Клинический разбор

Олокизумаб в лечении ревматоидного артрита

DOI
10.32756/ 0869- 5490-2021-2-67-74
Количество просмотров
333
Скачать статью в PDF

Олокизумаб – новый оригинальный ингибитор интерлейкина (ИЛ-6), который, в отличие от других представителей этой группы, представляет собой моноклональное антитело, взаимодействующее не с рецепторами, а с самим цитокином. Препарат зарегистрирован для лечения больных ревматоидным артритом средней и высокой степени активности, не ответивших на терапию метотрексатом и другими стандартными базисными противовоспалительными препаратами или генно-инженерными биологическими препаратами. Эффективность и безопасность терапии олокизумабом в сочетании с метотрексатом у пацентов с низким ответом на метотрексат и ингибиторы фактора некроза опухоли a были доказаны в нескольких международных клинических исследованиях 3 фазы (программа CREDO), в том числе в сравнительном исследовании с адалимумабом. В статье на основании двух клинических наблюдений обсуждаются показания к назначению олокизумаба больным ревматоидным артритом, а также перспективы его применения для профилактики прогрессирования АА-амилоидоза.

С.В. Моисеев. Сегодня перспективы лечения ревматоидного артрита (РА) связывают с расширением спектра и внедрением в клиническую практику генноинженерных биологических препаратов (ГИБП) и таргетных синтетических базисных противовоспалительных препаратов (БПВП), которые позволяют достичь устойчивого эффекта у пациентов, не отвечающих на метотрексат (МТ) и другие стандартные БПВП. В модификации базисной терапии нуждаются около половины больных РА, поэтому частота применения ГИБП неуклонно возрастает. Например, в когортном американском исследовании (n=40733) доля пациентов с РА, получающих ГИБП, увеличилась с 16% в 2004 г. до 39% в 2013 г. [1]. В 2010 г. в странах Европы частота применения ГИБП у больных РА составила в среднем 19,1%. Она была ниже в Португалии и Италии и существенно выше в таких странах, как Ирландия и Нидерланды, где более трети пациентов с РА получали ГИБП [2]. В Российской Федерации зарегистрированы все основные ГИБП, предназначенные для лечения РА, в том числе ингибиторы фактора некроза опухоли-альфа (инфликсимаб, адалимумаб и др.), рецепторов интерлейкина (ИЛ)-6 (тоцилизумаб, сарилумаб), костимуляции Т-лимфоцитов (абатацепт) и моноклональные антитела к В-лимфоцитам (ритуксимаб), а также таргетные БПВП (тофацитиниб, барицитиниб, упадацитиниб). Одним из основных барьеров к их более широкому применению является высокая стоимость по сравнению с таковой стандартных БПВП, поэтому важное значение имеет разработка биоаналогов ГИБП и отечественных оригинальных ГИБП. В мае 2020 г. в нашей стране для лечения взрослых пациентов с РА средней и высокой степени активности был зарегистрирован олокизумаб (Артлегиа, "Р-Фарм"), который представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, специфически нейтрализующее ИЛ-6 [3]. Наравне с другими ингибиторами ИЛ-6 он активно использовался для лечения среднетяжелых и тяжелых форм COVID-19, поэтому многие врачи уже имеют опыт применения этого препарата. В каких случаях обосновано назначение олокизумаба и других ГИБП пациентам с РА?

П.И. Новиков. Принципы лечения РА подробно рассматриваются в рекомендациях Европейской антиревматической лиги (EULAR), которые были опубликованы в начале 2020 г. [4]. В целом за последние годы общие подходы к терапии этого заболевания существенно не изменились, в частности всем больным РА сразу после установления диагноза необходимо назначать стандартные БПВП, а препаратом выбора остается МТ. Оптимальная доза МТ у большинства больных составляет 20-25 мг/нед. Лефлуномид или сульфасалазин целесообразно применять на первой ступени лечения при наличии противопоказаний к назначению МТ, таких как нарушение функции почек или анемия, а также при его неэффективности. Цель лечения – ремиссия заболевания, которая предполагает отсутствие признаков воспалительной активности (например, счет DAS28<2,6), хотя у больных с длительным анамнезом РА приемлемым результатом терапии может быть и низкая активность заболевания [5]. БПВП нередко применяют в комбинации с глюкокортикостероидами, которые позволяют быстрее достичь снижения воспалительной активности, однако назначать их на длительный срок не следует, учитывая высокий риск развития нежелательных эффектов. В идеале глюкокортикостероиды должны быть отменены в течение 3 мес после начала лечения. Если терапия стандартными БПВП ± глюкортикостероидами оказывается неэффективной, т.е. не позволяет достичь ремиссии или по крайней мере низкой активности заболевания в течение 6 мес, то целесообразно подключать к терапии ГИБП или таргетные БПВП.

С.В. Моисеев. Следует ли назначать ГИБП только в случае неэффективности всех БПВП, в том числе в комбинации друг с другом, или, наоборот, лучше стремиться к более раннему их включению в схему терапии?

