Контактные данные редакции +7 (499) 248-25-44
  • Главная
  • Архив издания
  • 2020.1
  • Клинико-фармакологические подходы к прогнозированию риска падений у пожилых
    • Обзор литературы

    Клинико-фармакологические подходы к прогнозированию риска падений у пожилых

    В.А. Шалыгин, И.И. Синицина, В.А. Савельева, Е.С. Ильина, Д.А. Сычев
    DOI
    10.32756/0869-5490-2020-1-75-79
    Количество просмотров
    3788
    Скачать статью в PDF

    В обзорной статье обсуждается проблема падений у пожилых пациентов, которая имеет важное медико-социальное значение. Рассматриваются основные модифицируемые и немодифицируемые факторы риска развития падений. Перечислены препараты, повышающие риск падений (в первую очередь применяемые для лечения сердечно-сосудистых заболеваний и психотропные лекарственные средства), и подчеркивается значимость лекарственно-индуцированных падений, как и необходимость борьбы с ними. Указаны возможные меры профилактики падений.

    Метки статьи

    Проблема падений, особенно у пожилых пациентов, становится все более актуальной для органов здравоохранения и социального обеспечения разных стран, что подтверждается увеличивающимся интересом к данному вопросу в научной литературе. По определению доклада Все мир ной организации здравоохранения (ВОЗ) старение на биологическом уровне характеризуется постепенным накоплением молекулярных и клеточных повреждений, которые приводят к прогрессирующим и генерализованным нарушениям многих функций организма, а также повышают уязвимость к экологическим воздействиям и риск заболеваний и смерти [1,2].

    Улучшение результатов лечения и исходов – одна из приоритетных задач современной медицины. У гериатрических пациентов, страдающих различными заболеваниями, велика вероятность назначения потенциально нежелательных ЛС и, как следствие, увеличение риска развития побочных реакций [3]. Кроме того, у пожилых людей отмечаются существенные изменения ответа на прием определенных групп ЛС. Возрастные особенности организма приводят к изменению фармакокинетики и фармакодинамики ЛС, что, в свою очередь, может увеличить риск развития нежелательных лекарственных реакций (НЛР) [4]. При этом исследования свидетельствуют о том, что большинство госпитализаций, связанных с ненадлежащим применением ЛС и развитием НЛР, потенциально можно предупредить [5].

    Одними из серьезных осложнений фармакотерапии у пожилых людей являются лекарственно-индуцированные падения, которые служат наиболее распространенной причиной травм, инвалидизации и смертности среди пациентов старше 65 лет [1,6]. Эта проблема особенно актуальна для пациентов экономически развитых стран, в которых возрастает доля людей старшего возраста, вынужденных принимать различные ЛС [7]. Под "падением", согласно ВОЗ, понимают непреднамеренный переход в положение лежа на землю, пол или другой более низкий уровень, исключая намеренную смену положения тела для отдыха на мебели или любом другом объекте [1,8].

    По данным зарубежных авторов, по крайней мере треть людей в возрасте старше 65 лет отмечали, как минимум, одно падение в течение года, а в возрасте старше 75 лет падения наблюдались в 60% случаев [6,8-10]. Паде ния могут быть причиной травм, переломов, ран, повреждений головного мозга и даже смерти. Каждый год в мире реги стрируют более 37 миллионов падений с серьезными последствиями, требующих меди цинской помощи, из них около 646 тыс. со смертельным исходом [1]. По данным ВОЗ, падения занимают второе место в мире среди причин смерти в результате непреднамеренных травм и несчастных случаев у людей в возрасте старше 65 лет. Прямые медицинские расходы, связанные с падениями пожилых людей, в Финляндии и Австралии составляют, в среднем, 3611 и 1049 долларов США на одного человека [1]. Это наглядно свидетельствует о том, что данная проблема является не только медицинской, но и социально-экономической.

