Актуальная проблема

Болезни Стилла взрослых: перспективы диагностики и лечения

DOI
10.32756/0869-5490-2022-1-7-16
Количество просмотров
653
Скачать статью в PDF

Болезнь Стилла у детей (системный ювенильный идиопатический артрит) и взрослых (болезнь Стилла взрослых – БСВ) рассматриваются как системные аутовоспалительные заболевания неизвестной этиологии, в основе которых лежат сходные иммунные механизмы, связанные с генетически детерминированными нарушениями врожденного иммунитета. Молекулярную основу иммунопатогенеза БСВ составляет активация врожденного иммунитета, которая связана с NLRP3 инфламмасомазависимыми механизмами воспаления и характеризуется гиперпродукцией провоспалительных цитокинов – интерлейкина (ИЛ)-1 и ИЛ-18, индуцирующих синтез других медиаторов воспаления. В статье представлен обзор новых данных, касающихся механизмов иммунопатологии, клинического полиморфизма, лабораторных биомаркеров и возможностей фармакотерапии БСВ. Особое внимание уделено перспективам применения ингибитора ИЛ-1 – анакинры.

По современным представлениям иммуновоспалительные заболевания (ИВЗ) человека условно разделяют на две основные категории в зависимости от преобладающих механизмов патологической активации иммунитета: аутоиммунные и аутовоспалительные [1-3]. В спектре заболеваний, развитие которых в первую очередь связано с аутовоспалением, важное место занимает болезнь Стилла, впервые описанная G.F. Still в 1897 году у детей [4], а в 1971 году – E. Bywaters у взрослых [5]. В настоящее время болезнь Стилла детей, или системный ювенильный идиопатический артрит (ЮИА), и болезнь Стилла взрослых (БСВ) рассматриваются как системные аутовоспалительные заболевания неизвестной этиологии [6], в основе которых лежат сходные иммунные механизмы, обусловленные сложным взаимодействием генетических и внешнесредовых факторов [7,8]. БСВ относится к числу орфанных заболеваний – ежегодная заболеваемость составляет от 0,16 до 0,62 на 100 000 населения, а распространенность – 1-24 на 1 000 000. Развивается с одинаковой частотой у женщин и мужчин среднего возраста [8]

В качестве "триггерных" факторов БСВ обсуждается участие широкого спектра вирусных и бактериальных инфекционных агентов [8], в том числе SARS-CoV-2 (Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus 2) [9,10], вызывающих активацию врожденного иммунитета [11]. Клетки миелоидного ряда (моноциты/макрофаги, нейтрофилы, дендритные клетки, естественные киллерные клетки и др.), экспрессирующие PPRs (Pattern recognition receptors) – TLRs (Tolllike receptors), NLRs (Nod-like-receptors), CLEC5A/DAP12 (C-type lectin domain family 5 member A/DNAX activation protein 12) и др., активируются в ответ на патогенные стимулы ("сигналы опасности"), которые определяются как PAMPs (pathogen-associated molecular patterns) и DAMPs (damage-associated molecular pattern molecules). Один из ведущих механизмов развития БСВ предполагает активацию NLRP3 (NOD-, LRR- and pyrin domain-containing protein 3) инфламмасомы в макрофагах, которая регулирует активацию каспазы 1, участвующей в расщеплении про-ИЛ-1β и про-ИЛ-18 в биоактивные зрелые молекулы. ИЛ-1 и ИЛ-18 обладают широким спектром разнообразных, частично перекрещивающихся провоспалительных эффектов, в том числе индуцируют синтез других провоспалительных цитокинов, включая ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-17, ИЛ-18, фактор некроза опухоли (ФНО)-a [12-14]. Маркером активации макрофагов при БСВ является избыточное образование ферритина, который не только выполняет роль внутриклеточного депо железа, но и усиливает воспалительные реакции, приводя к развитию так называемого "синдрома гиперферритинемии" [15]. При обострении БСВ нередко отмечается снижение его гликозилированной фракции (<20%) [16]. Патологическая роль нейтрофилов связана с образованием NETs (neutrophil extracellular traps), продукты которых индуцируют активацию NLRP3 инфламмасомы и синтез провоспалительных цитокинов [16]. В целом неконтролируемый синтез провоспалительных цитокинов в рамках нарушенного врожденного иммунного ответа индуцирует активацию приобретенного иммунитета (Тh1 и Тh17) [17], патологию оси ИЛ-18/интерферон (ИФН)-γ и дефект естественных киллерных клеток [18,19], имеющих патогенетическое значение в развитии тяжелого осложнения БСВ – синдрома активации макрофагов (САМ).

Клинические формы и диагностика

Общая клиническая и лабораторная характеристика БСВ детально представлена в серии обзоров [8,20-22]. К основным клиническим проявлениям БСВ относят лихорадку, кожную сыпь, поражение суставов (артрит и артралгию), лимфаденопатию, реже встречаются фарингит, миалгия, спленомегалия, гепатит, боли в животе и др. Клиническое течение БСВ условно разделяют на моноциклическое, полициклическое и хроническое, а клинические формы – на системную и суставную. Системный субтип БСВ (и системного ЮИА) характеризуется лихорадкой, кожной сыпью, гиперпродукцией ИЛ-1β, ИЛ-18, ИЛ-4, ИФНa/β, ИФН-γ и гиперферритинемией, неблагоприятным жизненным прогнозом (САМ, полиорганная недостаточность и др.), а суставной – развитием деструктивного артрита, напоминающего ревматоидный артрит (РА), гиперпродукцией ИЛ-17, ИЛ-23, ИЛ-6, ФНО-a, низким уровнем ИФН-γ и ферритина [23,24].

Несмотря на разработку диагностических критериев и их валидацию для подтверждения диагноза БСВ (табл. 1), нередко необходимо проведение сложной дифференциальной диагностики с другими ИВЗ, инфекциями (особенно сепсисом), злокачественными новообразованиями [16,25,26].

ТАБЛИЦА 1. Классификационные критерии болезни Стилла взрослых
Yamaguchi и соавт [25] Fautrel и соавт [16]
Примечание: PPV – positive predictive value (предсказательное значение положительного результата); NPV – negative predictive value (предсказательное значение отрицательного результата); АНФ – антинуклеарный фактор; РФ – ревматоидный фактор;
"Большие" критерии:
  • Лихорадка >39оС, интермитирующая в течение ≥1 недели
  • Артралгии ≥2 недель
  • Характерная сыпь
  • Лейкоциты >10000 в мм3 (>80% гранулоциты)
"Малые" критерии:
  • Боли в горле
  • Лимфаденопатия и/или спленомегалия
  • Повышение активности печеночных ферментов
  • Отрицательные АНФ и РФ
Критерии исключения: отсутствие инфекции, особенно сепсиса и вызванной вирусом Эпштейн-Барр, злокачественных новообразований (лимфомы) и воспалительных заболеваний (узелковый полиартериит)
Диагноз: по крайней мере 5 критериев, включая 2 "больших", при отсутствии критериев исключения Чувствительность 96,3%, специфичность 98,2%, PPV 94,6%, NPV 99,3%
Модифицированные критерии Yamaguchi: критерии Yamaguchi и ферритин выше верхней границы нормы: чувствительность 100%, специфичность 97,1%, PPV 87,1%, NPV 100%
Альтернативные модифицированные критерии Yamaguchi: критерии Yamaguchi и гликозилированный ферритин ≤20%: чувствительность 98,2%, специфичность 98,6%, PPV 93,0%, NPV 99,6% [26]
"Большие" критерии:
  • Лихорадка с пиком ≥39оС
  • Артралгии
  • Транзиторная эритема
  • Фарингит
  • Гранулоциты ≥80%
  • Гликозилированный ферритин ≤20%
"Малые" критерии:
  • Макулопапулезная сыпь
  • Лейкоциты ≥10000 в мм3
Критерии исключения: Нет Диагноз: 4 "больших" критерия или 3 "больших" критерия + 2 "малых" критерия Чувствительность 87,0%, специфичность 98,8%, PPV 88,7%, NPV 97,5% [26]

