Обзор литературы

Профилактика развития сахарного диабета 2 типа у пациентов с хронической сердечной недостаточностью

DOI
10.32756/0869-5490-2020-1-67-74
Скачать статью в PDF

Статья представляет собой аналитический обзор клинических исследований, посвященных проблемам развития, распространенности, прогноза и лечения сахарного диабета при хронической сердечной недостаточности. Особое внимание в работе уделяется противоречивым исследованиям о влиянии метформина на ремоделирование сердца у пациентов без сахарного диабета.

Впоследнее десятилетие внимание специалистов привлекает проблема диагностики и лечения пациентов с сочетанием сахарного диабета 2 типа (СД2) и хронической сердечной недостаточности (ХСН). В первую очередь это связано с большим количеством механизмов взаимного влияния двух состояний друг на друга, хотя физиологические основы инициации одного заболевания другим до сих пор остаются неясными и вызывают множество споров. Тем не менее, результаты эпидемиологических исследований однозначно свидетельствуют о том, что риск развития ХСН у пациентов с СД2 примерно в 2,5 раза выше, чем у здоровых людей, а частота развития СД2 у пациентов с ХСН достоверно выше, чем у пациентов без ХСН [1]. Так, в проспективном исследовании приводятся данные наблюдения пациентов, не страдавших СД2 или ХСН [2]. В течение 11 лет у 447 (5,6%) из 7953 пациентов был диагностирован СД2, а у 321 (4,0%) – ХСН. При этом СД2 был выявлен у 11,8% пациентов, у которых развилась ХСН, и 5,4% пациентов безХСН (p<0,001). К концу периода наблюдения у всех пациентов с ХСН без СД2 диагностировали инсулинорезистентность (ИР). Таким образом, вероятность развития нарушений метаболизма глюкозы при наличии ХСН крайне высока.

Несмотря на большое количество данных о взаимном влиянии заболеваний друг на друга, в литературе чаще освещается вопрос о предотвращении ХСН у пациентов с имеющимся СД2. В то же время ХСН сама по себе может способствовать развитию нарушений обмена глюкозы за счет гиперактивации нейрогуморальных систем, ИР и ряда других механизмов (рис. 1) [3]. В статье рассматриваются методы профилактики развития СД2 у пациентов с ХСН.

При сердечной недостаточности нейроэндокринная активация изменяет гемодинамику и метаболизм и предрасполагает к развитию СД через резистентность к инсулину [3].
Рис. 1. При сердечной недостаточности нейроэндокринная активация изменяет гемодинамику и метаболизм и предрасполагает к развитию СД через резистентность к инсулину [3]. SGLT2 –ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа, DPP4 ингибиторы дипептилпептидазы-4, GLP1 – аналоги глюкагоноподобного пептида-1, АМФ – аденозинмонофосфат, АМФК – аде но зин монофосфаткиназа, КПГ – конечные продукты гликирования, РААС – ренин-ангиотензин-альдостероновая система.

Известно, что взаимосвязь между прогнозом ХСН и состоянием гликемии носит нелинейный характер. Неоднократно продемонстрирована "U-образная" зависимость между содержанием гликозилированного гемоглобина (HbA1c) и смертностью больных с ХСН [4]. По данным С. Lawson и соавт. (2018), наличие СД2 у пациента с ХСН ассоциировано с повышением количества госпитализаций и общей смертности. К категории высокого риска относились пациенты с содержанием HbA1c>9,5% (госпитализации: отношение шансов [ОШ] 1,75; 95% доверительный интервал [ДИ] 1,52–2,02; смертность: ОШ 1,30; 95% ДИ: 1,24–1,47) и <5,5% (госпитализации: ОШ 1,42; 95% ДИ 1,121,80; смертность: ОШ 1,29; ДИ 95% 1,101,51) [5]. Ряд других исследований позволил сузить диапазон относительно безопасного уровня HbA1c до 7,1–7,8% [6]. В этой связи изучение механизмов инициации СД2 у пациентов с ХСН и методы его профилактики особенно актуальны.

Особенности немедикаментозных методов профилактики развития СД2 у пациентов с ХС

Согласно рекомендациям Американской ассоциации по диабету и Алгоритмам оказания медицинской помощи пациентам с сахарным диабетом [7] основными немедикаментозными методами профилактики СД2 являются соблюдение диеты, физическая активность и меры, направленные на предотвращение развития сердечнососудистых заболеваний (в том числе запрет курения, ограничение употребления алкоголя).

Диета подразумевает ограничение потребления животных жиров и сахаров, умеренное потребление продуктов, содержащих сложные углеводы. Употреб ление алкогольных напитков возможно в количестве не более 1-2 условных единиц в сутки (но не ежедневно) в зависимости от пола. Пациентам с избыточной массой тела/ожирением рекомендуется снижение массы тела.

Данные рекомендации применимы и для пациентов с ХСН, однако следует учитывать особенности контроля массы тела и окружности талии у таких больных, так как при нарастании ХСН и лечении диуретиками возможна неадекватная оценка динамики массы тела. В настоящее время отсутствуют методы контроля массы тела, которые позволяли бы исключить вклад застоя по большому кругу кровообращения у пациентов с ХСН, однако ряд индексов находится в разработке [8].