П.И. Новиков. Однозначно ответить на этот вопрос сложно, так как сроки назначения ГИБП зависят от многих факторов, включая активность и течение РА, результаты предыдущей терапии, наличие и тяжесть системных проявлений, доступность конкретных препаратов в регионе. К сожалению, на практике решение данного вопроса иногда затягивается, хотя несвоевременная модификация базисной противовоспалительной терапии может привести к прогрессированию структурных изменений суставов и инвалидизации пациента. Как указано выше, длительный прием глюкокортикостероидов, даже в низких дозах, не следует рассматривать как альтернативу присоединению ГИБП к недостаточно эффективной терапии МТ и/или другими стандартными БПВП.

В рекомендациях EULAR выделены неблагоприятные прогностические факторы, наличие которых обосновывает более раннее назначение ГИБП или таргетных БПВП пациентам с РА:
  • сохранение умеренной или высокой активности РА несмотря на лечение стандартными БПВП ± глюкортикостероидами;
  • высокие уровни острофазовых белков;
  • высокий счет опухших суставов;
  • наличие ревматоидного фактора (РФ) и/или антител к цитруллинированным протеидам (АЦЦП), особенно в высоких титрах;
  • наличие ранних эрозий;
  • неэффективность по крайней мере двух стандартных БПВП.

Таким образом, прежде чем рекомендовать применение ГИБП пациенту с РА, все же необходимо убедиться в неэффективности не только МТ, но и других стандартных БПВП, что соответствует реальной клинической практике лечения РА в нашей стране.

С.В. Моисеев. С какого ГИБП следует начинать лечение у больных РА, не ответивших на терапию первой линии?

Т.П. Шевцова. В прошлом среди ГИБП препаратами первой линии считали ингибиторы факторы некроза опухоли альфа (ФНО), что отражало больший опыт их применения в клинической практике. Однако в последних рекомендациях EULAR не оговаривается, препарат какой группы следует назначать в случае неэффективности стандартных БПВП. Соответственно, врач может выбрать любой ГИБП или таргетный БПВП с учетом конкретных обстоятельств. Примером успешного применения олокизумаба у пациента, не ответившего на лечение стандартными БПВП, может служить следующее наблюдение.

Больная Ж., 38 лет, педагог. Пять лет назад развился полиартрит с поражением мелких суставов кистей, локтевых и коленных суставов. При обследовании обнаружены повышение СОЭ и СРБ, резкоположительные РФ и АЦЦП, рентгенологически – эрозивный артрит. Диагностирован РА и начата терапия МТ в дозе до 25 мг/нед в комбинации с низкими дозами глюкокортикостероидов (постепенное снижение до отмены в течение 3 месяцев), которая в течение 6 месяцев привела к разрешению артрита и нормализации острофазовых показателей. Переносимость лечения была удовлетворительной. Однако через 1,5 года постоянной терапии при стабильной дозе МТ развилось ухудшение болезни – умеренная-высокая активность по DAS28-СРБ. В течение следующих 9 месяцев получала метотрексат 25 мг/нед в сочетании с сульфасалазином 2000 мг/сут, гидроксихлорохином 400 мг/сут, а затем лефлуномидом 20 мг/сут и преднизолоном 10 мг/сут. Тем не менее, у пациентки сохранялись суставной синдром, повышение СОЭ и СРБ (DAS28-СРБ составлял 5,7), отмечалось прогрессирование рентгенологических изменений. Учитывая недостаточную эффективность традиционной терапии БПВП, назначен олокизумаб в дозе 64 мг каждые 4 недели в сочетании с МТ 25 мг/нед. Через 3 месяца самочувствие значительно улучшилось, а DAS28-СРБ снизился до 4,0. Через 6 месяцев достигнута ремиссия артрита (DAS28-СРБ – 2,1), постепенно отменены глюкокортикостероиды. Переносимость лечения удовлетворительная, нежелательных эффектов не отмечалось (однократно наблюдалось снижение количества лейкоцитов до 3,8 × 109/л, однако оно нормализовалось самостоятельно). В настоящее время продолжается комбинированная терапия.

ИЛ-6 – это плеотропный провоспалительный цитокин, который играет важную роль в патогенезе РА и других иммуновоспалительных ревматических заболеваний [6,7]. В отличие от других ингибиторов ИЛ-6, блокирующих рецепторы этого цитокина, олокизумаб представляет собой моноклональное антитело, которое непосредственно взаимодействует с ИЛ-6. Ингибиторы ИЛ-6 обладают выраженной противовоспалительной активностью, поэтому основным доводом в пользу их назначения пациентам с РА служит высокая активность воспалительного процесса. Например, в приведенном наблюдении у пациентки отмечались высокие счет опухших суставов и концентрация СРБ несмотря на терапию МТ, сульфасалазином, лефлуномидом и гидроксихлорохином. Более того, у пациентки было выявлено нарастание рентгенологических изменений в суставах, а сохранение высокой воспалительной активности позволяло предсказать их дальнейшее прогрессирование. Очевидно, что в этом случае не было смысла продолжать терапию только стандартными БПВП и необходимо было усилить базисную терапию путем присоединения ГИБП.

