защищала эндотелиальные клетки от повреждения при перекисном окислении липидов в эксперименте на клетках эндотелия аорты быка [71-73].

    Установлено, что МОФФ снижает концентрацию воспалительных маркеров локально и в кровотоке. Лечение МОФФ за 2 недели до и через 2 месяца после склеротерапии у пациентов с ХЗВ (С1) приводило к снижению уровня гистамина, С-реактивного белка, ИЛ-1, ФНО-α и VEGF в образцах венозной крови [76]. Прием МОФФ в течение 12 недель приводил к снижению концентрации эндотелина-1 и ФНО-α в крови и увеличению активности антиоксидантных систем у женщин с ХЗВ [87]. Кроме того, доказано, что МОФФ ингибирует функцию тромбоцитов [77]. Это имеет большое значение в связи с ведущей ролью оксидативного стресса и прокоагулянтного статуса в формировании повреждения сосудистой стенки.

    МОФФ уменьшает активность эндотелиальных клеток у пациентов с ХЗВ. В недавно опубликованном исследовании у пациентов с ХЗВ с выраженностью симптомов от С2 до С5 лечение МОФФ в течение 2 месяцев приводило к снижению содержания ICAM-1 и VCAM в плазме на 32% и 29%, соответственно [88]. Аналогичные результаты были получены в исследовании у пациентов с выраженными кожными изменениями (С4) – лечение МОФФ в течение 60 дней снижало концентрацию VCAM на 42% [77]. В другом исследовании 3-месячная терапия МОФФ вызвала значительное снижение уровня VEGF у пациентов с выраженными кожными изменениями [89]. У пациентов с начальными симптомами ХЗВ без кожных проявлений эффекта не отмечено. Это может быть связано с преобладанием на начальных стадиях ХЗВ (С2-С3) лейкоцит-опосредованного повреждения с последующим развитием процессов восстановления, в связи с чем у пациентов с С4 стадией определяются высокие уровни VEGF. Эти данные свидетельствуют об эффективности МОФФ в профилактике кожных осложнений даже на поздних стадиях заболевания.

    Имеются данные о положительном действии МОФФ на заживление трофических язв. В рандомизированном, слепом, плацебо-контролируемом исследовании у 107 пациентов с ХЗВ частота полного заживления венозных язв в течение 2 мес составила 26,5% в группе МОФФ и 11,5% в группе плацебо, хотя частота сохранения язв достоверно не отличалась [88]. Сходные результаты были достигнуты у пациентов с язвами меньшего размера (менее 10 см), у которых частота заживления в течение 2 мес составила 31,8% и 12,8% в двух группах. Компрессионная терапия в сочетании с приемом МОФФ по эффективности превосходила компрессионную терапию как самостоятельный метод лечения: через 6 месяцев частота заживления язв составила 46,5% и 27,5%, соответственно [91]. Сходные результаты были получены в другом исследовании – 64,6% и 41,2%, соответственно [92].

    Обзор исследований показывает, что МОФФ обладает рядом преимуществ по сравнению с другими венотониками и позволяет не только купировать основные симптомы ХЗВ при курсовом приеме и улучшить качество жизни пациентов, но и снизить риск осложнений и замедлить прогрессирование заболевания.

    Заключение

    ХЗВ характеризуются неуклонным прогрессированием и развитием стойкой венозной гипертензии. Нару шение тонуса вен, дисфункция клапанов, появление венозного рефлюкса имеют важное значение в патогенезе ХЗВ, однако последние исследования указывают на ведущую роль эндотелиальной дисфункции в формировании патологических изменений при венозной патологии. Активация воспалительного каскада в крупных венах с течением времени неизбежно приводит к вовлечению в процесс микроциркуляторного русла, вызывая увеличение проницаемости микрососудов, их ремоделирование, повышение риска тромбообразования и развитие симптомов и кожных проявлений заболевания.