По данным наблюдательных исследований, задержка диагноза БСВ от момента развития первых симптомов составляет от 4 до 15 лет [27,28]. Среди 1641 пациента с лихорадкой неясного генеза частота ревматических заболеваний составила 30%, в том числе БСВ была диагностирована в 5,4% случаев, что позволяет рассматривать это заболевание как одну из наиболее частых причин лихорадки неясного генеза [29]. Привлекает внимание широкий спектр фенотипических вариантов БСВ [30]. Наряду с выделением системного и суставного субтипов, в более широком плане БСВ можно рассматривать в рамках ИЛ-1 зависимого варианта серонегативного РА [31,32], палиндромного ревматизма [33,34], "перекреста" с анкилозирующим спондилоартритом и псоратическим артритом [35], а также ассоциации с другими ИВЗ, включая болезнь Крона [36-38], саркоидоз [39,40], VEXAS (vacuoles, E1 enzyme, X-linked, autoinflammatory, somatic) синдром [41], синдром Шницлера [42-44], нейтрофильный уртикарный дерматоз [45,46]. Примечательно, что при БСВ описаны разнообразные атипичные варианты поражения кожи, преобладающие в клинической картине заболевания и ассоциирующиеся с неблагоприятным прогнозом [47]. В период пандемии инфекции, вызванной SARS-CoV-2, могут возникнуть проблемы с дифференциальной диагностикой между БСВ, COVID-19 и пост-COVID-19 синдромом [22].

У некоторых пациентов с БСВ наблюдается развитие тяжелых, потенциально смертельных осложнений [48]. К ним относятся САМ, как вариант реактивного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза (ГЛГ) [49-51], диссеминированная внутрисосудистая коагулопатия, тромботическая микроангиопатия, фульминантный гепатит, поражение сердца (перикардит, тампонада сердца, миокардит, очень редко эндокардит), поражение легких (плеврит, интерстициальное заболевание легких, острый респираторный дистресс синдром и диффузное альвеолярное кровотечение), АА амилоидоз, панцитопения.

К предикторам развития САМ при БСВ относят поражение печени, неврологические проявления, тромбоцитопению, увеличение концентрации печеночных ферментов, триглицеридов, ферритина (>3500 мкг/мл) и наличие гемофагоцитоза при пункции костного мозга, а также гиперфибриногенемию и спленомегалию [50,52]. Кроме того, выделяют так называемый катастрофический субтип БСВ, чаще развивающийся у пациентов молодого возраста еще до постановки диагноза БСВ и характеризующийся развитием спленомегалии, поражения печени, легких и сердца и низкой частой артралгии [53].

Для оценки активности БСВ J. Pouchot и соавт. [54] разработали системный счет активности (ССА), включающий 12 признаков: лихорадка, сыпь, плеврит, пневмония, перикардит, гепатомегалия или увеличение концентрации печеночных ферментов, спленомегалия, лимфаденопатия, боли в горле, миалгии, боли в животе, число лейкоцитов >15000 в мм3. Значение индекса ≥7 баллов, наличие осложнений, связанных с БСВ (САМ, почечная недостаточность, миокардит), и коморбидности (сердечно-сосудистая патология, поражение щитовидной железы и печени, сахарный диабет 2 типа, остеопороз) ассоциируется с неблагоприятным прогнозом [55]. M Rau и соавт. [56] модифицировали ССА, включив в него концентрацию ферритина в сыворотке >3000 мкг/л. Модифицированный ССА ≥4 баллов обладает 92% чувствительностью и 93% специфичностью для диагностики активного БСВ и дифференциальной диагностики с сепсисом.

Для улучшения диагностики, оценки активности и прогноза при БСВ разрабатывается большое число лабораторных биомаркеров [22,57,58], целесообразность рутинного применения которых требует дополнительных исследований. В настоящее время, наряду с С-реактивным белком (СРБ) и ферритином, наиболее перспективным биомаркером считают ИЛ-18, определение которого позволяет улучшить диагностику БСВ, оценку активности воспаления и риска развития САМ [59-66]. Например, пороговое значение ИЛ-18 ≥150 нг/л обладает 88% чувствительностью и 78% специфичностью, а пороговое значение ИЛ-18 ≥366 нг/мл – 91,7% чувствительностью и 99,1% специфичностью для диагностики БСВ. Хотя увеличение концентрации ИЛ18 наблюдается при тяжелом COVID-19 [67], выраженная гиперпродукция этого цитокина (пороговое значение >190,5 пг/мл) позволяет дифференцировать БСВ от гипервоспалительного синдрома при COVID-19 (чувствительность 91,3%, специфичность 95,8%; p<0,005) [68]. Увеличение концентрации ферритина позволяет дифференцировать БСВ от сепсиса с чувствительностью 96,2%, специфичностью 100% и диагностической аккуратностью 97,7%, ассоциируется с резистентностью к глюкокортикостероидам и ингибиторам ИЛ-6 [69,70]. Примечательно, что при COVID-19 концентрация ферритина повышена в значительно меньшей степени, чем при активной БСВ.

Важное направление в совершенствовании диагностики БСВ связано с применением позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с контрастированием 18F-фтордезоксиглюкозой (18F-ФДГ) для исключения злокачественных новообразований, а в перспективе и для оценки воспалительной активности заболевания [71-78]. Недавно было показано, что при БСВ увеличение метаболического уровня глюкозы в селезенке коррелирует с тяжестью заболевания, лабораторной активностью и риском развития САМ [75,78].

Фармакотерапия

Лечение БСВ включает применение широкого спектра противовоспалительных препаратов, при назначении которых следует учитывать множество факторов в рамках стратегии "лечение до достижения цели": фенотип (суставной или системный), фазу заболевания (индукционная терапия в дебюте болезни, рациональная поддерживающая терапия, лечение обострений) и риск развития осложнений [21,79-82].

К препаратам первой линии относят нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), глюкокортикостероиды и метотрексат, которые особенно эффективны при моноциклическом варианте БСВ. Глюкокортикостероиды остаются основным методом фармакотерапии БСВ, однако примерно у трети пациентов они недостаточно эффективны, что позволяет выделить рефрактерный вариант течения заболевания. Кроме того, при снижении дозы глюкокортикостероидов нередко развивается обострение, а длительная терапия этими препаратами приводит к развитию тяжелых нежелательных лекарственных реакций [83]. Это послужило основанием для изучения эффективности генноинженерных биологических препаратов (ГИБП), к которым относятся моноклональные антитела (мАТ), блокирующие патогенетически значимые провоспалительные цитокины, в том числе ФНО-a, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-18, ИФНγ, а в последние годы низкомолекулярные препараты, подавляющих сигнализацию провоспалительных цитокинов, – ингибиторы Янус киназ [21,80]. Примечательно, что препараты, применяемые для лечения БСВ, оказались высоко эффективными не только при широком круге ИВЗ [84], но и в профилактике и лечении гипервоспалительного синдрома у пациентов с COVID-19 [85-88].

