Диагностика и фармакотерапия вирус-ассоциированных поражений легких

Одной из причин возникновения пневмонии являются респираторные вирусные инфекции. Наиболее патогенным всегда был вирус гриппа, но в 2019 году появился коронавирус, превзошедший по распространенности все ранее известные. Пневмонии, являющиеся осложнением вирусных инфекций, отличаются как по клиническим, так и по рентгенологическим проявлениям. За последние десять лет было несколько пандемических вспышек, выз ванных различными вирусами, которые характеризовались тяжелым течением и повышенной смертностью.

В 2009 году жители планеты столкнулись с пандемией гриппа, вызванной высокопатогенным штаммом вируса A(H1N1)/ Калифорния/04/09 (A(H1N1)pdm). К 11 октября 2009 г. в мире было зарегистрировано 399 тыс. случаев лабораторно подтвержденного пандемического гриппа и 4735 смертельных исходов, а к марту 2010 г. — уже 17700 летальных случаев. В большинстве случаев такой исход был обусловлен тяжелой вирусно-бактериальной пневмонией [1]. В 2010–2011 гг. в крупных городах европейской части России показатель детекции сезонных штаммов вируса гриппа А (H3N2) и B был значительно ниже такового А (H1N1)pdm09 (7,6% и 6,3% против 86,1%). В эпидсезоне 2011–2012 гг. доминирующим был вирус гриппа А (H3N2) (72,0%), в то время как доля вируса гриппа В составила 21,0%, вируса гриппа А (H1N1) pdm09 – 2,2%. Эпидемический подъем заболеваемости гриппом 2012–2013 гг. в Европе был связан с преобладанием в циркуляции пандемического варианта вируса гриппа (H1N1) pdm09 (8–84%) [2].

Наиболее распространена в природе ко ро навирусная инфекция, которая регистрируется в течение всего года. Подъем заболеваемости отмечается зимой и ранней весной, когда ее эпидемическая значимость колеблется от 15,0 до 33,7% [3]. В конце 2019 г. в Ухане (провинция Хубэй, Китай) были зарегистрированы случаи пневмонии, выз ванной SARS-CoV-2. В последующем новая коронавирусная инфекция (COVID-19) быстро распространилась по всему миру, затронув более двухсот стран. Данный вирус характеризуется высокой контагиозностью, быстрым развитием двусторонних пневмоний, сопровождающихся дыхательной недостаточностью и острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС), и высокой смертностью среди людей пожилого возраста и пациентов с сопутствующими заболеваниями [4,5]. На 3 марта 2020 года в мире было зарегистрировано 90870 подтвержденных случаев SARS-CoV-2 инфекции, из которых 3112 (3,4%) привели к летальному исходу [4]. В конце августа число инфицированных превысило 24 млн человек.

Вирус-ассоциированные пневмонии характеризуются тяжелыми проявлениями и высокой смертностью. Боль шинство госпитализированных с пневмонией пациентов с лабораторно подтвержденной вирусной инфекцией поступают в отделения интенсивной терапии (ОИТ) [4–7]. По данным многочисленных исследований, у больных пневмонией, ассоциированной с вирусом гриппа (H1N1), острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) развивался в 29,0-90,6% случаев, а летальность варьировалась от 17% до 43% в зависимости от группы населения [6,8].

В основе патогенеза COVID-19 лежит реакция иммунной системы человека. При заражении клетки SARS-CoV-2 РНК вируса реплицируется с помощью вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразы. Получен ное потомство вирионов выходит из зараженной клетки почкованием, образуя новые оболочки за счет мембраны клетки хозяина. То есть SARS-CoV-2 заражает и захватывает клетки хозяина, но, в отличие от безоболочечных вирусов, не лизирует клетки и прямого повреждающего действия на инфицированные клетки не оказывает. Само же поражение легких связано с иммунной системой человека, которая атакует и убивает инфицированные вирусом клетки [9].

Основным органом, который поражается при COVID-19, как уже было отмечено выше, являются легкие. Существуют разные мнения по поводу патогенеза поражения легких. Часть исследователей считает, что ведущим в патогенезе является воздействие вируса на газообмен в легких путем связывания с порфирином. Транспорт кислорода к тканям и углекислого газа к легким осуществляется за счет гемоглобина. Гем состоит из иона железа и белка порфирина. В исследованиях показано, что белок, кодируемый геном ОРС8, и поверхностный гликопротеин SARS-CoV-2 могут связываться с порфирином, в то время как белки, кодируемые генами ОРС1, ОРС3 и ОРС10, могут оказывать влияние на 1-бета-цепочку гемоглобина. Под воздействием вируса нарушается способность гемоглобина транспортировать кислород и углекислый газ, в связи с чем на фоне измененного газообмена развивается острое поражение легких [10,11].