    Факторы риска падений

    Факторы, влияющие на вероятность падения, принято разделять на модифицируемые и немодифицируемые, а также на внутренние и внешние. К внутренним факторам, увеличивающим риск падения, относят возраст (особенно старше 65 лет), пол, генетические особенности, старческую астению и снижение силы в нижних конечностях, нарушения равновесия и походки, мочеотделения, сахарный диабет, хроническую обструктивную болезнь легких, низкую минеральную плотность костей, сердечную недостаточность, множественные сопутствующие заболевания, болезнь Паркинсона, когнитивные нарушения и снижение зрения. Внешними же факторами являются параметры окружающей среды, включая плохую или неправильно подобранную обувь, отсутствие облегчающих передвижение средств, плохое освещение, характер поверхности, по которой осуществляется передвижение – скользкие полы, лестницы, неровность поверхности, ее наклон и т.д. Со от ветственно, возраст, пол и генетические особенности являются немодифицируемыми факторами, а факторы окружающей среды и физическая функция – модифицируемыми. К модифицируемым факторам риска относят также полипрагмазию (одновременный прием 5 и более ЛС) и назначение ЛС, прием которых ассоциирован с повышенным риском падения [11,12].

    Одним из факторов риска падений считают неблагоприятные реакции на ЛС [12]. К факторам риска падений у пожилых людей относят женский пол, наличие двигательных нарушений, предшествующие падения и переломы, мышечную слабость, нарушения зрения и равновесия, низкую минеральную плотность костей, полипрагмазию, низкую физическую активность, депрессию, когнитивные расстройства, сахарный диабет, артериальную гипертонию, анемию, ортостатическую гипотензию (ОГ), недостаток витамина D. В обновленном практическом руководстве по профилактике падений у людей пожилого возраста, подготовленном экспертами гериатрических обществ США и Великобритании (2010 г.), указаны еще несколько факторов риска: прием психотропных препаратов, снижение остроты зрения, постуральная гипотензия, сопутствующая патология сердечно-сосудистой системы, заболевания стоп [13]. Наличие офтальмологической (катаракта, макулярная дегенерация, глаукома) и кардиологической патологии (слабость синусового узла, вазовагальный синдром, атриовентрикулярная блокада, бради- и тахиаритмии) увеличивает риск падений в 2-3 раза [14]. В руководстве Национальной службы здравоохранения Великобритании (NHS) подчеркивается, что назначение более четырех лекарственных средств одновременно приводит к повышению риска падения [15].

    Лекарственно-индуцированные падения

    Использование некоторых групп ЛС является одним из факторов, предрасполагающих к падениям. Регу ля тор ные органы разных стран разрабатывают рекомендации и руководства по профилактике падений у людей пожилого возраста, включающие аудит лекарственных назначений с целью выявления ЛС, которые необходимо применять осторожно [16,17]. Пока не существует общепринятого списка таких препаратов, но выделены определенные группы ЛС, повышающих риск падений (ЛСПРП, в англоязычной литературе fall-risk-increasingdrugs – FRIDs) [11,16,18,19]. Многие исследователи относят к ЛСПРП следующие средства [16,20]:

    I. Психотропные препараты:
    • антидепрессанты;
    • снотворные препараты;
    • антипсихотические препараты;
    • противосудорожные препараты;
    • наркотические анальгетики.
    II. Лекарственные препараты, применяемые для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы:
    • антиаритмические препараты;
    • гипотензивные препараты.
    III. Другие.
    Причинами падений, в том числе опосредованными, при приеме ЛСПРП являются следующие состояния [16,20]:
    • Артериальная гипотензия, в том числе ОГ, вазовагальный синдром и гиперчувствительность каротидного синуса.
    • Седация, спутанность сознания, когнитивные расстройства, которые снижают скорость реакции на нарушение равновесия.
    • Брадикардия, тахисистолия и периоды асистолии.
    • Нарушения зрения.
    • Гипогликемия.

    Британское гериатрическое общество и Нацио наль ный институт передовых клинических технологий (NICE) рекомендовали "cветофорную" классификацию ЛСПРП, разработанную на основании исследования A. Darovsky в госпитале Джона Редклифа (Оксфорд) [20,21]. В этой классификации выделены психоактивные ЛС, угнетающие функцию ЦНС, замедляющие реакцию и вызывающие чрезмерную седацию и ОГ, и ЛС, влияющие на гемодинамику и способные вызвать ОГ [18]. В зависимости от степени увеличения риска падения ЛСПРП обозначены разными цветами, что позволяет дифференцировать высоко опасные (красный уровень), опасные (оранжевый уровень) и умеренно опасные (желтый уровень) препараты.