Е.М. Щеголева. Эффективность и безопасность олокизумаба изучались в плацебо-контролируемых рандомизированных исследованиях у нескольких тысяч пациентов с РА (программа CREDO). В международное исследование CREDO 1 были включены 428 пациентов с РА умеренной или высокой активности, не ответивших на терапию МТ [8]. Больные были рандомизированы на три равные группы и получали олокизумаб подкожно в дозах 64 мг каждые 2 или 4 недели или плацебо в сочетании с МТ в прежней дозе (в среднем около 16 мг/нед) в течение 24 недель. После завершения двойной слепой фазы пациенты могли завершить терапию или продолжить лечение препаратом в одной из возможных доз и перейти в открытое наблюдательное исследование. Первичной конечной точкой исследования была частота ответа по критериям Американской коллегии ревматологов (ACR 20) через 12 недель. Кроме того, оценивали целый ряд вторичных показателей эффективности и безопасность препарата. Три группы были сопоставимы по основным клинико-демографическим показателям. В частности, средний возраст пациентов составлял около 50 лет, а более 80% из них были женщины. Показателями активности заболевания были высокие DAS28-СРБ (в среднем около 6,0), концентрация СРБ (выше 20 мг/л) и счет опухших суставов (в среднем около 14). По первичному показателю эффективности олокизумаб в обеих дозах (64 мг каждые 2 или 4 недели) достоверно превосходил плацебо – частота ответа по критериям ACR 20 в трех группах составила 63,4%, 70,4% и 25,9%, соответственно (p<0,0001 по сравнению с плацебо в обоих случаях). Статистически значимое преимущество перед плацебо было выявлено и при анализе вторичных показателей эффективности (табл. 1), в частности доля пациентов, достигших низкой активности РА (DAS28-СРБ<3,2) через 12 недель, при лечении олокизумабом составила 33,6-38,7%, а при применении плацебо – всего 3,5%. В группе плацебо не было зарегистрировано ни одного случая ремиссии РА (CDAI<2,8), в то время как при лечении олокизумабом частота ремиссии через 24 недели составляла 7,7-8,4%. Хотя этот показатель был относительно невысоким, тем не менее, следует отметить, что он был достигнут у больных с длительным анамнезом заболевания (в среднем около 8 лет) и соответствует частоте ремиссии при лечении другими ГИБП.

ТАБЛИЦА 1. Основные показатели эффективности олокизумаба в исследовании CREDO 1 в выборке intention-to-treat, n (%)
Олокизумаб 64 мг/2
нед (n=143)
Олокизумаб 64 мг/4
нед (n=142)
Плацебо
(n=143)
Примечание: *p<0,01, ***p<0,001 по сравнению с плацебо
ACR 20 через 12 недель 91 (63,6)*** 100 (70,4)*** 37 (25,9)
DAS28<3,2 через 12 недель 48 (33,6)*** 55 (38,7)*** 5 (3,5)
ACR 50 через 24 недели 61 (42,7)*** 69 (48,6)*** 11 (7,7)
CDAI<2,8 через 24 недели 12 (8,4)** 11 (7,7)** 0

У пациентов с РА часто наблюдается снижение качества жизни в результате боли и скованности в суставах, ограничения подвижности, усталости, инвалидизации и депрессии [9]. Соответственно, для оценки эффективности лечения РА необходимо не только определять стандартные показатели клинической активности заболевания, но и исходы, сообщаемые самим пациентом (patient’s reported outcomes, PROs). Е.Л. Насонов и соавт. [10] проанализировали влияние олокизумаба на PROs у больных, принимавших участие в исследовании CREDO 1. PROs включали в себя функциональную недостаточность по индексу HAQ-DI, общую оценку активности заболевания пациентом (PtGA) по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), боль по ВАШ, усталость по шкале FACIT-F, качество жизни по опроснику EQ-5D, физическому и психическому компонентам шкалы SF-36. Терапия олокизумабом в дозе 64 мг каждые 2 и 4 недели привела к значительному улучшению всех PROs по сравнению с плацебо через 12 и 24 недели. При лечении ингибитором ИЛ-6 доля пациентов, у которых было отмечено значительное улучшение общей активности заболевания, боли по ВАШ, счета HAQ-DI и FACIТ-F, значительно превышала таковую в группе плацебо (рис. 1). Кроме того, лечение привело к улучшению качества жизни, которое оценивали с помощью физического и психического компонентов шкалы SF-36.

Процент больных, у которых отмечалось улучшение соответствующих показателей
Рис. 1. Процент больных, у которых отмечалось улучшение соответствующих показателей

Недавно было завершено исследование CREDO 2, в котором эффективность и безопасность олокизумаба изучали у 1648 пациентов с РА из 18 стран мира. В этом исследовании, результаты которого были доложены на ежегодном Конгрессе Британского общества ревматологов, олокизумаб по эффективности также превосходил плацебо и не уступал адалимумабу.