Клиническая картина COVID-19 у большинства пациентов неспецифична и не позволяет поставить диагноз заболевания вне периода эпидемии. Согласно действующим рекомендациям, КТ-диагностика является чувствительным методом диагностики пневмонии при SARS-CoV-2 инфекции, в том числе не подтвержденной результатами ПЦР. Другие лабораторные и инструментальные методы позволяют оценить органное поражение и тяжесть состояния пациента [12].

Несмотря на накопленный при предшествующих пандемиях опыт диагностики и лечения вирусных инфекций, летальных исходов при сегодняшних подъемах заболеваемости избежать не удается. Во все периоды было отмечено, что летальные исходы чаще регистрировались у лиц, поздно обратившихся за медицинской помощью и относящихся к группам высокого риска (пациенты с ожирением, хронической алкогольной интоксикацией, сахарным диабетом, беременные женщины и др.) [13,14].

В течение последнего десятилетия доминирующими бактериальными возбудителями грипп-ассоциированной бактериальной пневмонии остаются S. pneumoniae и S. aureus. Данная тенденция особенно выражена в отношении пациентов, нуждающихся в госпитализации. В исследовании, проведенном в США в 2009 году, у пациентов с гриппом A H1N1 (pdm09), поступивших в ОИТ, S. aureus был выделен почти в одной трети случаев [15]. В аналогичных исследованиях в Австралии S. aureus был обнаружен у 26% пациентов (13 из 50) [16,17].

Наличие S. aureus является одним из предикторов высокой смертности. Rice и соавт. показали, что среди пациентов, госпитализированных в ОИТ с грипп-ассоциированной бактериальной пневмонией, наличие S. aureus ассоциировалось с увеличением относительного риска смерти в 2,82 раза [18]. Наиболее высоким уровнем устойчивости к антибактериальным препаратам обладает метициллин-резистентный S. aureus (MRSA) [18]. Во многих исследования S. aureus был наиболее часто встречающимся возбудителем, за которым следовали S. pneumoniae и Haemophilus influenzae. Наиболее вероятными возбудителями бактериальной пневмонии, которая регистрируется на второй неделе от начала заболевания гриппом, являются MRSA, H. influenza, грамотрицательные микроорганизмы [19,20].

Клиническая картина сезонного гриппа в типичных случаях характеризуется внезапным началом, выраженными симптомами интоксикации с первых часов заболевания (озноб, головная боль, головокружение, боль при движении глазных яблок, нарастающая слабость, артралгия и миалгия, анорексия), высокой лихорадкой с повышением температуры тела до 38,5-40°С. Отмечаются вялость, слабость, ломота в теле и мышцах [6,13,21–28]. При осмотре обращают на себя внимание гиперемия кожи и одутловатость лица, склерит, конъюнктивит, возможен цианоз губ. Геморрагический синдром проявляется в виде носовых кровотечений (иногда обильных, повторных, продолжительных), появления петехий на коже и слизистых оболочках [1,19,25,26]. Катаральный синдром присоединяется на фоне вышеперечисленных признаков токсикоза через несколько часов/сутки и проявляется прежде всего трахеитом (заложенность, саднение за грудиной, сухой кашель) и ринитом (как правило, без ринореи) [13,22,23]. Продолжительность лихорадочного периода при неосложненном гриппе обычно не превышает 5 дней.

Пациенты с пневмонией предъявляют жалобы на кашель [13,19,21,27–29]. Непродуктивный кашель, как правило, регистрируется у пациентов с нетяжелой пневмонией (84%), продуктивный кашель (54%) – у больных с тяжелой пневмонией [28]. При наличии продуктивного кашля у пациентов обеих групп наблюдается выделение мокроты слизистого и слизисто-гнойного характера. Доля пациентов со слизистой мокротой среди пациентов с нетяжелым течением вирусно-бактериальной пневмонии была достоверно выше (48%), чем среди больных с тяжелым течением заболевания (22%). Выделение слизисто-гнойной и гнойной мокроты у пациентов с тяжелой пневмонией наблюдалось чаще (39,6% и 15,6%, соответственно), чем у больных с нетяжелой пневмонией (19,0% и 4,2%). Кровохарканье отмечается только у больных с тяжелой пневмонией (8,2%) [28]. Кроме того, у пациентов с тяжелым течением пневмонии чаще отмечают укорочение перкуторного звука (65,6% против 38,3%; р<0,05), жесткое дыхание (73,9% против 41,0%; р<0,05) и крепитацию (18,7% против 5,5%; р<0,05) [28].