    Следует еще раз отметить возможность увеличения риска падений при полипрагмазии за счет более высокой вероятности назначения потенциально нежелательных ЛС, а также развития межлекарственных взаимодействий. Достоверное увеличение риска падений отмечается при назначении ≥4 ЛС, а при одновременном приеме от 5 до 9 или ≥10 ЛС он увеличивается в 4 и 6 раз, соответственно [15,22,23]. В публикациях последних лет, посвященных проблеме падений у пациентов пожилого и старческого возраста, наряду с полипрагмазией, указывается на возможное влияние инициации фармакотерапии или назначения "новых" ЛС на риск падений [24,25]. В некоторых исследованиях было показано, что назначение пациенту "новых" ЛСПРП увеличивало вероятность развития падения только в первые дни их приема [26,27]. В когортном исследовании, в котором изучался риск развития переломов бедренной кости более чем у 900 тыс. пожилых норвежцев, получающих антигипертензивные препараты, было показано, что падения с травмами чаще отмечались при применении петлевых диуретиков у "новых" пользователей, которым эти ЛС назначали впервые, в том числе в дополнение к базовому лечению [28]. D. Butt исоавт. получили сходные данные, причем особенно высокой указанная зависимость была в течение первых 14 дней приема тиазидных диуретиков, ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II, блокаторов кальциевых каналов, β-адреноблокаторов, а повышенный риск падений сохранялся в течение 45 дней [24]. G. Corrao и соавт. также отметили увеличение риска падений и травматического перелома шейки бедра у пожилых пациентов в течение первых 30 дней после инициации терапии петлевыми диуретиками и α-адреноблокаторами [29].

    Риск падений увеличивается также при их наличии в анамнезе. В таких случаях факторами риска могут быть страх перед падениями и низкая физическая активность [6,26].

    Существуют ряд шкал для прогнозирования риска падений, например, шкала риска падений больницы Хопкинса (табл. 1) [30,31].

    ТАБЛИЦА 1. Шкала риска падений больницы Джонса Хопкинса (Johns Hopkins Hospital Fall Assessment Tool
    Факторы риска Баллы
    Примечание: средний риск – 6-13 баллов, высокий риск – более 13 баллов
    Возраст, лет
       60-69 1
       70-79 2
       80 и старше 3
    Падения в анамнезе
       Падения за предыдущие 6 мес 5
    Мочеиспускание и дефекация
       Недержание 2
       Частые или резкие позывы 2
       Частые/резкие позывы и недержание 4
    Лекарственная терапия (опиаты/контролируемая пациентом анальгезия, антиконвульсанты, диуретики, антигипертензивные, снотворные, слабительные, седативные, психотропные средства)
       1 из перечисленных групп 3
       2 или более из перечисленных групп 5
       Процедура, сопровождавшаяся седацией, в последние 24 ч 7
    Подвижность (выбрать все подходящие и сложить баллы)
       Требуется помощь при вставании, передвижении или смене положения тела 2
       Неустойчивая походка 2
       Нарушения зрения или слуха, затрудняющие физическую активность 2
    Ментальный статус (выбрать все подходящие и сложить баллы)
       Нарушенное восприятие окружающей обстановки 1
       Импульсивность 2
       Неадекватная самооценка физических и ментальных ограничений 4
    Всего:

    Помимо клинических характеристик вероятность падения изучали у пациентов, принимающих бензодиазепины, в зависимости от активности изоферментов цитохрома Р450 и их генетических детерминант, в частности полиморфизмов генов CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7, CYP2C9, CYP2C19. При наличии аллельных вариантов CYP2С9 *2 и *3 у людей старшей возрастной группы, принимающих бензодиазепины, было выявлено статистически значимое увеличение вероятности падений на 18% и 36%, соответственно, по сравнению с таковой при наличии аллельного варианта CYP2C9 *1 [32].

