Распространенность и прогностическое значение поражения печени при хронической сердечной недостаточности

Сердечная недостаточность (СН) представляет собой конечную стадию всех болезней сердца и одну из главных причин заболеваемости и смертности населения во всем мире. Несмотря на достигнутый прогресс в разработке фармакологических и электрофизиологических методов лечения пациентов с данной патологией, декомпенсация СН остается ведущей при чиной госпитализации, что определяет необходимость выявления предикторов неблагоприятного исхода и их коррекции.

СН характеризуется системными гемодинамическими и нейрогуморальными изменениями и отрицательно влияет на работу всех органов и систем, в том числе печени. Взаимосвязи сердца и печени объединяют в себе множество состояний – острую или хроническую дисфункцию печени при острой или хронической СН (ХСН), острое и хроническое поражение сердца у пациентов с поражением печени, а также одновременное вовлечение сердца и печени при системных заболеваниях [1-3]. Кроме того, пациенты с СН представляют собой неоднородную когорту со множественными сопутствующими некардиальными заболеваниями. Около 40% пожилых пациентов с СН имеют 5 и более других состояний, которые могут затруднять диагностику СН, осложнять ее клиническое течение и ограничивать подходы к лечению. Доказано, что наличие сопутствующих некардиальных состояний ухудшает прогноз пациентов с СН [4-7].

Считается, что при ХСН нарушение перфузии тканей в результате снижения сердечного выброса вызывает гепатоцеллюлярный некроз ("ишемический гепатит"), сопровождающийся повышением, главным образом, активности аминотрансфераз [8], а застой крови в печени из-за повышенного центрального венозного давления вызывает нарастание содержания как прямого, так и непрямого билирубина в сыворотке ("застойная гепатопатия"). Фиброз ("кардиальный цирроз") формируется в результате длительных гемодинамических нарушений, приводящих к нарушению функции печени с нарушением коагуляции и снижением синтеза альбумина [9]. Как правило, нарушение функции печени при ХСН протекает бессимптомно и выявляется лишь при лабораторном исследовании, при этом степень повышения печеночных маркеров невысокая.

В зависимости от лабораторных изменений выделяют 4 типа печеночно-сердечных взаимодействий: (1) гепатоцеллюлярный тип, характеризующийся синдромом цитолиза (повышением активности аминотрансфераз), (2) холестатический тип (повышение активности g-глутамилтранспептидазы [ГГТ] и щелочной фосфатазы [ЩФ]), (3) повышение уровня общего билирубина, (4) смешанный тип [10-14]. У пациентов с длительным анамнезом СН может наблюдаться снижение синтетической функции печени – гипоальбуминемия, гипопротромбинемия, снижение активности холинэстеразы (ХЭ).

Печеночно-сердечные взаимосвязи изучались при ретроспективном анализе крупных рандомизированных клинических исследований, в которые включали пациентов с декомпенсаций ХСН (табл. 1). Большинство работ продемонстрировали сходную распространенность изменений печеночных показателей и умеренное их повышение (не более трех раз по сравнению с верхней границей нормы). Однако изменение печеночных показателей ассоциировалось с неблагоприятным прогнозом для жизни. В исследовании SURVIVE у пациентов с повышенной активностью АЛТ и/или АСТ смертность в течение 31 и 180 дней была достоверно выше, чем у больных с нормальной активностью аминотрансфераз, в то время как высокая активность ЩФ ассоциировалась с увеличением смертности в течение 180 дней [15]. В исследовании PROTECT повышение активности аминотрансфераз и гипоальбуминемия при поступлении в стационар были связаны с более высоким риском как госпитальной смерти, так и смерти от всех причин в течение 180 дней [16]. В программе CHARM повышенный уровень общего билирубина был самым сильным независимым предиктором смерти от сердечно-сосудистых заболеваний и госпитализации по поводу декомпенсации ХСН. [17]. Неблагоприятное прогностическое значение уровней общего билирубина и альбумина было продемонстрировано в исследовании EVEREST, в котором оба показателя были достоверно связаны с риском достижения первичных конечных точек [4]. В исследовании ASCEND-HF гипербилирубинемия была связана с 30-дневной смертностью и частотой повторной госпитализации [18]. В отдельных работах не было выявлено достоверных корреляций между повышением печеночных маркеров и ФВ, а также значимых взаимосвязей между печеночными показателями и конечными точками в зависимости от ФВ [17,18].