В плане физической активности пациентам с СД2 рекомендуются аэробные упражнения продолжительностью 30–60 минут, предпочтительно ежедневно, но не менее 3 раз в неделю. Для пациентов с разными функциональными классами (ФК) ХСН возможности физической активности могут быть значительно ограничены вплоть до невыполнимости. Это необходимо учитывать врачу, который рекомендует еженедельную ходьбу по 4-5 ч в неделю для профилактики СД2. Кроме того, известно, что физическую активность можно оценивать как по достижению максимальных показателей (расстояний с помощью теста с 6-минутной ходьбой, достижения субмаксимальной частоты сердечных сокращений [ЧСС] и т.п.), так и по уровню выносливости (максимальное потребление кислорода [VO2] и POC) [9]. Пациенты с ХСН отмечают ухудшение качества жизни именно за счет снижения выносливости в виде уменьшения толерантности к ранее привычным физическим нагрузкам. В этой связи логично проведение сравнительных исследований для выявления метода, который бы наиболее полно и объективно отражал клиническую тяжесть ХСН и коррелировал с фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) и прогностическими биологическими маркерами (NTproBNP и др.).

Действительно, физические нагрузки, направленные на увеличение выносливости пациентов с СД2, главным образом, интервальные тренировки, оказывали более выраженное положительное действие на показатели сердечного выброса и систолической функции [10]. Кроме того, по данным проспективного экспериментального исследования, изменение образа жизни пациентов с ХСН с сохранной фракцией выброса за счет диеты и физической активности в течение 3 мес (снижение массы тела на 2% и более от исходной считали успешным) приводило к улучшению диастолической функции ЛЖ (p<0,01), снижению ФК по NYHA (p=0,03) и уменьшению числа госпитализаций (p=0,04) [11]. В настоящее время проводится исследование Exercise training in Diastolic Heart Failure (Ex-DHF) trial, цель которого уточнить влияние регулярных физических тренировок на показатели диастолической дисфункции ЛЖ и качество жизни пациентов с ХСН за год наблюдения [12]. Возможно, что ориентация на другие типы нагрузок в сочетании с новыми методами оценки эффективности позволят защитить пациентов с ХСН от развития нарушений обмена глюкозы.

Необходимо отметить важность регулярного контроля гликемии у пациентов с ХСН для своевременной диагностики нарушений углеводного обмена. Неод но кратно показан положительный эффект интенсивного контроля гликемии на развитие сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ХСН и СД2, однако границы оптимального содержания HbA1c, частота контроля и безопасная скорость его изменения для пациентов с ХСН без СД2 остаются до конца неясными [13]. В российском проекте РЭМБОСД ХСН [14] в группе интенсивного контроля гликемии за 12 месяцев при отсутствии достоверного снижения содержания HbA1c наблюдалось небольшое улучшение систолической функции ЛЖ, толерантности к физической нагрузке и качества жизни, что можно рассматривать как косвенное свидетельство эффективности данного метода, однако его влияние на течение ХСН требует дальнейшего изучения.

Медикаментозные методы профилактики развития СД2 у пациентов с ХСН

В настоящее время заболеваемость СД2 достигла уровня эпидемии и связана с огромными экономическими затратами. Как было показано ранее, пациенты с ХСН находятся в группе риска возникновения нарушений обмена глюкозы и требуют проведения профилактических мероприятий с целью предупреждения развития СД2. При этом профилактика целесообразна как у пациентов с ХСН и уже имеющимся преддиабетом, так и без него.

В настоящее время приоритетными средствами гипогликемической терапии у пациентов с ХСН и СД2 считают ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (иНГЛТ-2), аналоги глюкагоноподобного пептида1 (ГПП-1) и ингибиторы дипептилпептидазы-4 (ДПП4), которые не только улучшали контроль уровня сахара крови, но и вызывали снижение сердечно-сосудистых осложнений и смертности у пациентов с СД2 [15]. В то же время, согласно отечественным рекомендациям [7] препаратами выбора у пациентов с преддиабетом являются метформин, тиазолидиндионы (противопоказаны пациентам с ХСН) и акарбоза. Перспективными с точки зрения замедления развития нарушений обмена глюкозы следует считать ингибиторы ДПП-4 и иНГЛТ2.

Метформин. С 2006 г. диагноз ХСН больше не явля ется абсолютным противопоказанием к назначению метформина. В настоящее время Американское Управ ление по контролю за продуктами питания и лекарственными препаратами (FDA) предписывает не назначать метформин пациентам с низкой скоростью клубочковой фильтрации (СКФ), нестабильной ХСН и печеночной недостаточностью из-за возможного развития лактацидоза [16], в остальном с метформина сняты все подозрения. Согласно клиническим рекомендациям диабетических ассоциаций США и Канады и Евро пей ского кардиологического общества [17], для пациентов со стабильной ХСН и пациентов с СКФ>30 мл/мин/ 1,73 м2 метформин вновь считают препаратом первой линии для лечения и профилактики СД2 [18].

В связи с запретом использования метформина у пациентов с ХСН долгое время все имеющиеся данные о его применении у этой группы больных получали либо из небольших обсервационных исследований, либо из мета-анализов. Полученные результаты при этом были достаточно противоречивы, и вопрос о возможности снижения риска прогрессирования сердечнососудистых заболеваний на фоне приема метформина у пациентов без диабета так и оставался без ответа [19].