Ингибиторы ИЛ-1. Учитывая фундаментальную роль ИЛ-1 в патогенезе БСВ и других аутовоспалительных заболеваний [12], особое внимание привлечено к ГИБП, блокирующим активность этого цитокина. К ним относятся канакинумаб и анакинра.

Анакинра – рекомбинантный негликозилированный антагонист ИЛ-1 рецептора (17 kDa), блокирующий сигнализацию как ИЛ-1β, так и ИЛ-1a [89]. В настоящее время анакинра в виде подкожных инъекций зарегистрирована EMA (Europen Medicine Agency) для лечения системного ЮИА, периодических лихорадочных синдромов, РА и БСВ, а по незарегистрированным показаниям применяется для лечения чрезвычайно широкого круга заболеваний, в патогенезе которых предполагается участие аутовоспалительных механизмов [90-93]. Анакинра разрешена к применению в дозе 100 мг/сут у взрослых и 1-2 мг/кг/сут у детей. Анакинра имеет небольшой объем распределения, а ее биодоступность составляет 80-92%. Несмотря на то, что анакинра является крупной молекулой, она проникает через гематоэнцефалический барьер, хотя ее пенетрация в спинномозговую жидкость низкая (4%).

Применению анакинры для лечения БСВ посвящено одно открытое рандомизированное контролируемое исследование (РКИ) в двух параллельных группах [94] и 15 наблюдательных исследований [95-109]. Полученные результаты суммированы в систематических обзорах [110-112]. В многоцентровом РКИ эффективность анакинры изучалась у пациентов с активной рефрактерной формой БСВ, не ответивших на лечение предни золоном (≥10 мг/сут) и стандартными базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) [94]. Длительность исследования составила 24 недели. Первичной конечной точкой была частота ремиссии через 8 недель: нормализация температуры тела, концентрации СРБ и ферритина, отсутствие болезненных и припухших суставов. В исследование было включено 22 пациента в возрасте в среднем 39 лет, 12 из которых получали анакинру, 10 – стандартные БПВП. Через 8 и 12 недель клинической ремиссии достигли, соответственно, 7/12 и 6/12 пациентов, получавших анакинру, и 5/10 и 1/10 пациентов в группе БПВП. В течение открытой фазы исследования (28 недель) ремиссия сохранялась у 7 из 14 пациентов, получавших анакинру и 2 из 3 пациентов, леченных стандартными БПВП. Через 24 недели в обеих группах пациентов удалось снизить дозу преднизолона (до 10,8 и 10,5 мг/сут, соответственно), а в группе анакинры у трех пациентов удалось полностью отменить терапию глюкокортикостероидами.

Тяжелые нежелательные лекарственные реакции, включая обострение БСВ, отмечены у 1 пациента, получавшего анакинру, и у 2 пациентов – только стандартные БПВП. У 7 пациентов при лечении анакинрой развивались инъекционные реакции, которые не привели к прерыванию лечения. В целом, по данным ретроспективных исследований, частота развития ремиссии на фоне лечения анакинрой составляет от 50% до 100% (в среднем 75%). Эффект развивается очень быстро в течение первого месяца (иногда первых дней) терапии и касается всего спектра клинических проявлений БСВ. Эффективность анакинры не зависит от сопутствующей терапии БПВП и сохраняется в течение длительного времени (до 5 лет) у половины пациентов [105]. Как и при системном ЮИА [113,114], у пациентов с БСВ более раннее назначение анакинры имело определенные преимущества по сравнению с более поздним назначением этого препарата [115]. По данным ретроспективного анализа (п=141), у пациентов с БСВ более раннее назначение лечения (в первые 6-12 мес) ассоциировалось с более быстрой нормализацией СОЭ и СРБ, а также числа припухших суставов, чем отсроченное применение препарата. Важное значение имеет стероидосберегающий эффект препарата. По данным мета-анализа [113], в который были включены результаты 9 исследований [116], на фоне лечения анакинрой глюкокортикостероиды удалось полностью отменить у 18-55% пациентов (в среднем 35%), а среднее снижение дозы глюкокортикостероидов составило 22,4 мг/сут.

Полагают, что у пациентов с высокой активностью БСВ и САМ стандартная доза анакинры может быть недостаточной для эффективной нейтрализации ИЛ-1a и ИЛ-1β. Кроме того, при внутривенном введении анакинры максимальная концентрация (Cmax) в плазме выше и достигается быстрее (Tmax), чем при подкожном введении. Имеются данные об успешном применении высоких доз анакинры (1-10 мг/кг/сут) в виде постоянных (или 2 раза в день) внутривенных инфузий для лечения у пациентов с ГЛГ/САМ [117], в том числе связанном с БСВ [118-120].

Канакинумаб представляет собой полностью человеческие мАТ, высоко специфичные (не взаимодействуют с ИЛ-1a и рецепторным антагонистом ИЛ-1) к ИЛ-1β [121,122]. Эффективности и безопасности канакинумаба при БСВ посвящено РКИ [123], большая серия наблюдательных ретроспективных и проспективных исследований [124-141], результаты которых суммированы в систематических обзорах [22,142,143]. По данным одного из них [123], "полный ответ" (исчезновение всех клинических проявлений, включая лихорадку, кожную сыпь, артралгии/артрит, лимфаденопатию, гепатоспленомегалию, лейкоцитоз, лабораторные нарушения) имел место у 68,7% пациентов, "частичный" – у 16,2%, а у 15,1% – состояние не улучшилось или развивались нежелательные лекарственные реакции. В большинстве исследований отмечено положительное влияние канакинумаба на лейкоцитоз (у 73,8% пациентов), СОЭ (у 88,9%), гиперферритинемию (у 87,9%) и концентрацию СРБ (у 95,4%). У 65,6% больных канакинумаб оказывал стероидосберегающее действие.

Специального обсуждения заслуживают результаты плацебо-контролируемого исследования фазы II CONSIDER [123], которое продемонстрировало снижение DAS28(СОЭ) у 66,7% пациентов и температуры тела у 77,8%. Несмотря на отсутствие статистически значимых различий в отношении динамики DAS28(СОЭ), DAS28(СРБ), эффективности терапии по критериям ACR и EULAR между группами сравнения, что, вероятно, связано с недостаточным числом пациентов, особенностями протокола и характеристиками больных, включенных в исследование, в целом количественно эффективность терапии канакинумабом по этим параметрам, а также динамике индексов ACR 30/50/70 была выше, чем плацебо. Частота нежелательных лекарственных реакций составила 47,9%, чаще всего встречались инфекции верхних дыхательных путей (23,3%). У 18 пациентов наблюдались тяжелые нежелательные явления, включая САМ и серьезные инфекции, которые у 9 пациентов привели к прерыванию лечения. При оценке результатов применения канакинумаба при БСВ следует обратить внимание на то, что более половины (56,5%) вошедших в исследования пациентов в прошлом получали другой ингибитор ИЛ-1 – анакинру. Преодоление резистентности к анакинре может быть связано с фармакологическими отличиями этих препаратов, заключающимися в периоде их полувыведения: 4-6 ч у анакинры и 26 дней у канакинумаба. Таким образом, применение канакинумаба при БСВ позволяет преодолеть "резистентность" к терапии глюкокортикостероидами, ингибиторами ФНО-α, ИЛ-6 или анакинрой, ассоциируется с высокой частотой ремиссии и позволяет оптимизировать дозу глюкокортикостероидов.

Ингибиторы ИЛ-6. Другая важная терапевтическая мишень – ИЛ-6, плеотропный провоспалительный цитокин, увеличение концентрации которого коррелирует с активностью БСВ [145,146]. Эффективность мАТ к ИЛ-6 рецепторам (тоцилизумаба и др.) при БСВ продемонстрирована в РКИ [147], серии клинических наблюдений [148-166] и их мета-анализе [167].