    Профилактика падений

    Данные систематических обзоров и мета-анализов свидетельствуют о том, что до 10-15% падений у пожилых людей потенциально предотвратимы [33]. Падения можно предупредить с помощью разных мероприятий, в том числе путем переоценки медикаментозного лечения [34]. Любой эпизод падения у пациента пожилого и старческого возраста требует пересмотра сделанных назначений [35]. Для оптимизации проводимой терапии предлагается оценивать листы назначений, в том числе с использованием так называемых ограничительных перечней. Ограничительные перечни составлены регуляторными органами разных стран и представляют собой списки ЛС, которые не рекомендуется назначать пожилым людям или следует применять в сниженных дозах. Так, Американским гериатрическим обществом рекомендовано использование критериев Бирса (пос лед ний пересмотр от 2019 г.) [36]. При выборе дозы необходимо учитывать не только возраст, но и наличие отдельных состояний, например, сниженной функции почек [20,36,37]. Другим примером ограничительных перечней, впервые предложенным для проверки медикаментозных назначений в Ирландии в 2008 г., служат STOPP/START критерии, составленные по аналогичному принципу [38].

    Кроме того, представляется целесообразной оценка лечения по шкале антихолинергической нагрузки ACB. Некоторые авторы считают, что на увеличение холинергической активности плазмы указывает индекс по этой шкале, составляющий 6 и более баллов [39]. Однако другие авторы отметили увеличение риска развития когнитивных нарушений на 45% у пациентов с индексом по шкале ACR ≥1 [40].

    V. Marvin и соавт. проанализировали более сотни листов назначений у больных с падениями в анамнезе [41]. Более половины пациентов необоснованно принимали >6 ЛС с возможными неблагоприятными лекарственными взаимодействиями, при этом у 65% людей в листе назначений присутствовали антихолинергические средства. Авторы разработали алгоритмы безопасной пациент-ориентированной отмены ЛСПРП, в том числе с привлечением клинического фармаколога [41]. Подчеркивается важность участия клинических фармакологов в аудите лекарственных назначений, что позволяет значительно уменьшить количество принимаемых препаратов и тем самым снизить риск падений, общую лекарственную нагрузку и затраты. Отдельно отмечена необходимость повышения информированности лечащих врачей о проблеме, а также интегрирования в систему электронных назначений инструментов, позволяющих предупредить о возможных взаимодействиях и необходимости пересмотра принимаемых ЛС в соответствии с международными рекомендациями [41]. Подобным инструментом могут служить разнообразные утилиты, имеющиеся на интернет-сервисах www.drugs.com или www.medscape.com. Обосновывается необходимость проведения всестороннего аудита листов назначений с привлечением клинического фармаколога с целью отмены препаратов или снижения их дозы для предотвращения НЛР [41,42].

    Заключение

    Таким образом, падения у пожилых пациентов являются важной медицинской и социально-экономической проблемой и могут быть обусловлены различными модифицируемыми и немодифицируемыми, а также внутренними и внешними факторами. Необходимо дальнейшее изучение проблемы, хотя и сегодня профилактика падений у пациентов пожилого возраста может осуществляться путем оптимизации окружающей среды (ровные и нескользкие полы, удобные проходы, использование средств, облегчающих передвижение) и переоценки медикаментозного лечения. Кроме того, врачи и клинические фармакологи могут использовать имеющиеся методы рационализации фармакотерапии (критерии Бирса, STOPP/START критерии, шкала антихолинергической активности препаратов, проверка межлекарственных взаимодействий), позволяющие прогнозировать развитие НЛР, в том числе лекарственно-индуцированные падения [23,31,33,34,37,43].