Одновременно с этим достаточно обнадеживающие данные по кардиопротективному эффекту метформина получены в опытах на животных. Так, у мышей без СД на фоне приема метформина наблюдалось уменьшение зоны ишемического повреждения миокарда, а также процессов ремоделирования сердца. Авторы объясняют это активацией фосфорилирования eNO-синтазы и сверхэкспрессией рецепторов, активируемых пероксисомными пролифераторами (PGC)-1α. Эффект метформина на ремоделирование, вероятнее всего, обусловлен воздействием на энергетический обмен кардиомиоцита через 5’АМФ-активируемую протеинкиназу, а уменьшение зоны инфаркта и улучшение сократительной способности левого желудочка могут быть связаны со снижением экспрессии трансформирующего фактора роста-β1 (TGF-β1), фактора некроза опухоли-α и фактора роста фибробластов (FGF) [20].

В клинической практике имеются данные о благоприятном эффекте метформина на ХСН, но только на самых ранних этапах ее развития. Этот эффект объясняют улучшением эндотелиальной функции, а также снижением артериального давления у пациентов с гипертонической болезнью, что в комбинации с влиянием на дислипидемию и снижением индекса массы тела (ИМТ) следует скорее рассматривать как вторичную профилактику развития ХСН [21,22].

Однако, имеет ли смысл назначать метформин пациентам без диабета, но с уже имеющейся стабильной ХСН и можно ли ожидать замедления прогрессирования СД2 у данной группы пациентов было неясно.

Снижение зоны ишемии миокарда под действием метформина у пациентов с СД2 и нарушением толерантности к глюкозе доказано в многоцентровых клинических исследованиях [20] и в настоящее время не оспаривается. Однако метформин не давал кардиопротективного эффекта у пациентов, у которых отсутствовали нарушения метаболизма глюкозы на момент острого коронарного события. В 2013 г. опубликованы результаты резонансного британского исследования CAMERA, в котором изучалась эффективность метформина у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, не страдавших СД на момент включения в исследование [23]. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании приняли участие 173 пациента без СД, но с гипертонической болезнью (41% и 44% в группах метформина и плацебо, соответственно), инфарктом миокарда (53% и 44%), чрескожным вмешательством на коронарных артериях (34% и 33%) и аорто-коронарным шунтированием (27% и 30%) в анамнезе, ХСН 1-2 ФК по NYHA (10% и 8%). Все больные принимали статины и имели высокую окружность талии. Они были рандомизированы на две группы: метформин в дозе 850 мг два раза в сутки или плацебо. Конечными точками были изменения индекса интимамедиа сонной артерии в течение 18 мес, показатели гликемии (HbA1c, глюкоза натощак, инсулин крови, индекс инсулинорезистентности HOMA-IR), липидного обмена, С-реактивного белка, тканевого активатора плазминогена. На основании полученных данных авторы сделали вывод об отсутствии влияния метформина на выбранные маркеры у пациентов с высоким сердечнососудистым риском, принимавших статины, но не страдавших СД.

В 2014 г. были опубликованы результаты исследования проспективного, моноцентрового, рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования GIPS-III, в котором изучался эффект метформина на сократительную функцию миокарда у пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, потребовавшим экстренного чрескожного вмешательства на коронарных артериях, но не страдавших СД [24]. Критериями исключения были инфаркт миокарда в анамнезе, необходимость проведения аортокоронарного шунтирования, тяжелая почечная недостаточность и стандартные противопоказания к проведению магнитно-резонансной томографии (МРТ). Пациенты были рандомизированы на группы метформина 500 мг два раза в день (первую дозу назначали через 3 ч после чрескожного вмешательства на коронарных артериях) и плацебо. Через 4 мес после инфаркта миокарда определяли изменения ФВ ЛЖ с помощью МРТ, а также оценивали число сердечно-сосудистых событий за время наблюдения, частоту развития СД и других нарушений обмена глюкозы, показатели диастолической дисфункции по эхокардиографии. Метфор мин не имел преимуществ перед плацебо в данной группе пациентов. Снижение ФВ ЛЖ (первичная конечная точка) выявили 135 из 191 пациента группы метформина и 136 из 189 больных группы плацебо (p=0,1). Уровни NT-proBNP (p=0,66), креатинина (p=0,61) и HbA1c (p=0,15) также не отличались между группами. Случаев лактатацидоза не зарегистрировали. Впервые выявленный СД2 по данным глюкозо-толерантного теста диагностировали у 32 и 27 больных групп метформина и плацебо, соответственно. Таким образом, несмотря на обнадеживающие результаты исследований на животных, метформин не оказывал влияния на ремоделирование сердца человека.

Высказано предположение, что неэффективность метформина в данном исследовании можно объяснить недостаточной длительностью приема препарата, а также влиянием сопутствующей терапии по поводу острого инфаркта миокарда, однако о более продолжительных исследованиях в этой области пока не заявлено. Следует также обратить внимание, что в исследование включали пациентов с сохранной ФВ на начальном этапе (первичный инфаркт миокарда). Также нет данных о распределении пациентов с ХСН по ФК в разных группах (невозможно оценить, достигали ли пациенты данной выборки высокого ФК). Известно только о двух госпитализациях по поводу ХСН в группе метформина и отсутствии госпитализаций пациентов с данным диагнозом в группе плацебо.