С.В. Гуляев. К настоящему времени опубликованы результаты двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований, которые демонстрируют эффективность олокизумаба у больных, не ответивших не только на стандартные БПВП, но и ингибиторы ФНО [11]. В 12-недельном плацебо-контролируемом исследовании 2b фазы сравнивали эффективность олокизумаба подкожно в различных дозах (60, 120 и 240 мг каждые 2 или 4 недели), тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг внутривенно каждые 4 недели и плацебо у 221 пациента со средне-тяжелым или тяжелым РА, у которых предыдущая терапия ингибитором ФНО оказалась неэффективной (более трети больных имели опыт применения двух и более препаратов этой группы). Во время исследования большинство пациентов продолжали прием МТ. Первичной конечной точкой было снижение счета DAS28-СРБ через 12 недель. По этому показателю олокизумаб во всех дозах достоверно превосходил плацебо и не отличался от тоцилизумаба. Частота ответа по критериям ACR при применении олокизумаба была выше, чем в группах плацебо (ACR 20: 32,5-60,7% и 17,1-29,9%, ACR 50: 11,5-33,2% и 1,3-4,9%, соответственно), хотя разница не достигла статистической значимости. Следует отметить, что в этом дозоопределяющем исследовании 2b фазы пациенты были распределены на 9 групп, поэтому число больных в каждой группе было небольшим (20-23 человек), чем, вероятно, и объяснялось отсутствие статистически значимой разницы результатов лечения. Сходные данные были получены в другом плацебо-контролируемом исследовании, которое проводилось в нескольких странах Азии (Японии, Корее и Тайване) у 119 больных РА, не ответивших на ингибиторы ФНО [12]. В этом исследовании олокизумаб также вызывал более значительное снижение DAS28-СРБ, чем плацебо. Этот эффект проявлялся уже в течение первой недели после начала лечения и сохранялся на протяжении 12 недель. Кроме того, при применении олокизумаба было выявлено достоверное увеличение частоты ответа по критериям ACR 20 и ACR 50 по сравнению с плацебо. В настоящее время завершено плацебо-контролируемое исследование 3 фазы (CREDO 3) с целью подтверждения эффективности олокизумаба в дозах 64 мг каждые 2 или 4 недели у пациентов с активным РА, не ответивших на лечение ингибиторами ФНО.

С.В. Моисеев. Возможна ли монотерапия олокизумабом или его необходимо всегда применять в комбинации с МТ или другими стандартными БПВП

П.И. Новиков. Любые ГИБП и таргетные БПВП следует применять в комбинации с МТ или другими БПВП, что позволяет повысить эффективность лечения РА и снизить вероятность образования нейтрализующих антител. При этом дозу МТ обычно удается снизить до 10 мг/нед. На практике любой ревматолог сталкивается с больными, которые по тем или иным причинам получают монотерапию ГИБП, например, из-за плохой переносимости МТ или противопоказаний к его применению. Доля таких пациентов достигает 40% [4]. Эффективность монотерапии олокизумабом в клини ческих исследованиях не изучалась. Тем не менее, монотерапия другими ингибиторами ИЛ-6 по эффективности превосходила монотерапию ингибитором ФНО адалимумабом. В связи с этим в рекомендациях EULAR указано, что ингибиторы ИЛ-6 имеют преимущество перед другими ГИБП, если больной не может одновременно принимать стандартные БПВП. Однако необходимо еще раз подчеркнуть, что монотерапия ГИБП является скорее вынужденной мерой, чем стандартом лечения РА.

С.В. Моисеев. РА – это системное заболевание, ко то рое поражает не только суставы, но и сопровождается различными внесуставными проявлениями, включающими в себя ревматоидные узлы, кожный васкулит и васкулит других органов, невропатию, плеврит, перикардит, синдром Шегрена, поражение органа зрения (склерит, эписклерит), легких (интерстициальное заболевание легких) и почек [14]. На важность изучения РА как системного заболевания еще в 50-х гг. прошлого столетия указывал академик Е.М. Тареев, который писал, что "... нельзя представлять ревматоид как заболевание будто бы только суставов", а "изучение этого заболевания, несомненно, задерживалось необоснованным узким взглядом на болезнь как на местное заболевание суставов" [14,15]. Влияет ли олокизумаб на системные проявления РА?