    Используемые источники

    1. Информационный бюллетень ВОЗ. Падения. Январь 2018. http://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/falls.
    2. Sourdet S, Lafont C, Rolland Y, et al.. Preventable iatrogenic disability in elderlypatients during hospitalization. J Am Med Dir Assoc 2015;16(8):674–81.
    3. Fastbom J, Schmidt I. Indikatorer for god la kemedelsterapi hos aldre. TheSwedish National Board for Health and Welfare 2010. http://www.social-styrelsen.se/publikationer2010/2010-6-29.
    4. Le Couteur DG, McLachlan AJ, de Cabo R. Aging, drugs and drug metabolism.J Gerontol Biol Sci Med Sci 2012;67:137e9.
    5. Milos V, Bondesson A, Magnusson M, et al. Fall risk-increasing drugs and falls: across-sectional study among elderly patients in primary care. BMC Geriatrics2014;14:40.
    6. Lee J, Choi M, Kim CO. Falls, a fear of falling, and related factors in older adultswith complex chronic disease. J Clinical Nursing 2017;26(23-24):4964-72.
    7. Watanabe JH. Medication use, falls, and fall-related worry in older adults in theUnited States. Consult Pharm 2016;31(7):385-93.
    8. Yoshida S. A Global Reporton on Falls Prevention. Epidemiology of Falls, ВОЗ2008 http://www.who.int/ageing/projects/falls_prevention_older_age/en/.
    9. Skelton D, Dinan S, Campbell M, Rutherford O. Tailored group exercise (FallsManagement Exercise — FaME) reduces falls in community-dwelling older fre-quent fallers (an RCT). Age Ageing 2005;34(6):636–9.
    10. Klipstein-Grobusch K, den Breeijen JH, Goldbohm RA, et al. Dietary assessmentin the elderly: validation of a semiquantitative food frequency questionnaire. Eur JClin Nutr 1998;52(8):588-96.
    11. Ambrose AF, Paul G, Hausdorff JM. Risk factors for falls among older adults: areview of the literature. Maturitas 2013;75(1):51-61.
    12. Информационный бюллетень ВОЗ No 344, 2012 г.
    13. Summary of the Updated American Geriatrics Society/British Geriatrics Societyclinical practice guideline for prevention of falls in older persons. J Amer GeriatrSoc 2011;59(1):148-57.
    14. Gillespie LD, Robertson MC, Gillespie WJ et al. Interventions for preventing fallsin older people living in the community. Cochrane Database Syst Rev 2009;(2):CD007146.
    15. NHS, Drugs and falls, Guidance Sheet 5, Caring for Care Homes, 2015.https://www.gov.im/media/1347552/care-homes-medication-and-falls-december-2014.pdf.
    16. Zeimer H. Medications and falls in older people. J Pharmacy 2011;3(1):1593-602.
    17. Ming Y, Zecevic A. Medications & polypharmacy influence on recurrent fallers incommunity: a systematic review. Canadian Geriatr J 2018;21(1):14-25.
    18. Seppala L, van de Glind EMM, Daams JG, et al. Fall-fisk-increasing drugs: Asystematic review and meta-analysis: III. Others. J Am Med Dir Assoc 2018;19(4):372e1-8.
    19. Seppala LJ, Wermelink AM, de Vries M, et al. Fall-risk-increasing drugs: a sys-tematic review and meta-analysis: II. Psychotropics. J Am Med Dir Assoc 2018;19(4):371.e11–7.
    20. Сычев Д.А., Жучков А.В., Богова О.Т., Ильина Е.С. Падения пациентовпожилого и старческого возраста: вклад лекарственных средств.Клиническая геронтология 2017;23:56-64 [Sychev DA, Zhuchkov AV, BogovaOT, Ilyina ES. Falls of elderly and senile patients: the contribution of medicines.Klinicheskaya gerontologiya 2017;23:56-64 (InRuss.)].
    21. Darowski A, Dwight J, Reynolds J. Medicines and falls in hospital: guidancesheet. National Institute for Health and Clinical Excellence Guidelines, 2011;https://www.rcplondon.ac.uk/file/933/download?token=drzlaAJ2.
    22. Gnjidic D, Hilmer SN, Blyth FM, et al. Polypharmacy cutoff and outcomes: fiveor more medicines were used to identify community-dwelling older men at risk ofdifferent adverse outcomes. J Clin Epidemiol 2012;65(9):989-95.
    23. Казаков А.С., Лепахин В.К., Астахова А.В. Осложнения фармакотерапии,связанные с взаимодействием лекарственных средств. Росийский медико-биологическй вестник 2013;3:70-6 [Kazakov AS, Lepakhin VK, Astakhova AV.Complication of pharmacotherapy associated with drugs interactions. Rosijskijmediko-biologicheskj vestnik 2013;3:70-6 (In Russ.)].
    24. Butt DA, Mamdani M, Austin PC, et al. The risk of falls on initiation of antihy-pertensive drugs in the elderly. Osteoporos Int 2013;24:2649-265.