Объем обследования пациентов с пневмонией, развившейся на фоне гриппа, определен клиническими рекомендациями [30]. По показаниям часто проводят дополнительные лабораторные и инструментальные исследования, например, исследование свертывающей способности крови, компьютерную томографию, фибробронхоскопию, ультразвуковые исследования, плевральную пункция с цитологическим, биохимическим и микробиологическим исследованием плевральной жидкости и др. [30,31]. При поступлении характерным лабораторным признаком, вне зависимости от тяжести течения заболевания, является палочкоядерный сдвиг лейкоцитарной формулы крови. У пациентов с тяжелой пневмонией может отмечаться выраженная лимфопения [28]. Однако, в исследовании М.А. Харитонова и соавт. у больных вирусно-бактериальной пневмонией отсутствовали характерный для бактериального воспаления палочкоядерный сдвиг в формуле крови и склонность к лимфопении, наблюдавшейся у пациентов с бактериальной пневмонией [29].

При тяжелом течении вирусно-бактериальной пневмонии наблюдаются повышение СОЭ и незначительное повышение количества лейкоцитов в крови [24,27,28], хотя у 41% больных может быть выявлена лейкопения [28]. Cледует отметить, что частота лейкоцитоза нарастает при более поздней госпитализации (6-й день и более), а лейкопения чаще встречается у пациентов, которые поступают в стационар в первые дни болезни. Тромбоцитоз регистрируется в 31,2% случаев, а тромбоцитопения – в 68,8% [28]. Количество тромбоцитов в крови значительно чаще снижено у пациентов, поступающих в более поздние сроки от начала заболевания. Преобладание лейкоцитоза и тромбоцитопении у пациентов с тяжелым течением пневмонии при позднем поступлении в стационар (более 6 дней от начала заболевания) связано с присоединением бактериальной флоры [28,29,32]. При нетяжелой пневмонии количество лейкоцитов в крови было нормальным у 23,3% пациентов, лейкоцитоз отмечался у 57,5%, а лейкопения – у 19,2%. Количество тромбоцитов в крови в 80,8% случаев оставалось в пределах нормы [28].

При поступлении в лечебное учреждение у пациентов с тяжелой вирусно-бактериальной пневмонией могут быть выявлены повышение активности МВфракции креатинфосфокиназы, аминотрансфераз, сывороточного уровня креатинина, снижение содержания общего белка и повышение концентрации С-реактивного белка, что расценивается как проявление полиорганной недостаточности на фоне эндогенной интоксикации [24,26,28,29].

Наиболее важное значение в диагностике вируснобактериальной пневмонии имеют рентгенография и компьютерная томография органов грудной клетки, которые позволяют не только визуализировать пневмоническую инфильтрацию, но и оценить динамику патологического процесса и полноту выздоровления [19]. При вирусно-бактериальной пневмонии часто отмечается “застывшая" рентгенологическая картина, характеризующаяся очень медленной динамикой выявленных изменений [33,34]. У большинства пациентов регистрируется двухстороннее асимметричное полисегментарное поражение легких [24,27,28,33,35,36]. Могут быть выявлены крупные интенсивные инфильтраты [33–36]. При компьютерной томографии характерны два признака: консолидация (инфильтрация, заполнение просвета альвеол патологическим субстратом) легочной ткани и “матовое стекло" (признак альвеолита, уплотнение стенок альвеол) [33,35,36]. Консолидация с тенденцией к перибронхиальному расположению у большинства больных превалирует над “матовым стеклом". Реже отмечаются хаотические участки консолидации [27,33]. При появлении вышеперечисленных симптомов необходимы госпитализация и лечение в специализированном стационаре [31].