ГГТ является одним из признаков холестаза и считается маркером злоупотребления алкоголем и заболеваний желчевыводящих путей. Эти состояния, как правило, были критериями исключения пациентов с ХСН из крупных исследований. Тем не менее, в исследовании EVEREST более чем у половины пациентов с ХСН наблюдалось повышение активности ГГТ в сыворотке крови [4]. G. Poelzl и соавт. продемонстрировали высокую частоту повышения активности ГГТ у пациентов с ХСН – 42,9% у мужчин (>65 Ед/л) и 50,2% у женщин (>38 Ед/л). Активность ГГТ ассоциировалась с тяжестью заболевания и была прогностическим фактором, не зависившим от возраста, индекса массы тела, ишемической этиологии, тяжести ХСН по NYHA и содержания NT-proBNP [19]. М. Ess и соавт. при обследовании 1087 амбулаторных пациентов со стабильной ХСН выявили увеличение активности ГГТ у 43% мужчин и 48% женщин. Активность ГГТ была независимым фактором, ассоциировавшимся с неблагоприятными исходами у этих пациентов [20].

Интересные результаты были получены в исследовании, в которое были включены 274 пациента с ХСН с сохраненной фракцией выброса левого желудочка (возраст 71,3±8,4 лет, 69,3% женщин). Средняя длительность наблюдения составила 21,5±18,6 мес. Комбинированная конечная точка, включавшая в себя госпитализацию по поводу СН и/или смерть от любой причины, была достигнута у 97 (35,4%) больных. У этих пациентов активность ГГТ была достоверно выше, чем у остальных больных (р<0,001), в то время как уровни других показателей холестаза, в том числе ЩФ и общего билирубина, не отличались между двумя группами (p=0,126 и p=0,774, соответственно). У пациентов с активностью ГГТ в сыворотке более 36 Ед/л число неблагоприятных событий значительно превышало таковое у больных с более низкой активностью фермента (p=0,012). Полученные данные показали, что активность ГГТ может служить независимым предиктором клинического исхода при ХСН с сохраненной фракцией выброса левого желудочка [21].

В российском ретроспективном исследовании повышение по крайней мере одного маркера повреждения печени было выявлено у 85,1% из 322 пациентов, госпитализированных с декомпенсацией СН, в том числе повышение активности аминотрансфераз у 21,1%, содержания билирубина у 82,0%, активности ЩФ у 27,2% и ГГТ у 37,2% [22,23]. Высокая частота изменений печеночных показателей могла быть связана с тяжелым течением СН (у половины пациентов IV ФК), выраженными симптомами застоя крови и низким значением средней фракции выброса левого желудочка.

В настоящее время особый интерес вызывают пациенты с ХСН и сохраненной фракцией выброса левого желудочка, страдающими такими сопутствующими заболеваниями, как ожирение, сахарный диабет и артериальная гипертония. Эти же заболевания часто наблюдаются у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП). Предполагается, что СН и НАЖБП имеют одни и те же факторы риска, сходный патофизиологический процесс (например, фиброз органов, системное воспаление низкой активности) и могут иметь некоторые потенциальные корреляции. У пациентов с ожирением, сахарным диабетом и артериальной гипертонией наличие НАЖБП ассоциируется с различной степенью субклинической СН [24-28]. Кроме того, при НАЖБП могут поражаться сердечные клапаны за счет тесной связи этого заболевания с повышенным риском распространенного атеросклероза [29]. Хотя некоторые исследования были небольшими (менее 100 пациентов), их результаты оставались достоверными после внесения поправки на кардиометаболические факторы риска. Следует отметить, что в большинстве исследований диагноз НАЖБП устанавливали с помощью различных визуализирующих методов, в том числе ультразвукового исследования, компьютерной или магнитно-резонансной томографии, и не подтверждали при биопсии печени.