По данным РКИ [147], в которое было включено 27 пациентов с БСВ, резистентных к глюкокортикостероидам, через 4 недели эффективность тоцилизумаба по критериям ACR20/50/70 составила 76,9%, 61,5% и 38,5%, соответственно, а в группе плацебо – 38,5%, 30,8% и 30,8% (p>0,05 во всех случаях). Через 12 недель эффективность по критериям ACR20/50/70 в сравниваемых группах отмечена в 61,5%, 61,5% и 46,2% случаев, соответственно, в группе тоцилизумаба и 30,8%, 30,8% и 30,8% в группе плацебо (p>0,05 во всех случаях). Отсутствие статистически достоверных различий, как и при изучении ингибиторов ИЛ-1, вероятно связано с небольшим числом пациентов, включенных в РКИ. Средний ССА через 4 недели в группе тоцилизумаба снизился на 4,1, в группе плацебо – на 2,7 (р=0,08), а через 12 недель – на 4,1 и 2,3, соответственно (р=0,03). Дозу глюкокортикостероидов удалось уменьшить у 46,2% больных, получавших тоцилизумаб, и 21,0% пациентов в группе плацебо (р=0,02). Через 52 недели (все пациенты находились на терапии тоцилизумабомм) эффективность лечения была сходной.

По данным мета-анализа ретроспективных исследований [149-154,156-158], в целом у 113 пациентов с БСВ частота ремиссии на фоне лечения тоцилизумабомм составляла от 47,4% до 100% (в среднем 85,4%) [95]. У пациентов с БСВ, рефрактерных к ингибиторам ФНО-a или ингибиторам ИЛ-1, частота ремиссии варьировалась от 57,2% до 100% (в среднем 87,9%) [149,150,153, 157]. По данным подавляющего большинства исследований, лечение тоцилизумабом приводило к быстрому снижению уровня лабораторных биомаркеров воспаления (СОЭ, СРБ), положительной динамике суставных проявлений заболевания (число болезненных и припухших суставов), индекса DAS28. Отмечен достоверный стероидосберегающий эффект препарата [149-154,156158]: средняя доза глюкокортикостероидов была снижена с 24,6 до 7,2 мг/сут (п=66; p<0,01). При этом у 40,9% пациентов удалось полностью отменить глюкокортикостероиды. Общая частота нежелательных лекарственных реакций составляла от 6,7% до 57,1% (в среднем 38,5%). Они включали в себя инфекционные осложнения, нарушение функции печени, умеренную лейкопению и нейтропению.

В спектре нежелательных лекарственных реакций особого внимания заслуживает потенциальная возможность развития САМ [150,154,156,168], ранее описанного на фоне лечения тоцилизумабом у пациентов с системным ЮИА [169-172]. Однако необходимо принимать во внимание, что частота развития САМ на фоне введения тоцилизумаба ниже (3,6%), чем в общей популяции пациентов с БСВ (6,8-13,0%).

Ингибиторы ФНО-α. ФНО-α – провоспалительный цитокин, играющий важную роль в иммунопатогенезе многих ИВЗ [173]. В сыворотке и синовиальной жидкости пациентов с системной и суставной формами БСВ выявляют увеличение концентрации ФНО-α [174,175]. Хотя в серии клинических наблюдений получены данные об эффективности ингибиторов ФНО-α (инфликсимаба, адалимумаба, этанерцепта) в отношении широкого спектра клинических проявлений и лабораторных нарушений при этом заболевании [176-186], ограниченное число пациентов не позволяет сделать определенный вывод об эффективности и безопасности ингибиторов ФНО-α при БСВ. По данным мета-анализа, при БСВ эффективность ингибиторов ФНО-α достоверно ниже, чем ингибиторов ИЛ-1 и ИЛ-6 [187].

Эффективность и безопасность длительной терапии ГИБП. Важным косвенным показателем эффективности и безопасности терапии ИВЗ является частота удержания на терапии (drug retention rates – DRRs). Анализ результатов длительного применения различных ГИБП (анакинры, тоцилизумаба, ингибиторов ФНО-α) в комбинации с преднизолоном (средняя доза 23±18 мг/сут) и стандартными БПВП (68% пациентов) при БСВ (п=42, 79 курсов ГИБП) показал, что показатель DRR через 24 месяца составляет 62,5% на фоне лечения тоцилизумабом, 53,1% – анакинрой и только 11,8% – ингибиторами ФНО-α [188]. Представляет интерес оценка DRRs на фоне лечения анакинрой [189,190].

A Vitale и соавт. [190] наблюдали 141 пациента с БСВ, получавших анакинру в течение 35,96±36,05 месяцев. Через 60 месяцев показатель DDR составил 44,6%, а через 120 месяцев – 30,5% и не зависел от предшествующего лечения другими ГИБП, применения анакинры в виде монотерапии или в комбинации со стандартными БПВП, варианта БСВ (суставной или системный) и исходных клинико-лабораторных показателей пациентов, хотя выявлена связь между высоким исходным числом припухших суставов и вторичной неэффективностью лечения анакинрой, а также наличием типичной кожной сыпи и эффективностью терапии этим препаратом. По данным другого многоцентрового исследования, в которое вошли 61 пациент с системным ЮИА и 76 пациентов с БСВ, показатель DRR через 12, 24 48 и 60 месяцев составил 74,3%, 62,9%, 49,4% и 49,4%, соответственно, и не отличался у пациентов с системным ЮИА или БСВ и у пациентов, получавших монотерапию анакинрой или комбинированную терапию со стандартными БПВП [189]. Показатель DRR у пациентов, ранее не получавших ГИБП, был выше, чем у пациентов с предшествующей неэффективностью терапии ГИБП, а отсроченное назначение анакинры ассоциировалось с последующей недостаточной эффективностью лечения этим препа ратом. Во всех исследованиях лечение анакинрой сопровождалось достоверным стероидосберегающим эффектом и возможностью отмены стандартных БПВП. У трети пациентов наблюдались нежелательные лекарственные реакции, которые в 85% случаев были умеренными и касались главным образом кожных проявлений (инъекционные реакции). Раз ви тие САМ имело место только у 1 пациента с БСВ.

Экспериментальная терапия. Ингибиторы ИЛ-18. В недавнем исследовании (фаза II) получены данные об эффективности рекомбинантного ИЛ-18 связывающего белка человека (тадекинига) у пациентов с активной БСВ, не отвечавших на лечение глюкокортикостероидами, БПВП и ГИБП [191]. Препарат назначали в дозе 80 мг и 160 мг, а у пациентов, не ответивших на терапию в течение 3 недель, дозу увеличивали до 320 мг (3 раза в неделю подкожно). Длительность исследования составила 12 недель. На фоне лечения через 12 недель у 7 из 13 пациентов отмечено исчезновение кожной сыпи и достоверное снижение концентрации ферритина, ИЛ-6, количества нейтрофилов, содержания S100A8/9 и S100A12 (кальцийсвязывающие белки, отражающие развитие воспаления). Кроме того, у больных, ответивших на лечение, наблюдалось значительное снижение концентрации ИЛ-18. У 1 из 2 пациентов, получавших тадекиниг в течение нескольких месяцев, стойкая клиническая ремиссия сохранялась в течение двух лет после отмены терапии (пациент получал преднизолон в дозе 5 мг/сут), а в другом случае поддерживалась в течение двух лет на фоне приема препарата [192]. В настоящее время проводится многоцентровое исследование фазы 1b, в котором изучается эффективностью полностью человеческих мАТ к ИЛ-18 (NCT04752371).