Н.М. Буланов. Внесуставные проявления наблюдаются по крайней мере у 20-40% больных РА. Чаще всего встречаются ревматоидные узлы, синдром Шегрена и синдром Рейно [16]. Частота некоторых внесуставных проявлений может быть выше, чем принято считать. Например, клинически явное интерстициальное заболевание легких определяется у 2-10% пациентов с РА, в то время как бессимптомные интерстициальные изменения в легких могут быть выявлены у 30-60% больных [17,18]. В клинических исследованиях, в которых изучаются новые препараты для лечения РА, оценивается только их влияние на суставные проявления и общую активность заболевания. Можно предположить, что подавление системного воспаления обеспечит обратное развитие внесуставных проявлений РА или по крайней мере затормозит их прогрессирование, однако судить об этом можно только на основании ретроспективных исследований или серий клинических наблюдений. В крупном американском когортном исследовании у 20757 больных РА лечение ГИБП, проводившееся у 4617 пациентов, ассоциировалось с достоверным снижением риска развития хронической болезни почек 3б стадии на 29% и прогрессирующего уменьшения расчетной скорости клубочковой фильтрации на 33% [19]. Эффективный контроль воспалительной активности может способствовать и снижению риска сердечно-сосудистых исходов, который повышен у больных не только с РА, но и другими иммуновоспалительными заболеваниями [20]. Установлено, что высокое содержание ИЛ-6 коррелирует с риском развития коронарной болезни сердца и является предиктором возникновения сердечно-сосудистых событий у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца [21]. Некоторые системные проявления, в том числе поражение почек (различные варианты гломерулонефрита) или легких (интерстициальная пневмония) и васкулит, диктуют выбор определенных иммуносупрессивных препаратов, прежде всего ритуксимаба, который с успехом применяют для лечения волчаночного нефрита, АНЦА-ассоциированных васкулитов и поражения легких при системной склеродермии. В то же время при наличии ревматоидных узлов, плеврита или перикардита можно применять и другие ГИБП, включая ингибиторы ИЛ-6. Это цитокин играет важную роль в патогенезе многих клинических проявлений РА, в том числе анемии, инсулинорезистентности, утомляемости, нарушений настроения и остеопороза [7]. В исследовании CREDO 1 лечение олокизумабом по сравнению с плацебо вызывало достоверное улучшение счета FACIТ-F, который используется для оценки выраженности усталости (рис. 2) [10]. ИЛ-6 является основным индуктором синтеза гепцидина, который регулирует метаболизм железа и опосредует развитие анемии при хронических заболеваниях, в том числе у больных РА [22]. В рандомизированном контролируемом исследовании лечение тоцилизумабом в комбинации с МТ у пациентов с РА привело к увеличению среднего содержания гемоглобина через 24 недели, в то время как при применении плацебо и МТ этот эффект отсутствовал [23]. Сходные данные были получены и при лечении сарилумабом. В исследовании MONARCH монотерапия сарилумабом по сравнению с адалимумабом привела к более значительному снижению доли пациентов с анемией и достоверному увеличению среднего содержания гемоглобина [24].

Влияние олокизумаба на индекс усталости по шкале FACIT-F
Рис. 2. Влияние олокизумаба на индекс усталости по шкале FACIT-F

Н.В. Чеботарева. К числу висцеральных проявлений любых ревматических иммуновоспалительных заболеваний относится поражение почек, основные варианты которого включают в себя гломерулонефрит, в том числе быстопрогрессирующий, АА-амилоидоз, ревматоидный васкулит и лекарственную нефропатию. Важную роль в этиологии хронической болезни почек при РА, как и в общей популяции, играют некоторые сопутствующие заболевания, такие как артериальная гипертония и сахарный диабет 2 типа [25]. Хронический гломерулонефрит при РА встречается значительно реже, чем при системной красной волчанке. Частота лекарственной нефропатии у больных РА снизилась за счет более редкого применения нефротоксичных лекарственных препаратов, таких как D-пеницилламин, циклоспорин и препараты золота, хотя длительный прием нестероидных противовоспалительных препаратов может быть причиной развития интерстициального нефрита. В то же время олокизумаб, как и другие ИЛ-6, не оказывает нежелательного действия на функцию почек, а ее снижение не является противопоказанием к назначению этого препарата. Одним из основных вариантов поражения почек при РА остается АА-амилоидоз [26], хотя частота его также снизилась на фоне более ранней и агрессивной базисной терапии. АА-амилоид образуется из сывороточного предшественника SAA (serum amyloid A) – острофазового белка, продуцируемого в значительных количествах в ответ на воспаление. По этои причине АА-амилоидоз называют также реактивным или вторичным. В то же время причиной AL-амилоидоза является В-лимфоцитарная дискразия, характеризующаяся формированием аномального клона плазматических или В-клеток в костном мозге, которые продуцируют аномальные иммуноглобулины, обладающие амилоидогенностью (легкие цепи моноклонального иммуноглобулина, чаще λ, реже κ-типа) [27]. Два типа амилоидоза значительно отличаются друг от друга по клинической картине. Для AL-амилоидоза характерна системность с поражением сердца, почек, нервной системы, языка и других органов, в то время как при AA-амилоидозе прогрессирующее поражение почек – это обычно единственное проявление заболевания, хотя при гистологическом исследовании отложения амилоида могут быть выявлены и в других тканях. У больных РА развитие АА-амилоидоза ассоциировалось с большей длительностью заболевания (>15 лет) и недостаточным контролем воспаления, характеризовавшимся стойким повышением уровня СРБ (>15 мг/л) [28]. Подавление активности РА может предупредить развитие или прогрессирование АА-амилоидоза у больных РА, что иллюстрирует следующее клиническое наблюдение.