В то же время основной вывод авторов исследования MET-REMODEL, в котором оценивали влияние метформина на ремоделирование сердца у пациентов без СД, крайне многообещающий, поскольку были продемонстрированы значимые эффекты терапии бигуанидами. При этом первичной конечной точкой был индекс массы ЛЖ, вторичными – ИР (индекс FIRI), ожирение, параметры эндотелиальной дисфункции [25]. Метфор мин оказывал достоверное благоприятное действие на все параметры, что подтверждало его кардиопротективное действие (p<0,02). Однако в исследование не включали пациентов с уже имеющимися дилатацией или гипертрофией камер сердца.

Действие метформина на систолическую и диастолическую функции миокарда человека на сегодня изучено меньше всего (табл. 1). Выраженное влияние препарата на сократительные свойства кардиомиоцитов человека и диастолическую функцию у животных не являются гарантией хороших результатов лечения у человека. Хотя выявлены отрицательные корреляции между развитием диастолической дисфункции у человека и терапией метформином [26,27], изменений систолической функции отмечено не было [28].

ТАБЛИЦА 1. Эффекты метформина на сердце у животных и человека
Электрическая
активность
Метаболизм Ишемия Ремоделирование Систолическая/
диастолическая функция
Животные Изменения QT Отсутствие эффекта Уменьшение зоны инфаркта Уменьшение гипертрофии, фиброза, апоптоза, улучшение геомет рии ЛЖ Улучшение систолической и диастолической функции
Человек Отсутствие эффекта Противоречивые данные Уменьшение зоны инфаркта у пациентов с нарушенной толерентностью к глюкозе/ СД2, снижение смертности ? ?

Тем не менее, мета-анализы показали положительное влияние метформина на прогноз у пациентов с ХСН и уже имеющимся СД2 [29]. В обсервационном иссле довании у пациентов с ХСН и СД2 при лечении метформином продемонстрировано снижение общей смертности (23% против 37% в группе плацебо, р<0,001) и числа госпитализаций (35% и 64%, соответственно, р=0,01) [30]. В ретроспективном исследовании также выявлено снижение общей смертности и заболеваемости амбулаторных пациентов с СД2 и ХСН за двухлетний период наблюдения [31].

Если говорить об эффекте метформина у пациентов с имеющимися нарушениями обмена глюкозы, в 2019 г. ожидаются результаты проспективного рандомизи рованного открытого исследования MEТ-DIME, в котором оцениваются эффекты метформина на диастолическую дисфункцию ЛЖ у пациентов с метаболическим синдромом (нарушение обмена глюкозы, но без диагностированного СД). За первичную конечную точку приняты параметры эхокардиографии, в частности изменение скорости движения фиброзного кольца в раннюю диастолу [32]. В проспективном исследовании TAYSIDE изучается возможность уменьшения ИР на фоне приема метформина у пациентов с ХСН [33]. Результаты этого исследования также будут опубликованы в ближайшее время.

Таким образом, целесообразность использования метформина у пациентов с ХСН оставляет большое количество вопросов и требует новых обсервационных и экспериментальных исследований. Так, с точки зрения профилактики развития СД важно оценить наличие эффекта метформина у пациентов с умеренным и высоким ФК ХСН, сохранной и сниженной ФВ, а также определить его действие на развитие ИР кардиомиоцитов. Кроме того, необходимо дальнейшее изучение влияния метформина на сократительную способность миокарда.

Тиазолидиндионы. Несмотря на положительный эф фект тиазолидиндионов у пациентов с преддиабетом и СД2 [34], назначать эти препараты пациентам с ХСН не рекомендуется в связи со значимым ростом числа госпитализаций по поводу декомпенсации ХСН [35]. В исследовании IRIS у пациентов с ИР и острым нарушением мозгового кровообращения/транзиторной ишемической атакой за последние 6 мес при применении пиоглитазона выявлено значительное увеличение частоты развития отеков, в связи с чем исследование было приостановлено [36]. Таким образом, в настоящее время в клинических рекомендациях назначение тиазолидиндионов для профилактики и лечения нарушений углеводного обмена у пациентов с ХСН относят к классу IIIА [15].

Агонисты глюкагоноподобного пептида 1-го типа (ГПП-1). Эффективность и безопасность использования агонистов ГПП-1 для профилактики СД2 не подтверждена и вызывает вопросы. Ряд исследователей предлагают рассматривать эту группу препаратов как наиболее перспективную для предупреждения развития СД2 у пациентов с ХСН прежде всего в связи с участием эндогенного ГПП-1 в метаболизме глюкозы и инсулина, а также в связи с наличием рецепторов к ГПП-1 в сердце. Неоднократно показано снижение частоты сердечно-сосудистых событий у пациентов, получавших агонисты ГПП-1. Так, в исследовании LEADER, в котором сравнивали эффективность лираглутида и плацебо у пациентов с СД2 и высоким сердечно-сосудистым риском, было продемонстрировано значимое снижение смертности от сердечно-сосудистых причин [37]. Аналогичные результаты получены в плацебоконтролируемом исследовании семаглутида в отношении сердечно-сосудистой смертности, частоты развития инфаркта миокарда и острого нарушения мозгового кровообращения [38].

В то же время противоположные данные получены в двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании FIGHT, в котором оценивалось влияние агониста ГПП-1 на прогрессирование ХСН. У пациентов с ХСН со сниженной ФВ лираглутид не улучшал клинического состояния в амбулаторном периоде [39]. Таким образом, требуются дополнительные исследования агонистов ГПП-1 для изучения их влияния на состояние сердца.