    Известные в настоящее время веноактивные препараты действуют на определенных уровнях патогенеза ХЗВ и обладают высокой безопасностью. Среди них МОФФ лучше всего изучена в клинических исследований и является единственным препаратом с уровнем рекомендаций 1В для облегчения симптомов на С0-С6 стадиях ХЗВ по данным Международного союза ангиологии (табл. 4) [93]. МОФФ повышает сократимоcть изолированных вен и венозный тонус у лиц с риском развития варикозного расширения вен. Применение МОФФ, сулодексида, рутозидов, экстракта конского каштана рекомендовано Обществом сосудистой хирургии и Американским венозным форумом [94].

    ТАБЛИЦА 4. Рекомендации Международного союза ангиологи по применению веноактивных препаратов
    Показание Веноактивное вещество Рекомендация для использования Уровень доказанности Класс
    Облегчение симптомов, связанных с ХЗВ, МОФФ Рекомендовано Средний 1B
    у пациентов классов CEAP C0-C6 Немикронизированный диосмин или синтетический диосмин Противоречивые данные Слабый 2С
    Рутозиды Противоречивые данные Средний 2В
    Экстракт виноградной косточки Противоречивые данные Средний 2В
    Добезилат кальция Противоречивые данные Средний 2В
    Экстракт семян конского каштана Противоречивые данные Средний 2В
    Экстракты иглицы Противоречивые данные Средний 2В
    Гинкго билоба Противоречивые данные Слабый 2С
    Другие вещества Противоречивые данные Слабый 2С
    Заживление первичной венозной язвы (класс CEAP C6), как дополнение к компрессионной и местной терапии МОФФ Рекомендовано Средний 1В

    В целом веноактивные препараты проявляют значительную противовоспалительную активность, в частности уменьшают адгезию и активацию лейкоцитов при моделировании венозного воспаления, снижают концентрацию маркеров воспаления в плазме (ФНО-α и других цитокинов), эндотелиальную активацию (ICAM, VCAM), а также высвобождение протеаз, участвующих в разрушении внеклеточного матрикса и ремоделировании венозной ткани. Большинство препаратов повышают сопротивление капилляров и нормализуют проницаемость сосудистой стенки.

    Формирование эндотелиальной дисфункции при ХЗВ обеспечивает общность патофизиологических механизмов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и сахарным диабетом. Препараты, которые рекомендованы к использованию для коррекции эндотелиальной дисфункции при данных заболеваниях, такие как иингибиторы АПФ, статины, теоретически могут быть использованы в качестве дополнительной терапии для коррекции активности NO-синтазы при ХЗВ, что обусловливает целесообразность дальнейших исследований. Также целесообразно продолжение изучения комбинаций веноактивных препаратов с учетом имеющихся данных о большей эффективности сочетания МОФФ и сулодексида при местной терапии венозных язв.