Другие препараты. Новое направление фармакотерапии ИВЗ связано с применением так называемых "таргетных" пероральных лекарственных препаратов, к которым относятся ингибиторы Янус-киназ (Janus kinase – JAK), получившие название Якинибы (Jakinibs) [193,194]. Напомним, что противовоспалительные и иммуномодулирующие эффекты ингибиторов JAK на молекулярном уровне связаны с подавлением сигнального пути, включающего рецепторы цитокинов, JAK1, JAK2, JAK3 и TYK 2 (tyrosine kinase 2) и внутриклеточные факторы транскрипции STAT (signal transducer and activator of transcription) и регулирующего синтез более 50 цитокинов, ИФН и факторов роста [193]. В настоящее время ингибиторы JAK (тофацитиниб, барицитиниб, упадацитиниб) широко применяются для лечения РА, спондилоартритов и других ИВЗ [194-196]. Име ются данные об эффективности тофацитиниба [197,198] и барицитиниба в комбинации с анакинрой [199] при рефрактерной БСВ.

В отдельных клинических наблюдениях отмечена эффективность блокаторов костимуляции Т-клеток – абатацепта [200,201] и анти-В-клеточного препарата – ритуксимаба [202-205].

Учитывая данные экспериментальных и клинических исследований, свидетельствующих об участии ИФН-γ впатогенезе САМ [18], перспективное направление фармакотерапии этого осложнения БСВ связано с применением недавно разработанных мАТ к ИФН-γ –эмапалумаба [206,207]. Кроме того, хотя ингибиторыИЛ-6 и ИЛ-1 с успехом применяют для лечения САМ упациентов с системным ЮИА и БСВ [208,209], они невсегда предотвращают развитие этого осложнения [169172,210,211]. У пациентов с САМ на фоне лечения эмапалумабом динамика содержания ИФН-γ зависимыххемокинов коррелирует с тяжестью заболевания иэффективностью терапии [212,213]. В контексте участияИФН-γ в патогенезе САМ представляют интерес данные об эффективности ингибитора JAK1/2 руксолитиниба, блокирующего сигнализацию ИФН-γ, при ГЛГ[214,215].

Персонифицированная терапия. Данные, касающиеся обоснования выбора ГИБП при БСВ, немногочисленны. Недавно было показано, что у пациентов с БСВ наличие артрита или хронического суставного фенотипа ассоциируется с эффективностью тоцилизумаба (отношение шансов [ОШ] 36,0, p=0,0009, и ОШ 10,0; p=0,017, соответственно), в то время как системный фенотип и отсутствие поражения суставов – с эффективностью анакинры (ОШ 36,0, p=0,0009, и ОШ 10,0, p=0,017, соответственно) [216]. При системном ЮИА терапия канакинумабом была наиболее эффективной у пациентов с высокими исходными концентрациями ИЛ-18 и ИФН-γ и низким уровнем CXCL9 (monokine induced by gamma interferon – MIG) [217]. Это свидетельствует о нормализующем влиянии канакинумаба на цитокины оси ИЛ-18/ИФН-γ, участвующих в развитии САМ. В то же время увеличение концентрации ИЛ-18 является предиктором резистентности к тоцилизумабу [166]. В исследовании CONSIDER было показано, что на фоне лечения канакинумабом (в отличие от плацебо) у пациентов, ответивших на терапию, уже через 4 недели наблюдалось достоверное снижение концентрации кальпротектина, S100A12, ИЛ-6 и ИЛ-18 при отсутствии динамики содержания хемокинов (CXCL10 и CXCL13) и рCD163, несмотря на их высокие исходные уровни [218]. Эти данные свидетельствуют о влиянии терапии канакинумабом на ведущие (ИЛ-18/ИЛ-6 зависимые) механизмы развития БСВ. В недавних исследованиях было показано, что у пациентов с системным ЮИА эффективность терапии канакинумабом ассоциируется с исходным автографом экспрессии генов (gene expression signature), а именно с гиперэкспрессией транскриптов активации нейтрофилов (CD177 и CXCL1), сигнализации ИЛ-1 (IL1B, IL1R1, IL1RAP, IL1RN) и ФНО-α, cигнализацией TLR (TLR5, LRG1, TLR8, TLR9) и инфламмасомы (NLRC4, AIM2, CASP5), увеличением концентрации ИЛ-18 в сыворотке, а резистентность к терапии – с гиперэкспрессией генов CD163 [219]. Напомним, что CD163 представляет собой высокоаффинный скавенджер-рецептор, гиперэкспрессия которого характерна для системного ЮИА. CD163 рассматривается как маркер ИЛ-10 зависимой поляризации регуляторных и гемофагоцитарных макрофагов. Примечательно, что уровень иРНК CD163 негативно коррелирует с содержанием ИЛ-1. Все это вместе взятое свидетельствует о существовании ИЛ-1 независимых субтипов БСВ, для лечения которых предпочтительнее использовать мАТ к ИЛ-6, ИЛ-18, ИФН-γ, ингибиторы JAK или комбинированную терапию.

Перспективы

Через 50 лет после первого описания БСВ, как модели системного аутовоспалительного заболевания у взрослых, был достигнут значительный прогресс в изучении патогенеза заболевания и разработке методов диагностики и подходов к фармакотерапии этой патологии. Появление широкого спектра новых "таргетных" препаратов, блокирующих активность провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-a, ИЛ-18, ИФН-γ, гранулоцито-макрофагальный колониестимулирующий фактор) и ингибиторов JAK определяет особую актуальность изучения подходов к персонифицированной терапии БСВ. Можно надеяться, что углубленное изучение БСВ, базирующееся на адаптации технологий постгеномной системной биологии (in silico) [220], поиске новых лабораторных биомаркеров, в сочетании с широкомасштабными клиническими исследованиями, касающимися сравнительной эффективности различных лекарственных препаратов, позволит расшифровать механизмы аутовоспаления при ИВЗ, COVID-19 и других вирус-индуцированных ИВЗ, что создаст предпосылки для персонифицированной терапии этих болезней.