Ингибиторы дипептилпептидазы-4 (ДПП-4). В исследовании SAVOR-TIMI 53 применение саксаглиптина у пациентов с ХСН привело к увеличению числа госпитализаций на 27% (95% ДИ 1,07-1,51, р=0,007) [40]. Сходные результаты были получены при назначении саксаглиптина и в других менее крупных исследованиях [41]. В исследовании EXAMINE применение аллоглиптина также привело к увеличению частоты госпитализаций по поводу декомпенсации ХСН, хотя частота острого инфаркта миокарда и инсульта не изменилась [42].

Однако результаты мета-анализов и ретроспективных исследований ингибитороы ДПП-4 показывают безопасность препаратов этой группы у пациентов с ХСН [43]. В частности, при лечении ингибиторами ДПП-4 не было отмечено увеличения частоты госпитализаций по сравнению с таковой при лечении пиоглитазоном, препаратами сульфонилмочевины или инсулином [44]. Тем не менее, в настоящее время применение ингибиторов ДПП-4 при ХСН относится к классу рекомендаций IIb с уровнем доказанности В [15].

Акарбоза. Этот препарат относится к инсулиновым сенситайзерам, снижающим ИР, и рекомендуется для лечения нарушений толерантности к глюкозе и профилактики развития СД2 типа. С учетом известных особенностей патофизиологии СД2 у пациентов с ХСН акарбозу следует считать перспективным лекарственным средством. В ряде исследований назначение акарбозы пациентам с ИБС и нарушением толерантности к глюкозе не влияло на риск развития сердечно-сосудистых событий, однако значимо уменьшало заболеваемость СД2 [45]. В других работах показано снижение риска развития сердечно-сосудистых событий, в том числе застойной ХСН и артериальной гипертонии, при лечении акарбозой у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе [46]. При этом не было отмечено увеличения числа госпитализаций по поводу ХСН при лечении акарбозой у больных СД2.

Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (иНГЛТ-2). иНГЛТ-2, которые назначают только пациентам с установленным СД2, имеют значимые преимущества у пациентов с ХСН [45]. В исследовании EMPA-REG OUTCOME лечение эмпаглифлозином у пациентов с СД2 и высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний привело к снижению частоты острого инфаркта миокарда, инсульта и общей смертности, несмотря на довольно скромное улучшение контроля гликемии в виде снижения содержания HbA1c на 0,4% в течение 94 дней [47]. В исследовании CANVAS у пациентов с СД2 и высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний при лечении канаглифлозином выявлено значительное снижение риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, а также частоты инфаркта миокарда и инсульта по сравнению с плацебо [48]. Тем не менее, применение иНГЛТ-2 у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе и для профилактики развития СД2 пока не представляется возможным.

В исследованиях на животных применение эмпаглифлозина в течение 10 недель у крыс с преддиабетом привело к значительному снижению массы тела за счет уменьшения массы подкожной жировой клетчатки, а также вызывало уменьшение числа адипоцитов и их размеров и увеличение массы ЛЖ. При этом на фоне приема препарата не изменялись АД, сердечный ритм или симпатическая активность. иНГЛТ-2 являются многообещающими средствами для коррекции нарушенного метаболизма глюкозы [49], однако их влияние на уже имеющееся ремоделирование миокарда у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе или без нарушений обмена глюкозы пока мало изучено.

Активно обсуждаются механизмы и возможности кардиопротективного эффекта иНГЛТ-2 у пациентов с ХСН [50]. Так, показано, что применение этих препаратов приводит к снижению общего объема плазмы. При этом увеличение гематокрита на 5% при лечении эмпаглифлозином ассоциировалось со снижением относительного риска госпитализаций по поводу ХСН на 35% [51]. Улучшение метаболизма миокарда под действием иНГЛТ-2 может опосредоваться изменением уровня глюкозы и инсулина в крови, влиянием на микроциркуляцию и активность NO-синтазы, улучшением эндотелиальной функции [52]. Кроме того, наличие кетоацидоза легкой степени способствует улучшению метаболизма миокарда, поскольку окисление кетоновых тел дает больше АТФ на потребление кислорода, чем другие субстраты [53].

Препараты сульфонилмочевины. Согласно последним данным, препараты сульфонилмочевины повышают риск развития сердечно-сосудистых событий и ХСН. Возможным объяснением этому факту считают способность сульфонилмочевины вызывать закрытие АТФчувствительных калиевыех каналов. Именно благодаря этому эффекту в бета-клетках поджелудочной железы происходит выделение инсулина, однако в миокарде это приводит к отрицательным результатам со снижением уровня АТФ в кардиомиоцитах [54]. В клинических исследованиях при сравнении препаратов сульфонилмочевины с метформином риск госпитализаций по поводу декомпенсации ХСН был значимо выше при лечении производными сульфонилмочевины и соответствовал таковому на фоне приема тиазолидиндионов [55].

Инсулин. В 1975 г. был впервые показан антинатрий уретический эффект инсулина: в результате внутривенного введения препарата пациентам без СД2 экскреция натрия с мочой снизилась на 50%, при этом АД и почечная функция не изменились [56]. В дальнейшем было доказано, что инсулин стимулирует чувствительные к амилориду натриевые каналы в дистальных канальцах, чем и объясняли описанный эффект [57]. В ретроспективных и обсервационных исследованиях показано, что у пациентов с ХСН и СД2, получавших инсулинотерапию, прогноз был хуже, чем у больных, которым назначали другие гипогликемические препараты [58]. В рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях данный эффект не подтвердился [59]. Тем не менее, учитывая механизмы действия инсулина, в том числе антинатрийуретический эффект, нельзя полностью исключить возможность усугубления ХСН на фоне инсулинотерапии.