Е.М. Щеголева. Больная М., 58 лет, продавец. В 2010 году появились боли и припухание в мелких суставах кистей, сопровождавшиеся скованностью, позднее присоединились боли в локтевых и коленных суставах. СОЭ 48 мм/ч. При обследовании выявлен высокоположительный РФ. Диагностирован РА. Принимала диклофенак без эффекта. Добиться уменьшения болей в суставах удалось только после назначения преднизолона в дозе 30 мг/сут. В течение 6 месяцев получала МТ в дозе 15 мг/нед, а затем 20 мг/нед, однако в последующем препарат был отменен в связи с повышением активности АСТ до 84 ед/л и АЛТ до 110 ед/л. В течение нескольких лет проводилась терапия лефлуномидом в дозе 20 мг/сут, однако добиться стойкой ремиссии РА не удалось. Сохранялись умеренно выраженные боли в суставах и лабораторные признаки активности заболевания (увеличение СОЭ до 45-50 мм/ч и содержания СРБ до 10-15 мг/л). Попытки присоединения сульфасалазина и гидроксихлорохина к лефлуномиду также не привели к достижению полного клинического эффекта. С 2019 г. небольшая протеинурия до 0,5 г/сут, которую расценивали как проявление хронического пиелонефрита.

Летом 2020 г. пациентка отметила усиление болей и скованности в мелких и крупных суставах верхних и нижних конечностей. Направлена на консультацию в клинику им. Е.М. Тареева. При осмотре выявлены ульнарная деформация кистей, деформация пальцев по типу "бутоньерки" и "шеи лебедя", вальгусная деформация стоп, припухлость и болезненность при пальпации лучезапястных суставов, мелких суставов кистей, правого коленного сустава. СОЭ 48 мм/ч, СРБ 16,2 мг/л, DAS28-СРБ 6,5 баллов. При рентгенографии определялись единичные эрозии и сужение суставных щелей кистей и стоп. Обращало на себя внимание увеличение протеинурии до 2,8 г/сут. Функция почек была нормальной (скорость клубочковой фильтрации, рассчитанная по формуле CKD-EPI, 98 мл/мин/1,73 м2). Для уточнения диагноза выполнена биопсия почки, результаты которой подтвердили наличие AA-амилоидоза. Проба Манту отрицательная. При рентгенографии грудной клетки изменений в легких не выявлено. Учитывая недостаточную эффективность проводимой ранее терапии стандартными БПВП, пациентке был назначен олокизумаб в дозе 64 мг подкожно один раз в 2 недели в сочетании с МТ в дозе 15 мг/нед. Уже через 2 недели после начала лечения пациентка отметила значительное уменьшение боли и скованности в суставах. Переносимость терапии была хорошей. Через 3 месяца при амбулаторном обследовании в клинике припухлости и болезненности при пальпации в суставах нет. СОЭ 12 мм/ч, СРБ 0,8 мг/л, DAS28-СРБ 2,2. Протеинурия снизилась до 1,6 г/сут. В течение последующих 9 мес продолжала лечение, состояние оставалось удовлетворительным, периодически беспокоили легко выраженные боли в суставах, однако припухлость их и скованность отсутствовали. Протеинурия не превышала 0,5 г/сут. При обследовании в клинике в апреле 2021 г. года СОЭ 12 мм/ч, СРБ 0,9 мг/л, протеинурия 0,4 г/сут, расчетная скорость клубочковой фильтрации 92 мл/мин/1,73 м2.