Используемые источники

  1. McGonagle D, McDermott MF. A Proposed classification of the immunological diseases. PLoS Med 2006;3:e297.
  2. Szekanecz Z, McInnes IB, Schett G, et al. Autoinflammation and autoimmunity across rheumatic and musculoskeletal diseases. Nat Rev Rheumatol 2021;17(10):585-95.
  3. Насонов Е.Л., Александрова Е.Н., Новиков А.А. Аутоиммунные ревматические заболевания – проблемы иммунопатологии и персонифицированной терапии. Вестник РАМН 2015;70(2):169-82 [Nasonov EL, Alexandrova EN, Novikov AA. Autoimmune rheumatic diseases – issues of immunopathology and personalized treatment. Vestnik RAMN 2015;70(2):169-82 (In Russ.)].
  4. Still GF. On a form of chronic joint disease in children. Med Chir Trans 1897;80:47-60.
  5. Bywaters EG. Still’s disease in the adult. Ann Rheum Dis 1971;30(2):121-33.
  6. Betrains A, Staels F, Schrijvers R, et al. Systemic autoinflammatory disease in adults. Autoimmun Rev 2021;20(4):102774.
  7. Nigrovic PA, Colbert RA, Holers VM, et al. Biological classification of childhood arthritis: roadmap to a molecular nomenclature. Nat Rev Rheumatol 2021;17(5):257-69.
  8. Feist E, Mitrovic S, Fautrel B. Mechanisms, biomarkers and targets for adultonset Still's disease. Nat Rev Rheumatol 2018;14(10):603-18.
  9. Bamidis AD, Koehler P, di Cristanziano V, et al. First manifestation of adultonset Still's disease after COVID-19. Lancet Rheumatol 2021;3(5):e319-21.
  10. Padiyar S, Kamath N, Mathew J, et al. New-onset adult-onset Still's disease-like syndrome after ChAdOx1 nCoV-19 vaccination - a case series with review of literature. Clin Rheumatol 2022 Jan 18:1–7.
  11. Gutierrez MJ, Lapidus SK. Systemic autoinflammatory diseases: A growing family of disorders of overlapping immune dysfunction. Rheum Dis Clin North Am 2022;48(1):371-95.
  12. Mantovani A, Dinarello CA, Molgora M, Garlanda C. Interleukin-1 and related cytokines in the regulation of inflammation and immunity. Immunity 2019;50(4):778-95.
  13. Dinarello CA. The IL-1 family of cytokines and receptors in rheumatic diseases. Nat Rev Rheumatol 2019;15(10):612-32.
  14. Насонов Е.Л. Роль интерлейкина 1 в развитии заболеваний человека. Научно-практическая ревматология 2018;56:19-27 [Nasonov EL. The role of interleukin 1 in the development of human diseases. Rheumatology Science and Practice 2018;56:19-27 (In Russ.)].
  15. Rosário C, Zandman-Goddard G, Meyron-Holtz EG, et al. The hyperferritinemic syndrome: macrophage activation syndrome, Still's disease, septic shock and catastrophic antiphospholipid syndrome. BMC Med 2013;11:185.
  16. Fautrel B, Zing E, Golmard JL, et al. Proposal for a new set of classification criteria for adult-onset Still disease. Medicine (Baltimore) 2002;81(3):194-200.
  17. Chen DY, Chen YM, Lan JL, et al. Potential role of Th17 cells in the pathogenesis of adult-onset Still's disease. Rheumatology (Oxford) 2010;49(12):2305-12.
  18. Di Cola I, Ruscitti P, Giacomelli R, Cipriani P. The pathogenic role of interferons in the hyperinflammatory response in adult-onset Still's disease and macrophage activation syndrome: paving the way towards new therapeutic targets.J Clin Med 2021;10(6):1164.
  19. De Benedetti F, Prencipe G, Bracaglia C, et al. Targeting interferon-γ in hyperinflammation: opportunities and challenges. Nat Rev Rheumatol 2021 Oct 5.
  20. Tomaras S, Goetzke CC, Kallinich T, Feist E. Adult-onset Still's disease: clinical aspects and therapeutic approach. J Clin Med 2021;10(4):733.
  21. Efthimiou P, Kontzias A, Hur P, et al. Adult-onset Still's disease in focus: Clinical manifestations, diagnosis, treatment, and unmet needs in the era of targeted therapies. Semin Arthritis Rheum 2021;51(4):858-74.
  22. Насонов Е.Л., Файст Е. Болезнь Стилла взрослых: новые горизонты. Научно-практическая ревматология 2021;59(6):645-65 [Nasonov EL, Feist E. Adult Still's disease: New horizons. Rheumatology Science and Practice 2021;59(6):645-65 (In Russ.)].
  23. Shimizu M, Nakagishi Y, Yachie A. Distinct subsets of patients with systemic juvenile idiopathic arthritis based on their cytokine profiles. Cytokine 2013;61:345–8.
  24. Inoue N, Shimizu M, Tsunoda S, et al. Cytokine profile in adult-onset Still’s disease: comparison with systemic juvenile idiopathic arthritis. Clin Immunol 2016;169:8–13.
  25. Yamaguchi M, Ohta A, Tsunematsu T, et al. Preliminary criteria for classification of adult Still's disease. J Rheumatol 1992;19(3):424-30.
  26. Lebrun D, Mestrallet S, Dehoux M, et al. Validation of the Fautrel classification criteria for adult-onset Still’s disease. Semin Arthritis Rheum 2018;47(4):578-85.
  27. Gerfaud-Valentin M, Jamilloux Y, Iwaz J, Sève P. Adult-onset Still's disease. Autoimmun Rev 2014;13(7):708-22.
  28. Sfriso P, Priori R, Valesini G, et al. Adult-onset Still's disease: an Italian multicentre retrospective observational study of manifestations and treatments in 245 patients. Clin Rheumatol 2016;35(7):1683-9.
  29. Wright WF, Auwaerter PG. Fever and fever of unknown origin: review, recent advances, and lingering dogma. Open Forum Infect Dis 2020;7(5):ofaa132.
  30. Mitrovic S, Fautrel B. Clinical phenotypes of adult-onset Still's disease: new insights from pathophysiology and literature findings. J Clin Med 2021;10(12):2633.
  31. McGonagle D, Watad A, Savic S. Mechanistic immunological based classification of rheumatoid arthritis. Autoimmun Rev 2018;17(11):1115-23.
  32. Savic S, Mistry A, Wilson AG, et l. Autoimmune-autoinflammatory rheumatoid arthritis overlaps: a rare but potentially important subgroup of diseases. RMD Open 2017;3(2):e000550.
  33. Cuervo A, SanmartТ R, RamТrez J, et al. Palindromic rheumatism: Evidence of four subtypes of palindromic-like arthritis based in either MEFV or rheumatoid factor/ACPA status. Joint Bone Spine 2021;88(6):105235.
  34. Cañete JD, Arostegui JI, Queiró R, et al. An unexpectedly high frequency of MEFV mutations in patients with anti-citrullinated protein antibody-negative palindromic rheumatism. Arthritis Rheum 2007;56(8):2784-8.
  35. Mitrovic S, Hassold N, Kamissoko A, et al. Adult-onset Still's disease or systemiconset juvenile idiopathic arthritis and spondyloarthritis: overlapping syndrome or phenotype shift? Rheumatology (Oxford) 2021 Sep 24:keab726.
  36. Rajabally MN, Watermeyer GA, Levin DA. A case of Crohn's disease complicated by adult onset Still's disease. J Crohns Colitis 2010;4(4):475-8.
  37. Katsanos KH, Siozopoulou V, Sigounas D, et al. Adult-onset Still's disease preceding Crohn's disease. J Crohns Colitis 2013;7(3):e93-8.
  38. Kono M, Oshitani N, Sawa Y, et al. Crohn's disease complicated by adult-onset Still's disease. J Gastroenterol 2003;38(9):891-5.
  39. Semiz H, Kobak S. Coexistence of sarcoidosis and adult onset Still disease. Reumatol Clin (Engl Ed) 2019;15(5):e18-20.
  40. GanhЛo S, Ferreira RM, Guerra M, et al. Adult-onset Still's disease in a patient with a previous diagnosis of acute sarcoidosis: A rare association. J Clin Rheumatol 2021;27(7):e271.