Влияние лечения самой ХСН на течение уже имеющегося СД в настоящее время также активно обсуждается. Показано, что использование β-адреноблокаторов не ухудшает контроль гликемии у пациентов с СД [60] и приводит к снижению смертности вне зависимости от пола и ФВ ЛЖ [61]. Использование комбинации ингибитора рецепторов ангиотензина II и неприлизина приводит к выраженному снижению содержания HbA1c и снижает вероятность необходимости начала лечения инсулином [62].

Заключение

Для пациентов с ХСН крайне важно выработать четкий алгоритм контроля развития СД2 и любых нарушений обмена глюкозы. Врач должен понимать, какие методы он может и должен использовать для предотвращения развития СД2 у этой группы больных, уметь оценивать динамику развития этого заболевания. Необходимо обеспечить доступность школы диабета для пациентов с ХСН, учитывая повышенный риск развития СД2 у таких больных. Огромные надежды возлагаются на будущие исследования, посвященные изучению взаимного влияния СД2 и ХСН и эффектов использующихся сегодня гипогликемических препаратов, для решения вопроса о предупреждении прогрессирования коморбидной патологии.

Используемые источники

  1. Kannel WB, Hjortland M, Castelli WP. Role of diabetes in congestive heart fail-ure: The Framingham study. Amer J Cardiol 1974;34(1):29–34.
  2. Suthahar N, Meijers WC, Brouwers FP, et al. Heart failure and inflammation-related biomarkers as predictors of new-onset diabetes in the general population.Intern J Cardiol. 2018;250:188–94.
  3. Maack C, Lehrke M, Backs J, et al. Heart failure and diabetes: metabolic alter-ations and therapeutic interventions: a state-of-the-art review from theTranslational Research Committee of the Heart Failure Association–EuropeanSociety of Cardiology. Eur Heart J 2018;39(48):4243-54.
  4. Стронгин Л.Г., Починка И.Г., Алейник Д.Я., Чарыкова И.Н. Предикторывыживаемости больных хронической сердечной недостаточностью,страдающих сахарным диабетом 2 типа. Сахарный диабет 2004;4:14-8[Strongin LG. Predictors of survival of patients with chronic heart failure sufferingfrom type 2 diabetes. Diabetes mellitus 2004;6(4):31–9 (In Russ.)].
  5. Lawson CA, Jones PW, Teece L, et al. Association between type 2 diabetes andall-cause hospitalization and mortality in the UK general heart failure population:stratification by diabetic glycemic control and medication intensification. JACCHeart Fail 2018;6(1):18-26.
  6. Aguilar D, Bozkurt B, Ramasubbu K, Deswal A. Relationship of hemoglobinA1C and mortality in heart failure patients with diabetes. J Am Coll Cardiol.2009;54(5):422-8.
  7. Дедов И.И., Шестакова М.В. (ред.). Алгоритмы специализированнойпомощи больным сахарным диабетом. 7-й выпуск (дополненный). М.;2017. [Standards of specialized diabetes care. Edited by Dedov I.I., ShestakovaM.V. (7th edition). Diabetes mellitus 2017 (In Russ.)].
  8. Brinkley TE, Leng X, Chughtai HL, et al. Periaortic fat and cardiovascular risk: Acomparison of high-risk older adults and age-matched healthy controls. Int J Obes(Lond) 2014;38(11):1397-402.
  9. Wong AK, Symon R, AlZadjali MA, et al. The effect of metformin on insulinresistance and exercise parameters in patients with heart failure. Eur J Heart Fail2012;14(11):1303-10.
  10. Baldi JC, Wilson GA, Wilson LC, et al. The type 2 diabetic heart: its role in exer-cise intolerance and the challenge to find effective exercise interventions. SportsMed 2016;46(11):1605–17.
  11. Ritzel A, Otto F, Bell M, et al. Impact of lifestyle modification on left ventricularfunction and cardiopulmonary exercise capacity in patients with heart failure withnormal ejection fraction and cardiometabolic syndrome: a prospective interven-tional study. Acta Cardiol 2015;70(1):43-50.
  12. Edelmann F, Bobenko A, Gelbrich G, et al. Exercise training in Diastolic HeartFailure (Ex-DHF): rationale and design of a multicentre, prospective, random-ized, controlled, parallel group trial. Europ J Heart Fail 2017;19(8):1067–74.
  13. Конышева М.С., Стронгин Л.Г., Починка И.Г. и др. Влияние снижениягликированного гемоглобина на течение хронической сердечнойнедостаточности у больных сахарным диабетом 2-го типа. Медицинскийальманах. 2010;2:75-9 [Konysheva MS, Strongin LG, Pochinka IG, et al. Theeffect of reducing glycated hemoglobin on chronic heart failure patients with type2 diabetes. Medical Almanac 2010;2:75-9 (In Russ.)].
  14. Лапина Ю.В., Филатов Д.Н. Влияние строго гликемического контроля наклиническое состояние и течение заболевания у пациентов с хроническойсердечной недостаточностью и сахарным диабетом 2-го типа. Результатыисследования “Рациональная эффективная многокомпонентная терапия вборьбе с сахарным диабетом у больных ХСН” (РЭМБО-СД ХСН).Кардиология 2008;48(9):17–27 [Lapina YV, Filatov DN. The effect of strictglycemic control on the clinical condition and course of the disease in patientswith chronic heart failure and type 2 diabetes. Research results “Rational effectivemulticomponent therapy against diabetes in patients with heart failure”. Cardio -logy 2008;48(9):17–27 (In Russ.)].