Препаратами выбора в лечении гриппа считают ингибиторы вирусной нейраминидазы осельтамивир и занамивир, эффективность которых доказана в международных клинических исследованиях (категория доказательств А) [25,27,31,37,38]. Препараты данной группы высокоселективно ингибируют поверхностный фермент вируса гриппа, в том числе все известные подтипы нейраминидазы вируса гриппа А, блокируя репликацию вирусов гриппа А и В и препятствуя высвобождению новых вирусных частиц из инфицированных клеток, взаимодействию вирусов с поверхностью эпителиальных клеток дыхательных путей и их инфицированию [13,37]. Ингибиторы нейраминидазы снижают частоту осложнений и смертность пациентов, госпитализированных с гриппом, в том числе с пневмонией, и должны быть использованы даже при подозрении на грипп [39]. В клиническом исследовании у пациентов с лабораторно подтвержденным гриппом лечение осельтамивиром по сравнению с плацебо значительно уменьшало продолжительность заболевания (на 25–32%) и тяжесть клинических проявлений болезни (на 18–38%) [40]. В то же время в исследовании B. Michiels и соавт. использование ингибиторов нейраминидазы не оказывало значимого влияния на развитие осложнений у больных гриппом. Однако авторы отметили, что “…занамивир и осельтамивир эффективны в качестве профилактического средства у пациентов с лабораторно подтвержденным сезонным гриппом игриппом А(H1N1) независимо от времени использования (до контакта или после контакта)" [41]. T. Jefferson и соавт. также не выявили улучшения клинических результатов лечения гриппа при применении ингибиторов нейраминидазы, хотя их профилактическое применение снижало риск развития клинических симптомов вирусной инфекции. При принятии решения об использовании ингибиторов нейраминидазы для профилактики или лечения гриппа и его осложнений авторы рекомендуют учитывать баланс между пользой и возможным вредом такого лечения [42].

G. Chowell и соавт. показали, что летальность пациентов с лабораторно подтвержденным гриппом A/H1N1 в Мексике в период активного применения противовирусных препаратов в апреле-июле 2009 г. была в 2-3 раза ниже, чем в период низкого применения противовирусных препаратов в августе-декабре 2009 г. У пациентов с гриппоподобным заболеванием и лабораторно подтвержденным A/H1N1, получавших противовирусные препараты, летальность была в 1,5-1,9 раза ниже, чем у пациентов, которым не проводилась противовирусная терапия [43].

По данным мета-анализа 78 исследований у 29234 пациентов с гриппом A H1N1, госпитализированных со 2 января 2009 г. по 14 марта 2011 г., применение ингибиторов нейраминидазы ассоциировалось со снижением риска смерти (скорректированное отношение шансов [ОШ] 0,81; 95% ДИ 0,70–0,93; р=0,0024). Раннее лечение (в течение 2 дней после появления симптомов) по сравнению с более поздним привело к более значительному снижению риска смерти (ОШ 0,48; 95% ДИ 0,41–0,56; p<0,0001) [44].

1. Лечение должно быть начато как можно раньше: в течение 48 ч от начала заболевания.
2. Перед назначением противовирусных препаратов не следует ожидать лабораторного подтверждения гриппа, поскольку это задерживает начало терапии, а отрицательный экспресс-тест не опровергает диагноз гриппа (чувствительность тестов составляет 10-70%).
3. Больным с тяжелым или прогрессирующим течением заболевания противовирусные препараты необходимо назначать и в более поздние сроки.

При наличии пневмонии, согласно международным рекомендациям, антибактериальная терапия должна быть назначена эмпирически в течение ближайших 4 ч. Показатель относится к числу индикаторов, по которым оценивается качество оказания лечебной помощи [20,37,38,45]. Режим антибактериальной терапии пневмонии должен охватывать широкий спектр бактериальных возбудителей. Рекомендуется назначение парентеральных цефалоспоринов III или IV поколения в сочетании с фторхинолонами и/или парентеральным антибиотиком из группы макролидов [13,19,20]. Так как основной мишенью поражения при гриппе являются дыхательные пути, целесообразно применять ингаляционные формы антибиотиков [13]. Вторичная вирусно-бактериальная пневмония, которая развивается к концу первой недели от момента заболевания гриппом, чаще всего вызвана S. pneumoniae, S. aureus или H. influenza. В этой ситуации предпочтительно использовать следующие сочетания антибиотиков: цефалоспорин III поколения ± макролид или защищенный аминопенициллин ± макролид [19,20,31]. В случае развития бактериальной пневмонии на второй неделе обосновано назначение следующих препаратов (в различных комбинациях): цефалоспорин IV поколения ± макролид, карбапенем, ванкомицин, линезолид [19,20]. При пневмониях средней степени тяжести цефалоспорин (например, цефтриаксон) вводят внутривенно, а макролид (азитромицин, кларитромицин) – внутрь [19]. При пневмониях тяжелого течения цефалоспорины III-IV поколения назначают внутривенно в сочетании с макролидами (эритромицин, азитромицин, кларитромицин). Респираторные фторхинолоны, такие как левофлоксацин или моксифлоксацин, применяются как в виде монотерапии, так и в комбинации с цефалоспоринами III поколения [19,20,31]. В тяжелых случаях, а также при неэффективности предыдущей антибактериальной терапии назначают карбапенемы (меропенем, имипенем/циластатин) в сочетании с гликопептидом ванкомицином [9].