Н.В. Чеботарева. В данном наблюдении заподозрить АА-амилоидоз у пациентки с длительным анамнезом РА позволяла нарастающая протеинурия, которая не сопровождалась изменениями мочевого осадка и артериальной гипертонией. Первоначально появление белка в моче трактовалось как проявление хронического пиелонефрита, хотя у пациентки с 10-летним анамнезом РА и стойким сохранением высокой воспалительной активности несмотря на базисную терапию правильнее было бы сразу предполагать диагноз АА-амилоидоза, не дожидаясь дальнейшего нарастания протеинурии. Изменения в моче и клинические симптомы не позволяют надежно предсказать тип поражения почек при РА, поэтому пациентам с необъяснимыми протеинурией и хронической болезнью почек показана нефробиопсия. Учитывая системность заболевания, альтернативой ей может быть биопсия других органов и тканей, например, слизистой оболочки прямой кишки или подкожной жировой клетчатки. Развитию АА-амилоидоза способствовало сохранение высокой воспалительной активности РА, которую длительно не удавалось контролировать стандартными БПВП. Эффективность олокизумаба у больных РА, осложнившимся АА-амилоидозом, не изучалась, хотя в клиническом исследовании применение этого препарата привело к снижению уровня SAA. Кроме того, опубликовано несколько серий наблюдений, отражающих опыт применения других ингибиторов ИЛ-6 при этом заболевании. I. Miyagawa и соавт. оценивали эффективность тоцилизумаба (8 мг/кг каждые 4 недели) у 5 больных РА и АА-амилоидозом [29]. У всех пациентов определялась высокая активность РА (средний счет CDAI 33,9, средняя концентрация СРБ 29,8 мг/л) несмотря на терапию БПВП или этанерцептом. У 4 пациентов, в том числе у 2 больных, не ответивших на ингибитор ФНО, лечение тоцилизумабом привело к улучшению почечной дисфункции, включая протеинурию, и значительному снижению концентрации SAA. У всех больных через 1 год не было выявлено прогрессирования поражения почек, а счет SDAI снизился с 33,9 до 4,7 (р=0,012). Авторы сделали вывод, что ингибитор ИЛ-6 оказывает благоприятное влияние на течение АА-амилоидоза у больных РА, в том числе при отсутствии ответа на другие препараты. Y. Okuda и соавт. сопоставили результаты применения тоцилизумаба и ингибиторов ФНО у 42 пациентов с различными ревматологическими заболеваниями, осложнившимися АА-амилоидозом [30]. В течение 5 лет доля пациентов, продолжавших лечение тоцилизумабом, значительно превышала долю больных, которые продолжали прием ингибитора ФНО (90,4% и 34,3%, соответственно). При этом медиана содержания SAA снизилась с 219,2 до 5,0 мкг/мл при применении ингибитора ИЛ-6 и со 143,6 до 38,1 мкг/мл при лечении ингибитором ФНО (р=0,0194), а расчетная скорость клубочковой фильтрации увеличилась у 72,7% и 34,4% больных, соответственно (р=0,0062). Приведенные данные указывают на более высокую эффективность ингибиторов ИЛ-6 у пациентов с АА-амилоидозом, что отражает более значительное снижение содержания острофазовых белков, прежде всего SAA, при лечении препаратами этой группы по сравнению с таковым при применении ингибиторов ФНО. Однако следует учитывать, что эти результаты были получены не в рандомизированном клиническом исследовании. В нашем наблюдении назначение олокизумаба позволило добиться не только быстрого уменьшения воспалительной активности, но и уменьшения протеинурии, хотя срок наблюдения пациентки все же слишком короткий, чтобы судить о течении АА-амилоидоза.

С.В. Моисеев. Разработка оригинального отечественного ингибитора ИЛ-6 имеет важное значение для улучшения результатов лечения РА. Эффективность и безопасность олокизумаба у больных РА были подтверждены в крупных международных клинических исследованиях, которые проводились не только в России, но и во многих других странах мира. Основным показанием к назначению олокизумаба пациентам с РА является неэффективность по крайней мере двух стандартных БПВП или противопоказания к их применению. Препарат можно назначать и при отсутствии ответа на ингибиторы ФНО. Олокизумаб может использоваться в качестве ГИБП не только второй, но и первой линии, например, при высокой концентрации СРБ и наличии других признаков высокой воспалительной активности заболевания. Представляет интерес изучение эффективности олокизумаба у пациентов с РА, осложнившимся АА-амилоидозом, учитывая положительный опыт применения других ингибиторов ИЛ-6 при этом состоянии.