  15. SeferovićPM, Petrie MC, Filippatos GS, et al. Type 2 diabetes mellitus and heartfailure: a position statement from the Heart Failure Association of the EuropeanSociety of Cardiology. Eur J Heart Fail 2018;20(5):853-72.
  16. Crowley MJ, Diamantidis CJ, McDuffie JR, et al. Clinical outcomes of met-formin use in populations with chronic kidney disease, congestive heart failure, orchronic liver disease: A systematic review. Ann Intern Med 2017;166(3):191-200.
  17. Professional Practice Committee: Standards of Medical Care in Diabetes—2019.Diabetes Care 2019;42 (Supple 1):S3.
  18. Connelly KA, Gilbert RE, Liu P. Treatment of diabetes in people with heart fail-ure. Canad J Diab 2018;42:S196–200.
  19. Griffin SJ, Leaver JK, Irving GJ. Impact of metformin on cardiovascular disease:a meta-analysis of randomised trials among people with type 2 diabetes.Diabetologia 2017;60(9):1620-9.
  20. Varjabedian L, Bourji M, Pourafkari L, Nader ND. Cardioprotection by met-formin: beneficial effects beyond glucose reduction. Am J Cardiovasc Drugs2018;18(3):181-93.
  21. Sobel BE, Hardison RM, Genuth S, et al. Profibrinolytic, antithrombotic, andantiinflammatory effects of an insulin-sensitizing strategy in patients in the BypassAngioplasty Revascularization Investigation 2 Diabetes (BARI 2D) trial. Circu -lation 2011;124(6):695-703.
  22. Anabtawi A, Miles JM. Metformin: nonglycemic effects and potential novel indi-cations. Endocr Pract 2016;22(8):999-1007.
  23. Preiss D, Lloyd SM, Ford I, et al. Metformin for non-diabetic patients withcoronary heart disease (the CAMERA study): a randomised controlled trial.Lancet Diabetes Endocrinol 2014;2(2):116-24.
  24. Lexis CP, van der Horst IC, Lipsic E, et al. Metformin in non-diabetic patientspresenting with st elevation myocardial infarction: Rationale and design of the gly-cometabolic intervention as adjunct to primary percutaneous intervention in stelevation myocardial infarction (GIPS)-III trial. Cardiovasc Drugs Ther 2012;26(5):417-26.
  25. Mohan M, McSwiggan S, Baig F, et al. Metformin and its effects on myocardialdimension and left ventricular hypertrophy in normotensive patients with coronaryheart disease (the MET-REMODEL study): rationale and design of the MET-REMODEL study. Cardiovasc Ther 2015;33(1):1-8.
  26. Fang ZY, Schull-Meade R, Downey M, et al. Determinants of subclinical diabet-ic heart disease. Diabetologia 2005;48(2):394-402.
  27. Giorda CB, Cioffi G, de Simone G, et al. Predictors of early-stage left ventriculardysfunction in type 2 diabetes: results of DYDA study. Eur J Cardiovasc PrevRehabil 2011;18(3):415-23.
  28. van der Meer RW, Rijzewijk LJ, de Jong HW, et al. Pioglitazone improves cardiacfunction and alters myocardial substrate metabolism without affecting cardiactriglyceride accumulation and high-energy phosphate metabolism in patients withwell-controlled type 2 diabetes mellitus. Circulation 2009;119(15):2069-77.
  29. Sharma DC, Asirvatham A, Singh P. Dose modification of antidiabetic agents inpatients with type 2 diabetes mellitus and heart failure. Indian J EndocrinolMetab 2017;21(4):618–29.
  30. Eurich DT, Weir DL, Majumdar SR, et al. Comparative safety and effectivenessof metformin in patients with diabetes mellitus and heart failure: systematic reviewof observational studies involving 34,000 patients. Circ Heart Fail 2013;6(3):395-402.
  31. Aguilar D, Chan W, Bozkurt B, et al. Metformin use and mortality in ambulatorypatients with diabetes and heart failure. Circ Heart Fail 2011;4(1):53-8.
  32. Ladeiras-Lopes R, Fontes-Carvalho R, Bettencourt N, et al. METformin inDIastolic Dysfunction of MEtabolic syndrome (MET-DIME) trial: rationale andstudy design : MET-DIME trial. Cardiovasc Drugs Ther 2014;28(2):191-6.
  33. Wong AK, AlZadjali MA, Choy AM, Lang CC. Insulin resistance: a potential newtarget for therapy in patients with heart failure. Cardiovasc Ther 2008;26(3):203-13.
  34. Lincoff AM, Wolski K, Nicholls SJ, Nissen SE. Pioglitazone and risk of cardio-vascular events in patients with type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis of ran-domized trials. JAMA 2007;298(10):1180-8.
  35. Hernandez AV, Usmani A, Rajamanickam A, Moheet A. Thiazolidinediones andrisk of heart failure in patients with or at high risk of type 2 diabetes mellitus: ameta-analysis and meta-regression analysis of placebo-controlled randomizedclinical trials. Am J Cardiovasc Drugs 2011;11(2):115-28.
  36. Kernan WN, Viscoli CM, Furie KL, et al. Pioglitazone after ischemic stroke ortransient ischemic attack. N Engl J Med 2016;374(14):1321-31.
  37. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide and cardiovascularoutcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016;375(4):311-22.