  41. Beck DB, Ferrada MA, Sikora KA, et al. Somatic mutations in UBA1 and severe adult-onset autoinflammatory disease. N Engl J Med 2020;383(27):2628-38.
  42. Kacar M, Pathak S, Savic S. Hereditary systemic autoinflammatory diseases and Schnitzler's syndrome. Rheumatology (Oxford) 2019;58(Suppl 6):vi31-43.
  43. Bixio R, Rossini M, Giollo A. Efficacy of interleukin-1 blockade in Schnitzler's syndrome without detectable monoclonal gammopathy: a case-based review. Clin Rheumatol 2021;40(7):2973-7.
  44. Fujita Y, Asano T, Sakai A, et al. A case of Schnitzler's syndrome without monoclonal gammopathy successfully treated with canakinumab. BMC Musculoskelet Disord 2021;22(1):257.
  45. Gusdorf L, Lipsker D. Neutrophilic urticarial dermatosis: an entity bridging monogenic and polygenic autoinflammatory disorders, and beyond. J Eur Acad Dermatol Venereol 2020;34(4):685-90.
  46. Hartig I, Schroeder JO, Mrowietz U. Neutrophilic urticarial dermatosis (NUD) in probable adult-onset Still disease responding to anakinra. J Clin Rheumatol 2014;20(2):96-8.
  47. NarvЗez Garcia FJ, Pascual M, et al. Adult-onset Still's disease with atypical cutaneous manifestations. Medicine (Baltimore) 2017;96(11):e6318.
  48. Mitrovic S, Fautrel B. Complications of adult-onset Still's disease and their management. Expert Rev Clin Immunol 2018;14(5):351-65.
  49. Goda K, Kenzaka T, Hoshijima M, et al. Adult-onset Still's disease with macrophage activation syndrome diagnosed and treated based on cytokine profiling: a case-based review. Rheumatol Int 2020;40(1):145-52.
  50. Wang R, Li T, Ye S, et al. Macrophage activation syndrome associated with adultonset Still's disease: a multicenter retrospective analysis. Clin Rheumatol 2020; 39(8):2379-86.
  51. Fardet L, Galicier L, Lambotte O, et al. Development and validation of the HScore, a score for the diagnosis of reactive hemophagocytic syndrome. Arthritis Rheumatol 2014;66(9):2613-20..
  52. Javaux C, El-Jammal T, Neau PA, et al. Detection and prediction of macrophage activation syndrome in Still's disease. J Clin Med 2021;11(1):206.
  53. Wahbi A, Tessoulin B, BretonniПre C, et al. Catastrophic adult-onset Still's disease as a distinct life-threatening clinical subset: case-control study with dimension reduction analysis. Arthritis Res Ther 2021;23(1):256.
  54. Pouchot J, Sampalis JS, Beaudet F, et al. Adult Still's disease: manifestations, disease course, and outcome in 62 patients. Medicine (Baltimore) 1991;70(2):118-36.
  55. Ruscitti P, Cipriani P, Masedu F, et al. Adult-onset Still's disease: evaluation of prognostic tools and validation of the systemic score by analysis of 100 cases from three centers. BMC Med 2016;14(1):194.
  56. Rau M, Schiller M, Krienke S, et al. Clinical manifestations but not cytokine profiles differentiate adult-onset Still's disease and sepsis. J Rheumatol 2010;37(11):2369-76.
  57. Mitrovic S, Fautrel B. New markers for adult-onset Still's disease. Joint Bone Spine 2018;85(3):285-93.
  58. Maranini B, Ciancio G, Govoni M. Adult-onset Still's disease: novel biomarkers of specific subsets, disease activity, and relapsing forms. Int J Mol Sci 2021;22(24):13320.
  59. Kim HA, An JM, Nam JY, et al. Serum S100A8/A9, but not follistatin-like protein 1 and interleukin 18, may be a useful biomarker of disease activity in adultonset Still's disease. J Rheumatol 2012;39(7):1399-406.
  60. Koga T, Sumiyoshi R, Furukawa K, et al. Interleukin-18 and fibroblast growth factor 2 in combination is a useful diagnostic biomarker to distinguish adult-onset Still's disease from sepsis. Arthritis Res Ther 2020;22(1):108.
  61. Zhang W, Yang T, Zhang H, et al. Biomarker screening and validation for the differentiation of bloodstream infection from adult-onset Still's disease: A prospective cohort study. Cytokine 2021;146:155642.
  62. Kudela H, Drynda S, Lux A, et al. Comparative study of Interleukin-18 (IL-18) serum levels in adult onset Still's disease (AOSD) and systemic onset juvenile idiopathic arthritis (sJIA) and its use as a biomarker for diagnosis and evaluation of disease activity. BMC Rheumatol 2019;3:4.
  63. Priori R, Colafrancesco S, Alessandri C, et al. Interleukin 18: a biomarker for differential diagnosis between adult-onset Still's disease and sepsis. J Rheumatol 2014;41(6):1118-23.
  64. Girard C, Rech J, Brown M, et al. Elevated serum levels of free interleukin-18 in adult-onset Still's disease. Rheumatology (Oxford) 2016;55(12):2237-47.
  65. Nam SW, Kang S, Lee JH, Yoo DH. Different features of interleukin-37 and interleukin-18 as disease activity markers of adult-onset Still's disease. J Clin Med 2021;10(5):910.
  66. Shiga T, Nozaki Y, Tomita D, et al. Usefulness of interleukin-18 as a diagnostic biomarker to differentiate adult-onset Still's disease with/without macrophage activation syndrome from other secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis in adults. Front Immunol 2021;12:750114.
  67. Satх H, Еzger HS, Aysert Yхldхz P, et al. Prognostic value of interleukin-18 and its association with other inflammatory markers and disease severity in COVID19. Cytokine 2021;137:155302.
  68. Chen PK, Lan JL, Huang PH, et al. Interleukin-18 is a potential biomarker to discriminate active adult-onset Still's disease from COVID-19. Front Immunol 2021;12:719544.
  69. Di Benedetto P, Cipriani P, Iacono D, et al. Ferritin and C-reactive protein are predictive biomarkers of mortality and macrophage activation syndrome in adult onset Still's disease. Analysis of the multicentre Gruppo Italiano di Ricerca in Reumatologia Clinica e Sperimentale (GIRRCS) cohort. PLoS One 2020;15(7):e0235326.
  70. Kirino Y, Kawaguchi Y, Tada Y, et al. Beneficial use of serum ferritin and heme oxygenase-1 as biomarkers in adult-onset Still's disease: A multicenter retrospective study. Mod Rheumatol 2018;28(5):858-64.
  71. Jiang L, Xiu Y, Gu T, et al. Imaging characteristics of adult onset Still’s disease demonstrated with 18F-FDG PET/CT. Mol Med Rep 2017;16(3):3680–6.
  72. Dong MJ, Wang CQ, Zhao K, et al. 18F-FDG PET/CT in patients with adultonset Still’s disease. Clin Rheumatol 2015;34(12):2047–56.
  73. An Y-S, Suh C-H, Jung J-Y, et al. The role of 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography in the assessment of disease activity of adult-onset Still’s disease. Korean J Intern Med 2017;32(6):1082–9.
  74. Yamashita H, Kubota K, Takahashi Y, et al. Clinical value of 18F-fluoro-dexoxyglucose positron emission tomography/computed tomography in patients with adult-onset Still’s disease: a seven-case series and review of the literature. Mod Rheumatol 2014;24(4):645–50.
  75. Wan L, Gao Y, Gu J, et al. Total metabolic lesion volume of lymph nodes measured by 18F-FDG PET/CT: a new predictor of macrophage activation syndrome in adult-onset Still's disease. Arthritis Res Ther 2021;23(1):97.
  76. Brisset J, Jamilloux Y, Dumonteil S, et al. Characteristics and clinical value of 18F-FDG PET/CT in the management of adult-onset Still's disease: 35 cases. J Clin Med 2021;10(11):2489.