    Используемые источники

    1. Bergan JJ, Schmid-Schоnbein GW, Smith PD et al. Chronic venous disease. N Engl J Med 2006;355(5):488-98.
    2. Eberhardt RT. Raffetto JD. Chronic venous insufficiency. Circulation 2014;130:333–46.
    3. Rabe E, Guex JJ, Puskas A, et al; VCP Coordinators. Epidemiology of chronic venous disorders in geographically diverse populations: results from the Vein Consult Program. Int Angiol 2012;31(2):105-15.
    4. Robertson L, Lee AJ, Evans CJ et al. Incidence of chronic venous disease in the Edinburgh Vein Study. J Vasc Surg Venous Lymphat Disord 2013;1(1):59-67.
    5. Fowkes FG, Evans CJ, Lee AJ. Prevalence and risk factors of chronic venous insufficiency. Angiology 2001;52 Suppl 1:S5-15.
    6. Wrona M, Jоckel KH, Pannier F et al. Association of venous disorders with leg symptoms: results from the Bonn Vein Study 1. Eur J Vasc Endovasc Surg 2015;50(3):360-7.
    7. Lee AJ, Robertson LA, Boghossian SM et al. Progression of varicose veins and chronic venous insufficiency in the general population in the Edinburgh Vein Study. J Vasc Surg Venous Lymphat Disord 2015;3(1):18-26.
    8. Kahn SR, M'lan CE, Lamping DL, et al; VEINES Study Group. Relationship between clinical classification of chronic venous disease and patient-reported quality of life: results from an international cohort study. J Vasc Surg 2004;39(4):823-8.
    9. Eklоf B, Rutherford RB, Bergan JJ et al. American Venous Forum International Ad Hoc Committee for Revision of the CEAP Classification. Revision of the CEAP classification for chronic venous disorders: consensus statement. J Vasc Surg 2004;40(6):1248-52.
    10. Ruckley CV, Evans CJ, Allan PL, et al. Chronic venous insufficiency: clinical and duplex correlations. The Edinburgh Vein Study of venous disorders in the general population. J Vasc Surg 2002;36(3):520-5.
    11. Jawien A. The influence of environmental factors in chronic venous insufficiency. Angiology 2003;54 Suppl 1:S19-31.
    12. Poredos P, Spirkoska A, Rucigaj T, et al. Do blood constituents in varicose veins differ from the systemic blood constituents? Eur J Vasc Endovasc Surg 2015;50(2):250-6.
    13. Coleridge Smith PD. The microcirculation in venous hypertension. Vasc Med 1997;2(3):203-13.
    14. Rabe E, Pannier F. Societal costs of chronic venous disease in CEAP C4, C5, C6 disease. Phlebology 2010;25 Suppl 1:64-7.
    15. Padberg F. The physiology and hemodynamics of the normal venous circulation. Int J Mol Sci 2018 19:16-21.
    16. Pocock ES, Alsaigh T, Mazor R, Schmid-Schonbein GW. Cellular and molecular basis of Venous insufficiency. Vasc Cell 2014;6(1):24.
    17. Fariborz M, Frank A DeLano, Benjamin W et al. PNAS 1997;94(10):5338-43.
    18. Tarbell JM, Cancel LM. The glycocalyx and its significance in human medicine. J Intern Med 2016;280(1):97-113.
    19. Constantinescu AA, Vink H, Spaan JA. Endothelial cell glycocalyx modulates immobilization of leukocytes at the endothelial surface. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003;23(9):1541-7.
    20. Castro-Ferreira R, Cardoso R, Leite-Moreira A, Mansilha A. The Role of endothelial dysfunction and inflammation in chronic venous disease. Ann Vasc Surg 2018;46:380-93.
    21. Berk BC, Abe JI, Min W, et al. Endothelial atheroprotective and anti-inflammatory mechanisms. Ann N Y Acad Sci 2001;947:93-109.
    22. Badier-Commander C, Couvelard A, Henin D, et al. Smooth muscle cell modulation and cytokine overproduction in varicose veins. An in situ study. J Pathol 2001;193(3):398-407.
    23. Xiao Y, Huang Z, Yin H, et al. In vitro differences between smooth muscle cells derived from varicose veins and normal veins. J Vasc Surg 2009;50(5):1149-54.