Необходимо избегать применения препаратов слишком широкого спектра и слишком длительной терапии, чтобы избежать селекции антибиотикорезистентных штаммов. Имеются данные о том, что более чем в 40% случаев спектр активности назначаемых препаратов является избыточно широким, в 33% случаев терапия проводится без показаний [45]. При рациональном использовании антибиотиков потребность в анти микробных препаратов снижается на 22-36%, что сопровождается существенным уменьшением затрат многопрофильных ЛПУ [45].

Для эффективной терапии пневмонии необходимо учитывать чувствительность бактерий в данном регионе/лечебном учреждении и чувствительность микрофлоры у конкретного пациента. Локальные данные по антибиотикорезистентности возбудителей являются решающим фактором при выборе лекарственных препаратов. В России отмечается умеренная, но увеличивающаяся с годами резистентность пневмококка к β-лактамным антибиотикам (пенициллину, амоксициллину, амоксициллину/клавуланату), цефалоспоринам (цефтриаксону, цефатоксиму), быстро нарастающая резистентность к макролидам [45,46]. В стандартах специализированной медицинской помощи при внебольничной пневмонии и публикациях ряда авторов предлагается использование азитромицина, хотя в последние годы его эффективность при респираторных инфекциях подвергается сомнению. В некоторых регионах России выявлен высокий уровень резистентности пневмококка к азитромицину. Этот препарат исключен из последних зарубежных и российских рекомендаций по лечению заболеваний дыхательных путей как малоэффективный антибиотик [46]. В России также установлен высокий уровень устойчивости к тетрациклинам (около 30%) и клотримазолу (около 25%), диктующий необходимость отказаться от использования данных препаратов в терапии внебольничной пневмонии.

В большинстве практических рекомендаций различных стран эксперты советуют начинать лечение с антибиотика узкого спектра, предпочтительно β-лактама. В настоящее время появились сообщения о ферментах карбапенемазах, которые вырабатываются Enterobacte ria ceae, Klebsiella pneumonia и Pseudomonas aeruginosa. Существует опасность быстрого распространения таких штаммов. Гены этих бактерий несут детерминанты устойчивости и к другим классам антибактериальных препаратов – аминогликозидам и фторхинолонам [45,46]. Макролиды рекомендуется относить к препаратам 2-й и даже 3-й линии в терапии респираторных инфекций, ограничиваясь только 16-членным джозамицином и 14-членным кларитромицином.

В настоящее время не существует доказанных методов лечения COVID-19, направленных на подавление активности вируса. Во многих странах пациенты получают off-label такие препараты, как хлорохин, гидроксихлорохин, азитромицин, лопинавир, ритонавир, фавипиравир, ремдесивир, рибавирин, интерферон, реконвалесцентная плазма, стероиды, ингибиторы интерлейкина-6 [12].

При развитии пневмонии на фоне вирусной инфекции часто возникает необходимость назначения адекватной респираторной поддержки в ОИТ от ингаляции увлажненным кислородом, неинвазивной вентиляция легких, ингаляционной небулайзерной терапии до ИВЛ [20,24,32]. Очень важным является быстрый выбор респираторной поддержки. Неоправданная задержка выполнения интубации трахеи и инициации инвазивной респираторной поддержки, также как и преждевременное ее применение могут ухудшить прогноз. Стратегическая цель респираторной поддержки при развитии ОРДС заключается в обеспечении адекватного газообмена и минимизации потенциального повреждения легких [31,47]. Пря тяжелой рефрактерной гипоксемии (PO2/FiO2<50) пациентам с ОРДС показано проведение экстрапоральной мембранной оксигенации крови (ЭКМО) [31,52].

Несмотря на полученный опыт лечения пациентов с COVID-19, вопросы по выбору медикаментозной терапии остаются. Необходимы анализ эффективности лекарственных препаратов и методов респираторной поддержки, повышение качества мониторинга проводимого лечения в существующих условиях не только на госпитальном, но и на амбулаторном этапе [12]