    25. Musich S, Wang SS, Ruiz J, et al. Falls-related drug use and risk of falls amongolder adults. A studyin a US MedicarePopulation. Drugs Aging 2017;34:555-65.
    26. Tinetti ME, Han L, Lee DSH, et al. Antihypertensive medications and seriousinjuries in a national representative sample of older adults. JAMA Intern Med2014;174(4):588-95.
    27. Berry SD, Placide SG, Mostofsky E, et al. Antipsychotic and benzodiazepine drugchanges affect acute falls risk differently in the nursing home. J Gerontol A BiolSci Med Sci 2016;71(2):273-8.
    28. Ruths S, Bakken MS, Ranhoff AH, et al. Risk of hip fracture among older peopleusing antihypertensive drugs: a nationwide cohort study. BMC Geriatr 2015;15:153.
    29. Corrao G, Mazzola P, Monzio Compagnoni M, et al. Antihypertensive medica-tions, loop diuretics, and risk of hip fracture in the elderly: A population-basedcohort study of 81,617 Italian patients newly treated between 2005 and 2009.Drugs Aging 2015;32(11):927-36.
    30. Pos SS, Cvach M, Dawson PB, et al. The Johns Hopkins Fall Risk AssesmentTool. Postimplementation evaluation. J Nurs Care Qual 2007;22(4):293-8.
    31. Клейменова Е.Б., Яшина Л.П. Протоколы по обеспечению безопасностимедицинской помощи в многопрофильном стационаре. Учебно-методиче-ское пособие. Под. ред. Д.А. Сычева. М., 2019, 352 с.
    32. Ham AC, Ziere G, Broer L, et al. CYP2C9 genotypes modify benzodiazepine-related fall risk: original results from three studies with meta-analysis. JAMDA2017;18(1):88.e1–15.
    33. Oliver D, Connelly JB, Victor CR, et al. Strategies to prevent falls and fractures inhospitals and care homes and effect of cognitive impairment. Systematic reviewand meta-analyses. BMJ 2007;334(7584):82.
    34. Лесняк О.М. Падения как важная составная часть проблемы переломов упожилых людей. Русский медицинский журнал 2008;17:1142-46 [LesnyakOM. Falls as important part of problem of fractures in the elderly. Russkij med-itsinskij zhurnal 2008;17:1142-46 (InRuss.)].
    35. Park H, Satoh H, Miki A, et al. Medications associated with falls in older people:systematic review of publications from a recent 5-year period. Eur J ClinPharmacol 2015;71(12):1429-40.
    36. 2019 American Geriatrics Society Beers Criteria Update Expert Panel. UpdatedAGS Beers Criteria for Potentially Inappropriate Medication Use in Older Adults.J Am Geriatr Soc 2019;67(4):674-94.
    37. Сычев Д.А., Данилина К.С., Отделенов В.А. Клинико-фармакологическиеподходы к решению проблемы полипрагмазии у пожилых пациентов вусловиях многопрофильного стационара. Клин фармакол тер 2013;22(2):87-92 [Sychev DA, Danilina KS, Otdelenov VA. Clinico-pharmacological approachsto polypharmacy problem in the elderly patients in the multidisciplinary hospital.Klinicheskaya farmakologiya i terapiya = Clin Pharmacol Ther 2013;22(2):87-92(In Russ.)].
    38. Gallagher Р, Ryan С, Byrne S, et al. STOPP (Screening Tool of Older Person’sPrescriptions) and START (Screening Tool to Alert doctors to Right Treatment).Consensus validation. Clin Pharmacol Ther 2008;46(2):72-83.
    39. Carnahan RM, Lund BC, Perry PJ, et al. The anticholinergic drug scale as a mea-sure of drug related anticholinergic burden: Association with serum anticholinergicactivity. J Clin Pharmacol 2006;46(12):1481–6.
    40. Han L, McCusker J, Cole M, et al. Use of medications with anticholinergic effectpredicts clinical severity of delirium symptoms in older medical inpatients. ArchIntern Med 2011;161:1099–105.
    41. Marvin V, Ward E, Poots A, et al. Deprescribing medicines in the acute setting toreduce the risk of falls. Eur J HospPharm 2017;24:10–5.
    42. https://www.drugs.com/drug_interactions.php
    43. Костылева М.Н., Белоусов Ю.Б., Грацианская А.Н., Постников С.С. Оцен -ка безопасности лекарственной терапии в клинической практи -ке.Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и фармакоэпи-демиология 2014;7(1):26-31 [Kostyleva MN, Belousov YuB, Gratsianskaya AN,Postnikov SS. Evaluation of drug treatment safety in clinical practice. Farmako -ehkonomika. Sovremennaya farmakoehkonomika I farmakoehpidemiologiya2014;7(1):26-31 (In Rus)].

    Версия на английском языке