    24. Travers JP, Brookes CE, Evans J et al. Assessment of wall structure and composition of varicose veins with reference to collagen, elastin and smooth muscle content. Eur J Vasc Endovasc Surg 1996;11(2):230-7.
    25. Anwar MA, Shalhoub J, Lim CS, et al. The effect of pressure-induced mechanical stretch on vascular wall differential gene expression. J Vasc Res 2012;49(6):463-78.
    26. Pappas PJ, You R, Rameshwar P et al. Dermal tissue fibrosis in patients with chronic venous insufficiency is associated with increased transforming growth factor-beta1 gene expression and protein production. J Vasc Surg 1999;30:1129–45.
    27. Schmid-Schоnbein GW, Takase S, Bergan JJ. New advances in the understanding of the pathophysiology of chronic venous insufficiency. Angiology 2001;52 Suppl 1:S27-34.
    28. Burnand KG, Whimster I, Clemenson G, et al. The relationship between the number of capillaries in the skin of the venous ulcer-bearing area of the lower leg and the fall in foot vein pressure during exercise. Br J Surg 1981;68(5):297-300.
    29. Wilkinson LS, Bunker C, Edwards JC et al. Leukocytes: their role in the etiopathogenesis of skin damage in venous disease. J Vasc Surg 1993;17:669–75.
    30. Thomas PR, Dormandy JA. White cell and platelet trapping in patients with chronic venous insufficiency. Phlebologie 1988;41(4):771-6.
    31. Herouy Y, May AE, Pornschlegel et al. Lipodermatosclerosis is characterized by elevated expression and activation of matrix metalloproteinases: implications for venous ulcer formation. J Invest Dermatol 1998;111(5):822-7.
    32. Mulivor AW, Lipowsky HH. Role of glycocalyx in leukocyte-endothelial cell adhesion. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2002;283(4):H1282-91.
    33. Takase S, Bergan JJ, Schmid-Schonbein G. Expression of adhesion molecules and cytokines on saphenous veins in chronic venous insufficiency. Ann Vasc Surg 2000;14(5):427-35.
    34. Carrasco OF, Ranero A, Hong E, Vidrio H. Endothelial function impairment in chronic venous insufficiency: effect of some cardiovascular protectant agents. Angiology 2009;60(6):763-71.
    35. Saharay M, Shields DA, Georgiannos SN, et al. Endothelial activation in patients with chronic venous disease. Eur J Vasc Endovasc Surg 1998;15(4):342-9.
    36. Pascual G, Mendieta C, Garcia-Honduvilla N et al. TGF-beta1 upregulation in the aging varicose vein. J Vasc Res 2007;44(3):192-201.
    37. Kaartinen V, Warburton D. Fibrillin controls TGF-beta activation. Nat Genet 2003;33(3):331-2.
    38. Tisato V, Zauli G, Voltan R et al. Endothelial cells obtained from patients affected by chronic venous disease exhibit a pro-inflammatory phenotype. PLoS One 2012;7(6):e39543.
    39. Solа Ldel R, Aceves M, Duenas AI et al. Varicose veins show enhanced chemokine expression. Eur J Vasc Endovasc Surg 2009;38(5):635-41.
    40. Badier-Commander C, Verbeuren T, Lebard C, et al. Increased TIMP/MMP ratio in varicose veins: a possible explanation for extracellular matrix accumulation. J Pathol 2000;192(1):105-12.
    41. Jacob T, Hingorani A, Ascher E. Overexpression of transforming growth factorbeta1 correlates with increased synthesis of nitric oxide synthase in varicose veins. J Vasc Surg 2005;41(3):523-30.
    42. Norgauer J, Hildenbrand T, Idzko M et al. Elevated expression of extracellular matrix metalloproteinase inducer (CD147) and membrane-type matrix metalloproteinases in venous leg ulcers. Br J Dermatol 2002;147(6):1180-6.