  38. Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutide and cardiovascular outcomesin patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2016;375(19):1834-44.
  39. Margulies KB, Anstrom KJ, Hernandez AF, et al. GLP-1 agonist therapy foradvanced heart failure with reduced ejection fraction: design and rationale for theFunctional Impact of GLP-1 for Heart Failure Treatment (FIGHT) Study. CircHeart Fail 2014;7(4):673-9.
  40. Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, et al. Saxagliptin and cardiovascular out-comes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2013;369:1317-26.
  41. dos Santos L, Salles TA, Arruda-Junior DF, et al. Circulating dipeptidyl peptidaseIV activity correlates with cardiac dysfunction in human and experimental heartfailure. Circ Heart Fail 2013;6(5):1029–38.
  42. Zannad F, Cannon CP, Cushman WC, et al. Heart failure and mortality out-comes in patients with type 2 diabetes taking alogliptin versus placebo in EXAM-INE: a multicentre, randomised, double-blind trial. Lancet 2015;385:2067–6.
  43. Chang CH, Chang YC, Lin JW, et al. No increased risk of hospitalization forheart failure for patients treated with dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in Taiwan.Int J Cardiol 2016;220:14-20.
  44. Toh S, Hampp C, Reichman ME, et al. Risk for hospitalized heart failure amongnew users of saxagliptin, sitagliptin, and other antihyperglycemic drugs: A retro-spective cohort study. Ann Intern Med 2016 ;164(11):705–14.
  45. Nassif M, Kosiborod M. Effect of glucose-lowering therapies on heart failure. NatRev Cardiol 2018;15(5):282–91.
  46. Chiasson JL, Josse RG, Gomis R. Acarbose treatment and the risk of cardiovas-cular disease and hypertension in patients with impaired glucose tolerance. The STOP-NIDDM Trial. JAMA 2003;290(4):486-94.
  47. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes,and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015;373(22):2117-28.
  48. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Canagliflozin and cardiovascular andrenal events in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017;377(7):644-57.
  49. Kusaka H, Koibuchi N, Hasegawa Y, et al. Empagliflozin lessened cardiac injuryand reduced visceral adipocyte hypertrophy in prediabetic rats with metabolic syn-drome. Cardiovasc Diabetol 2016;15(1):157.
  50. Bell DSH, Goncalves E. Heart Failure in the diabetic patient – epidemiology, eti-ology, prognosis, therapy and the effect of glucose lowering medications. DiabObes Metab 2019;21(6):1277–90.
  51. Muskiet MHA, van Raalte DH, van Bommel EJ, et al. Understanding EMPA-REG OUTCOME. Lancet Diabetes Endocrinol 2015;3(12):928-9.
  52. Low Wang CC, Hess CN, Hiatt WR, Goldfine AB. Atherosclerotic cardiovasculardisease and heart failure in type 2 diabetes – mechanisms, management, and clin-ical considerations. Circulation 2016;133(24):2459-502.
  53. Ferrannini E, Baldi S, Frascerra S, et al. Shift to fatty substrate utilization inresponse to sodium-glucose cotransporter 2 inhibition in subjects without diabetesand patients with type 2 diabetes. Diabetes 2016;65(5):1190–5.
  54. Bell DSH. Do sulfonylurea drugs increase the risk of cardiac events? CMAJ2006;174(2):185–6.
  55. Pantalone KM, Kattan MW, Yu C, et al. The risk of developing coronary arterydisease or congestive heart failure, and overall mortality, in type 2 diabetic patientsreceiving rosiglitazone, pioglitazone, metformin, or sulfonylureas: a retrospectiveanalysis. Acta Diabetol 2009;46(2):145–54.
  56. DeFronzo RA, Cooke CR, Andres R, et al. The effect of insulin on renal handlingof sodium, potassium, calcium, and phosphate in man. J Clin Invest 1975;55(4):845–55.
  57. Horita S, Seki G, Yamada H, et al. Insulin resistance, obesity, hypertension, andrenal sodium transport. Int J Hypertens 2011;2011:391762.
  58. Smooke S, Horwich TB, Fonarow GC. Insulin-treated diabetes is associated witha marked increase in mortality in patients with advanced heart failure. Am HeartJ 2005;149(1):168–74.
  59. Gerstein HC, Jung H, Rydn L, et al. Effect of basal insulin glargine on first andrecurrent episodes of heart failure hospitalization: The ORIGIN Trial (OutcomeReduction With Initial Glargine Intervention). Circulation 2018;137(1):88–90.
  60. Wai B, Kearney LG, Hare DL, et al. Beta blocker use in subjects with type 2 dia-betes mellitus and systolic heart failure does not worsen glycaemic control.Cardiovasc Diabetol 2012;11:14.
  61. Garcia-Egido A, Andrey JL, Puerto JL, et al. Beta-blocker therapy and prognosisof heart failure patients with new-onset diabetes mellitus. Int J Clin Pract2015;69(5):550–9. 62.McMurray JJV, Packer M, Desai AS, Get al. Angiotensin-neprilysin inhibitionversus enalapril in heart failure. N Engl J Med 2014;371(11):993–1004.

Версия на английском языке