Используемые источники

  1. van Os J, Kapur S. Schizophrenia. Lancet 2009;374(9690):635-45.
  2. Levav I, Rutz W. The WHO World Health Report 2001 new understanding new hope. Isr J Psychiatry Relat Sci 2002;39(1):50-6.
  3. Harvey RC, James AC, Shields GE. A systematic review and network meta-analysis to assess the relative efficacy of antipsychotics for the treatment of positive and negative symptoms in early-onset schizophrenia. CNS Drugs 2016;30(1):2739.
  4. Fraguas D, Correll CU, MerchЗn-Naranjo J, et al. Efficacy and safety of secondgeneration antipsychotics in children and adolescents with psychotic and bipolar spectrum disorders: comprehensive review of prospective head-to-head and placebo-controlled comparisons. Eur Neuropsychopharmacol 2011;21(8):621-45. Kaguelidou F, Holstiege J, Schink T, et al. Use of antipsychotics in children and adolescents: a picture from the ARITMO population-based European cohort study. Epidemiol Psychiatr Sci 2020;29:e117.
  5. Pagsberg AK, Tarp S, Glintborg D, et al. Acute antipsychotic treatment of children and adolescents with schizophrenia-spectrum disorders: a systematic review and network meta-analysis. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2017;56(3):191202.
  6. Eum S, Lee AM, Bishop JR. Pharmacogenetic tests for antipsychotic medications: clinical implications and considerations. Dialogues Clin Neurosci 2016;18(3):32337.
  7. Pouget JG, MЯller DJ. Pharmacogenetics of antipsychotic treatment in schizophrenia. Methods Mol Biol 2014;1175:557-87.
  8. Kapur S, Seeman P. Does fast dissociation from the dopamine d(2) receptor explain the action of atypical antipsychotics?: A new hypothesis. Am J Psychiatry 2001;158(3):360-9.
  9. Hwang R, Zai C, Tiwari A, et al. Effect of dopamine D3 receptor gene polymorphisms and clozapine treatment response: exploratory analysis of nine polymorphisms and meta-analysis of the Ser9Gly variant. Pharmacogenomics J 2010;10(3): 200-18.
  10. Blasi G, Selvaggi P, Fazio L, et al. Variation in dopamine D2 and serotonin 5HT2A receptor genes is associated with working memory processing and response to treatment with antipsychotics. Neuropsychopharmacology 2015; 40(7):1600-8. Kang SG, Na KS, Lee HJ, et al. DRD2 genotypic and haplotype variation is associated with improvements in negative symptoms after 6 weeks' amisulpride treatment. J Clin Psychopharmacol 2015; 35(2):158-62.
  11. Zhang JP, Robinson DG, Gallego JA, et al. Association of a schizophrenia risk variant at the DRD2 locus with antipsychotic treatment response in first-episode psychosis. Schizophr Bull 2015; 41(6):1248-55.
  12. Huang E, Maciukiewicz M, Zai CC, et al. Preliminary evidence for association of genome-wide significant DRD2 schizophrenia risk variant with clozapine response. Pharmacogenomics 2016;17(2):103-9.
  13. Kaur G, Gupta D, Chavan BS, et al. Identification of genetic correlates of response to Risperidone: Findings of a multicentric schizophrenia study from India. Asian J Psychiatr 2017;29:174-182.
  14. Yoshida K, MЯller DJ. Pharmacogenetics of antipsychotic drug treatment: update and clinical implications. Mol Neuropsychiatry 2020; 5(Suppl 1):1-26.
  15. Zhang JP, Malhotra AK. Pharmacogenetics and antipsychotics: therapeutic efficacy and side effects prediction. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2011;7(1):9-37. Pai P, Arathil P, Kotambail A, et al. Association of GRIN1, ABCB1, and DRD4 genes and response to antipsychotic drug treatment in schizophrenia. Psychiatr Genet 2015;25(3):135-6.
  16. Terzi T, Kastelic M, Dolan V, Plesniar BK. Genetic polymorphisms in dopaminergic system and treatment-resistant schizophrenia. Psychiatr Danub 2016;28(2):127-31.
  17. Zhang JP, Lencz T, Zhang RX, et al. Pharmacogenetic associations of antipsychotic drug-related weight gain: a systematic review and meta-analysis. Schizophr Bull 2016;42(6):1418-37. .
  18. Koning JP, Vehof J, Burger H, et al; Genetic Risk and Outcome in Psychosis (GROUP) investigators. Association of two DRD2 gene polymorphisms with acute and tardive antipsychotic-induced movement disorders in young Caucasian patients. Psychopharmacology (Berl) 2012;219(3):727-36.
  19. Shaffer D, Gould MS, Brasic J, et al. A children's global assessment scale (CGAS). Arch Gen Psychiatry 1983;40(11):1228-31.
  20. Kay SR, Opler LA, Spitzer RL, et al. SCID-PANSS: two-tier diagnostic system for psychotic disorders. Compr Psychiatry 1991;32(4):355-61.
  21. Busner J, Targum SD. The clinical global impressions scale: applying a research tool in clinical practice. Psychiatry (Edgmont) 2007;4(7):28-37.
  22. Lingjaerde O, Ahlfors UG, Bech P, et al. The UKU side effect rating scale. A new comprehensive rating scale for psychotropic drugs and a cross-sectional study of side effects in neuroleptic-treated patients. Acta Psychiatr Scand Suppl 1987;334:1-100.
  23. Simpson GM, Angus JW. A rating scale for extrapyramidal side effects. Acta Psychiatr Scand Suppl 1970; 212:11-9.
  24. Barnes TR. The Barnes akathisia rating scale revisited. J Psychopharmacol 2003;17(4):365-70.
  25. Gardner DM, Murphy AL, O'Donnell H, et al. International consensus study of antipsychotic dosing. Am J Psychiatry 2010;167(6):686-93.
  26. Rodriguez S, Gaunt TR, Day IN. Hardy-Weinberg equilibrium testing of biological ascertainment for Mendelian randomization studies. Am J Epidemiol 2009;169(4):505-14.
  27. SolО X, GuinЧ E, Valls J, et al. SNPStats: a web tool for the analysis of association studies. Bioinformatics 2006;22(15):1928-9.
  28. Shen YC, Chen SF, Chen CH, et al. Effects of DRD2/ANKK1 gene variations and clinical factors on aripiprazole efficacy in schizophrenic patients. J Psychiatr Res 2009;43(6):600-6.
  29. Ikeda M, Yamanouchi Y, Kinoshita Y, et al. Variants of dopamine and serotonin candidate genes as predictors of response to risperidone treatment in first-episode schizophrenia. Pharmacogenomics 2008;9(10):1437-43.
  30. Zhang JP, Lencz T, Malhotra AK. D2 receptor genetic variation and clinical response to antipsychotic drug treatment: a meta-analysis. Am J Psychiatry 2010;167(7):763-72.
  31. Lannfelt L, Sokoloff P, Martres M-P, et al. Amino acid substitution in the dopamine D3 receptor as a useful polymorphism for investigating psychiatric disorders. Psychiatric Genetics 1992;2(4), 249–56.
  32. Noble EP. D2 dopamine receptor gene in psychiatric and neurologic disorders and its phenotypes. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2003;116B:103-25.

Версия на английском языке