    43. Raffetto JD, Qiao X, Koledova VV, Khalil RA. Prolonged increases in vein wall tension increase matrix metalloproteinases and decrease constriction in rat vena cava: Potential implications in varicose veins. J Vasc Surg 2008;48(2):447-56.
    44. Raffetto JD, Ross RL, Khalil RA. Matrix metalloproteinase 2-induced venous dilation via hyperpolarization and activation of K+ channels: relevance to varicose vein formation. J Vasc Surg 2007;45(2):373-80.
    45. Martinez-Zapata MJ, Vernooij RW, Uriona Tuma SM et al. Phlebotonics for venous insufficiency. Cochrane Database Syst Rev 2016;4:CD003229.
    46. Broekhuizen LN, Lemkes BA, Mooij HL et al. Effect of sulodexide on endothelial glycocalyx and vascular permeability in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetologia 2010;53(12):2646-55.
    47. Mannello F, Ligi D, Raffetto JD. Glycosaminoglycan sulodexide modulates inflammatory pathways in chronic venous disease. Int Angiol 2014;33(3):236-42.
    48. Fracasso A, Baggio B, Masiero M et al. Effect of oral treatment with the glycosaminoglycan sulodexide on peritoneal transport in CAPD patients. Perit Dial Int 2003;23(6):595-9.
    49. Ciszewicz M, Polubinska A, Antoniewicz A et al. Sulodexide suppresses inflammation in human endothelial cells and prevents glucose cytotoxicity. Transl Res 2009;153(3):118-23.
    50. Pletinck A, Van Landschoot M, Steppan S et al. Oral supplementation with sulodexide inhibits neo-angiogenesis in a rat model of peritoneal perfusion. Nephrol Dial Transplant 2012;27(2):548-56.
    51. Kauss T, Moynet D, Rambert J et al. Rutoside decreases human macrophagederived inflammatory mediators and improves clinical signs in adjuvant-induced arthritis. Arthritis Res Ther 2008;10(1):R19.
    52. Nikfarjam BA, Adineh M, Hajiali F, Nassiri-Asl MJ. Treatment with rutin – a therapeutic strategy for neutrophil-mediated inflammatory and autoimmune diseases—anti-inflammatory effects of rutin on neutrophils. J Pharmacopuncture 2017;20(1):52–6.
    53. Petruzzellis V, Troccoli T, Candiani C et al. Oxerutins (Venoruton): efficacy in chronic venous insufficiency – a double-blind, randomized, controlled study. Angiology 2002;53(3):257-63.
    54. MacLennan WJ, Wilson J, Rattenhuber V et al. Hydroxyethylrutosides in elderly patients with chronic venous insufficiency: its efficacy and tolerability. Gerontology 1994;40(1):45-52.
    55. Vanscheidt W, Rabe E, Naser-Hijazi B et al. The efficacy and safety of a coumarin-/troxerutin-combination (SB-LOT) in patients with chronic venous insufficiency: a double blind placebo-controlled randomised study. Vasa 2002;31(3):185-90.
    56. Balmer A, Limoni C. Clinical, placebo-controlled double-blind study of venoruton in the treatment of chronic venous insufficiency. Importance of the selection of patients. Vasa 1980;9(1):76-82.
    57. Benarroch IS, Brodsky M, Rubinstein A, et al. Treatment of blood hyperviscosity with calcium dobesilate in patients with diabetic retinopathy. Ophthalmic Res 1985;17(3):131-8.
    58. Suschek C, Kolb H, Kolb-Bachofen V. Dobesilate enhances endothelial nitric oxide synthase-activity in macroand microvascular endothelial cells. Br J Pharmacol 1997;122(7):1502-8.
    59. Falkay, George & Kovacs, L. Calcium dobesilate (Doxium) as a prostaglandin synthetase inhibitor in pregnant human myometrium in vitro. Experientia 1980;40:190-1.
    60. Casley-Smith JR. A double-blind trial of calcium dobesilate in chronic venous insufficiency. Angiology 1988;39(10):853-7.
    61. Rabe E, Jaeger KA, Bulitta M, Pannier F. Calcium dobesilate in patients suffering from chronic venous insufficiency: a double-blind, placebo-controlled, clinical trial. Phlebology 2011;26(4):162-8.