Взаимосвязь НАЖБП и клинически явной ХСН в настоящее время изучена недостаточно. Мы наши только одно исследование, в котором оценивали значение НАЖБП при декомпенсации ХСН с низкой фракцией выброса левого желудочка у 102 пациентов (71 мужчина) в возрасте в среднем 53,99±16,97 лет. Стеатоз печени диагностировали с помощью ультразвукового исследования. НАЖБП была выявлена у 37 (36,3%) пациентов, т.е. чаще, чем в общей популяции [30]. Средняя фракция выброса левого желудочка была сопоставимой у пациентов с НАЖБП и без НАЖБП (24,11±8,54% и 25,05±10,58%, соответственно). Больные с НАЖБП были достоверно моложе, имели более высокие индекс массы тела и индекс массы миокарда левого желудочка. Комбинированную конечную точку, включавшую в себя повторную госпитализацию по поводу СН, смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, трансплантацию сердца и сердечную ресинхронизирующую терапию, оценивали через 1, 3, 6 и 12 мес после первичной госпитализации. Частота ее достоверно не отличалась между двумя группами. Обращает на себя внимание, что среди маркеров повреждения печени изучалась только активность АСТ и АЛТ. Ни у одного пациента не было выявлено синдрома цитолиза, а по средней активности аминотрансфераз исследуемые группы не отличались [31].

В конечном итоге у пациентов с ХСН развивается фиброз печени со снижением ее синтетической функции, проявляющимся гипоальбуминемией и повышением международного нормализованного отношения (МНО). Однако содержание альбумина и МНО могут меняться вследствие гемодилюции, застойной энтероколонопатии и применения антикоагулянтов. Измене ния лабораторных маркеров поражения печени на поздних стадиях СН неспецифичны для фиброза печени, и, наоборот, нормальные лабораторные показатели функции печени могут наблюдаться при наличии тяжелого фиброза [32-34].

Диагностика фиброза печени у пациентов с декомпенсацией ХСН представляет сложную задачу. Визуализирующие методы (компьютерная томография, ультразвуковое исследование) имеют низкую чувствительность (30%) и прогностическую ценность (21%) по сравнению с биопсией печени [35]. Однако последняя имеет ограниченное применение в обычной клинической практике в связи с инвазивностью (риск инфекции, кровотечения, пневмоторакса, гемоторакса или повреждения соседних органов) и высокой стоимостью [36]. Среди неинвазивных методов диагностики фиброза печени наибольшую распространенность получила непрямая эластометрия печени, хотя результаты этого исследования в большей степени отражают изменения плотности/жесткости печени, обусловленные гиперволемией при ХСН. Кроме того, в настоящее время нет рекомендованных пороговых уровней плотности печени у таких пациентов, что ограничивает применение непрямой эластометрии для оценки истинного фиброза печени при ХСН.

Тем не менее, в многочисленных исследованиях были выявлены достоверные корреляции между плотностью печени и лабораторными параметрами поражения печени у пациентов с декомпенсацией СН [37-40]. Плотность печени, оцененная с помощью непрямой эластометрии, рассматривается в качестве предиктора неблагоприятных исходов у пациентов с СН [41]. В данной работе была установлена большая вероятностьповторных госпитализаций и наступления комбинированной конечной точки при плотности печени ≥11,1 кПа при поступлении и ≥8,2 кПа при выписке (рис. 1). Кроме того, плотность печени может быть маркером остаточного застоя крови даже у пациентов, получающих оптимизированной терапию, у которых отсутствуют явные признаки перегрузки объемом или повышенные лабораторные показатели повреждения печени [42]. Следует отметить, что проспективные исследования, в которых изучалось значение непрямой эластометрии у больных ХСН, обладали незначительной статистической мощностью и были одноцентровыми.

Таким образом, изменение лабораторных показателей поражения печени часто наблюдается у пациентов с СН и ассоциируется с неблагоприятным прогнозом. В современных руководствах рекомендуется оценивать уровень печеночных маркеров у всех пациентов с острой СН [43,44], однако интерпретация изменений активности печеночных ферментов остается неоднозначной. На сегодняшний день методы диагностики кардиогенного поражения печени, в том числе фиброза, не разработаны, отсутствует номенклатура и четкая классификация поражения печени при СН. Мало изучена роль НАЖБП у пациентов с клинически явной ХСН.