    62. Martinez-Zapata MJ, Moreno RM, Gich I, et al. Chronic Venous Insufficiency Study Group. A randomized, double-blind multicentre clinical trial comparing the efficacy of calcium dobesilate with placebo in the treatment of chronic venous disease. Eur J Vasc Endovasc Surg 2008;35(3):358-65.
    63. Mannello F, Ligi D, Canale M, Raffetto JD. Sulodexide down-regulates the release of cytokines, chemokines, and leukocyte colony stimulating factors from human macrophages: role of glycosaminoglycans in inflammatory pathways of chronic venous disease. Curr Vasc Pharmacol 2014;12(1):173-85.
    64. Mannello F, Medda V, Ligi D, Raffetto JD. Glycosaminoglycan sulodexide inhibition of MMP-9 gelatinase secretion and activity: possible pharmacological role against collagen degradation in vascular chronic diseases. Curr Vasc Pharmacol 2013;11(3):354-65.
    65. Saviano M, Maleti O, Liguori L. Double-blind, double-dummy, randomized, multi-centre clinical assessment of the efficacy, tolerability and dose-effect relationship of sulodexide in chronic venous insufficiency. Curr Med Res Opin 1993;13(2):96-108.
    66. Elleuch N, Zidi H, Bellamine Z et al. Sulodexide in patients with chronic venous disease of the lower limbs: clinical efficacy and impact on quality of life. Adv Ther 2016;33:1536–1549.
    67. Coccheri S, Scondotto G, Agnelli G et al. Venous arm of the SUAVIS (Sulodexide Arterial Venous Italian Study) Group. Randomised, double blind, multicentre, placebo controlled study of sulodexide in the treatment of venous leg ulcers. Thromb Haemost 2002;87(6):947-52.
    68. Scondotto G, Aloisi D, Ferrari P, Martini L. Treatment of venous leg ulcers with sulodexide. Angiology 1999;50(11):883-9.
    69. Gonzalez Ochoa A. Sulodexide and phlebotonics in the treatment of venous ulcer. Int Angiol 2017;36:82–87.
    70. Wu B, Lu J, Yang M, Xu T. Sulodexide for treating venous leg ulcers. Cochrane Database Syst Rev 2016; CD010694.
    71. Katsenis K. Micronized purified flavonoid fraction (MPFF): a review of its pharmacological effects, therapeutic efficacy and benefits in the management of chronic venous insufficiency. Curr Vasc Pharmacol 2005;3(1):1-9.
    72. Bush R, Comerota A, Meissner M et al. Recommendations for the medical management of chronic venous disease: The role of Micronized Purified Flavanoid Fraction (MPFF). Phlebology 2017;32(1-suppl):3-19.
    73. Kakkos SK, Nicolaides AN. Efficacy of micronized purified flavonoid fraction (Daflon ® ) on improving individual symptoms, signs and quality of life in patients with chronic venous disease: a systematic review and meta-analysis of randomized double-blind placebo-controlled trials. Int Angiol 2018;37(2):143-54.
    74. Barbe R. Pharmacodynamic properties and therapeutic efficacy of Daflon 500 mg. Phlebology.1992;7:41–44.
    75. das Graсas C, de Souza M, Cyrino FZ et al. Protective effects of micronized purified flavonoid fraction (MPFF) on a novel experimental model of chronic venous hypertension. Eur J Vasc Endovasc Surg 2018;55(5):694-702.
    76. Bogachev VY, Boldin BV, Lobanov VN. Benefits of micronized purified flavonoid fraction as adjuvant therapy on inflammatory response after sclerotherapy. Int Angiol 2018;37(1):71-8.
    77. Shoab SS, Porter J, Scurr JH, Coleridge-Smith PD. Endothelial activation response to oral micronised flavonoid therapy in patients with chronic venous disease a prospective study. Eur J Vasc Endovasc Surg 1999;17(4):313-8.
    78. Blume J. Quantification of edema using the voltmeter technique; therapeutic application of Daflon 500 mg in chronic venous insufficiency. Phlebology 1992;7:37–40.
    79. Savineau JP, Marthan R. Diosmin-induced increase in sensitivity to Ca 2+ of the smooth muscle contractile apparatus in the rat isolated femoral vein. Br J Pharmacol 1994;111(4):978-80.
    80. Juteau N, Bakri F, Pomies JP et al. The human saphenous vein in pharmacology: effect of a new micronized flavonoidic fraction (Daflon 500 mg) on norepinephrine induced contraction. Int Angiol 1995;14(3 Suppl 1):8-13.
    81. Ibegbuna V, Nicolaides AN, Sowade O, et al. Venous elasticity after treatment with Daflon 500 mg. Angiology 1997;48(1):45-9.
    82. Galley P, Thiollet M. A double-blind, placebo-controlled trial of a new venoactive flavonoid fraction (S 5682) in the treatment of symptomatic capillary fragility. Int Angiol 1993;12(1):69-72.
    83. Paysant J, Sansilvestri-Morel P, Bouskela E, Verbeuren TJ. Different flavonoids present in the micronized purified flavonoid fraction (Daflon 500 mg) contribute to its anti-hyperpermeability effect in the hamster cheek pouch microcirculation. Int Angiol 2008;27(1):81-5.
    84. de Souza Md, Cyrino FZ, Mayall MR et al. Beneficial effects of the micronized purified flavonoid fraction (MPFF, Daflon® 500 mg) on microvascular damage elicited by sclerotherapy. Phlebology 2016;31(1):50-6.
    85. Takase S, Lerond L, Bergan JJ, Schmid-Schönbein GW. The inflammatory reaction during venous hypertension in the rat. Microcirculation 2000;7(1):41-52.
    86. Damon M, Flandre O, Michel F et al. Effect of chronic treatment with a purified flavonoid fraction on inflammatory granuloma in the rat: study of prostaglandin E2 and F2a and thromboxane B2 release and histological changes. Arzneimittel forschung 1987;37:1149-53.
    87. Pietrzycka A, Kоzka M, Urbanek T, et al. Effect of micronized purified flavonoid fraction therapy on endothelin-1 and TNF-α levels in relation to antioxidant enzyme balance in the peripheral blood of women with varicose veins. Curr Vasc Pharmacol 2015;13(6):801-8.
    88. Guilhou JJ, Fуvrier F, Debure C et al. Benefit of a 2-month treatment with a micronized, purified flavonoidic fraction on venous ulcer healing. A randomized, double-blind, controlled versus placebo trial. Int J Microcirc Clin Exp 1997;17 Suppl 1:21-6.
    89. Shoab SS, Scurr JH, Coleridge-Smith PD. Plasma VEGF as a marker of therapy in patients with chronic venous disease treated with oral micronised flavonoid fraction a pilot study. Eur J Vasc Endovasc Surg 1999;18(4):334-8.
    90. Guilhou JJ, Dereure O, Marzin L et al. Efficacy of Daflon 500 mg in venous leg ulcer healing: A double-blind, randomized, controlled versus placebo trial in 105 patients. Angiology 1997;48:77–85.
    91. Glinski W, ChodynickaB, Roszkiewicz, J. et al. The beneficial augmentative effect of micronised purified flavonoid fraction (MPFF) on the healing of leg ulcers: an open, multicentre, controlled, randomised study. Phlebology 1999;14:151–157.
    92. Roztocil K, Stvrtinova V, Strejcek J. Efficacy of a 6-month treatment with Daflon 500 mg in patients with venous leg ulcers associated with chronic venous insufficiency. Int Angiol 2003; 22: 24–31
    93. Nicolaides A, Kakkos S, Baekgaard N et al. Management of chronic venous disorders of the lower limbs. Guidelines According to Scientific Evidence. Part I. Int Angiol 2018;37(3):181-254.
    94. Gloviczki P, Comerota AJ, Dalsing, MC et al. The care of patients with varicose veins and associated chronic venous diseases: Clinical practice guidelines of the Society for Vascular Surgery and the American Venous Forum. J Vasc Surg 2011; 53:2S–48S.

    Версия на английском языке