  77. Pak K, Kim S-J, Kim IJ, et al. Impact of cytokines on diffuse splenic 18F-fluorodeoxyglucose uptake during positron emission tomography/computed tomography. Nucl Med Commun 2013;34(1):64–70.
  78. Bindoli S, Galozzi P, Magnani F, et al. 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography and computed tomography with magnetic resonance for diagnosing adult-onset Still's disease. Front Med (Lausanne) 2020;7:544412.
  79. Cavalli G, Farina N, Campochiaro C, et al. Current treatment options and safety considerations when treating adult-onset Still's disease. Expert Opin Drug Saf 2020;19(12):1549-58.
  80. Ma Y, Meng J, Jia J, et al. Current and emerging biological therapy in adult-onset Still's disease. Rheumatology (Oxford) 2021;60(9):3986-4000.
  81. Colafrancesco S, Manara M, Bortoluzzi A, et al.; AOSD Consensus Group. Management of adult-onset Still's disease with interleukin-1 inhibitors: evidenceand consensus-based statements by a panel of Italian experts. Arthritis Res Ther 2019;21(1):275.
  82. Mimura T, Kondo Y, Ohta A, et al. Evidence-based clinical practice guideline for adult Still's disease. Mod Rheumatol 2018;28(5):736-57.
  83. Oray M, Abu Samra K, Ebrahimiadib N, et al. Long-term side effects of glucocorticoids. Expert Opin Drug Saf 2016;15(4):457-65.
  84. Baker KF, Isaacs JD. Novel therapies for immune-mediated inflammatory diseases: What can we learn from their use in rheumatoid arthritis, spondyloarthritis, systemic lupus erythematosus, psoriasis, Crohn's disease and ulcerative colitis? Ann Rheum Dis 2018;77(2):175-87.
  85. Насонов Е.Л. Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19) и аутоиммунитет. Научно-практическая ревматология 2021;59(1):5-30 [Nasonov EL. Corona virus disease 2019 (COVID-19) and autoimmunity. Rheumatology Science and Practice 2021;59(1):5-30 (In Russ.)].
  86. Wang Y, Zhu K, Dai R, et al. Specific interleukin-1 inhibitors, specific interleukin-6 inhibitors, and GM-CSF blockades for COVID-19 (at the edge of sepsis): A systematic review. Front Pharmacol 2022;12:804250.
  87. Solimani F, Meier K, Ghoreschi K. Janus kinase signaling as risk factor and therapeutic target for severe SARS-CoV-2 infection. Eur J Immunol 2021;51:1071-5.
  88. Alunno A, Najm A, Mariette X, et al. Immunomodulatory therapies for SARSCoV-2 infection: a systematic literature review to inform EULAR points to consider. Ann Rheum Dis 2021;80(6):803–15.
  89. Dinarello CA, van der Meer JW. Treating inflammation by blocking interleukin-1 in humans. Semin Immunol 2013;25(6):469-84.
  90. Malcova H, Milota T, Strizova Z, et al. Interleukin-1 blockade in polygenic autoinflammatory disorders: where are we now? Front Pharmacol 2021;11:619273.
  91. Cavalli G, Dinarello CA. Anakinra therapy for non-cancer inflammatory diseases. Front Pharmacol 2018;9:1157.
  92. Stefania S, Colia R, Cinzia R, et al. Off-label use of anti-IL-1 drugs in rheumatic diseases. Int J Immunopathol Pharmacol 2021;35:20587384211006584.
  93. Maniscalco V, Abu-Rumeileh S, Mastrolia MV, et al. The off-label use of anakinra in pediatric systemic autoinflammatory diseases. Ther Adv Musculoskelet Dis 2020 Oct 16;12:1759720X20959575.
  94. Nordström D, Knight A, Luukkainen R, et al. Beneficial effect of interleukin 1 inhibition with anakinra in adult-onset Still's disease. An open, randomized, multicenter study. J Rheumatol 2012;39(10):2008-11.
  95. Lуquerre T, Quartier P, Rosellini D, et al. Interleukin-1 receptor antagonist (anakinra) treatment in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis or adult onset Still disease: preliminary experience in France. Ann Rheum Dis 2008;67:302-8.
  96. Giampietro C, Ridene M, Lequerre T, et al. Anakinra in adult-onset Still's disease: long-term treatment in patients resistant to conventional therapy. Arthritis Care Res (Hoboken) 2013;65(5):822-6.
  97. Vercruysse F, Barnetche T, Lazaro E, et al. Adult-onset Still's disease biological treatment strategy may depend on the phenotypic dichotomy. Arthritis Res Ther 2019;21(1):53.
  98. Laskari K, Tzioufas AG, Moutsopoulos HM. Efficacy and long-term follow-up of IL-1R inhibitor anakinra in adults with Still's disease: a case-series study. Arthritis Res Ther 2011;13(3):R91.
  99. Cavalli G, Franchini S, Aiello P, et al. Efficacy and safety of biological agents in adult-onset Still's disease. Scand J Rheumatol 2015;44(4):309-14.
  100. Colafrancesco S, Priori R, Valesini G, et al. Response to interleukin-1 inhibitors in 140 Italian patients with adult-onset Still's disease: A multicentre retrospective observational study. Front Pharmacol 2017;8:369.
  101. Dall’Ara F, Frassi M, Tinkani A. A retrospective study of patients with adult-onset Still’s disease: is pericarditis a possible predictor for biological disease-modifying anti-rheumatic drugs need? Clin Rheumatol 2016;35:2117-23.
  102. Gerfaud-Valentin M, Maucort-Boulch D, Hot A, et al. Adult-onset still disease: manifestations, treatment, outcome, and prognostic factors in 57 patients. Medicine (Baltimore) 2014;93(2):91-9.
  103. Iliou C, Papagoras C, Tsifetaki N, et al. Adult-onset Still's disease: clinical, serological and therapeutic considerations. Clin Exp Rheumatol 2013;31(1):47-52.
  104. Rossi-Semerano L, Fautrel B, Wendling D, et al. Tolerance and efficacy of offlabel anti-interleukin-1 treatments in France: a nationwide survey. Orphanet J Rare Dis 2015;10:19.
  105. Vitale A, Insalaco A, Sfriso P, et al. A Snapshot on the on-label and off-label use of the interleukin-1 inhibitors in Italy among rheumatologists and pediatric rheumatologists: A nationwide multi-center retrospective observational study. Front Pharmacol 2016;7:380.
  106. Sfriso P, Priori R, Valesini G, et al. Adult-onset Still's disease: an Italian multicentre retrospective observational study of manifestations and treatments in 245 patients. Clin Rheumatol 2016;35(7):1683-9..
  107. Ortiz-Sanjuán F, Blanco R, Riancho-Zarrabeitia L, et al. Efficacy of Anakinra in refractory adult-onset Still's disease: multicenter study of 41 patients and literature review. Medicine (Baltimore) 2015;94(39):e1554.
  108. Vitale A, Cavalli G, Colafrancesco S, et al. Long-term retention rate of Anakinra in adult onset Still's disease and predictive factors for treatment response. Front Pharmacol 2019;10:296.
  109. Campochiaro C, Farina N, Tomelleri A, De Luca G, et al. Drug retention rates of biological agents in adult onset Still's disease. Semin Arthritis Rheum 2021;51(1):1-6.
  110. Vastert SJ, Jamilloux Y, Quartier P, et al. Anakinra in children and adults with Still's disease. Rheumatology (Oxford) 2019;58(Suppl 6):vi9-22.
  111. Giacomelli R, Sota J, Ruscitti P, et al. The treatment of adult-onset Still's disease with anakinra, a recombinant human IL-1 receptor antagonist: a systematic review of literature. Clin Exp Rheumatol 2021;39(1):187-95.
  112. Kedor C, Tomaras S, Baeumer D, Feist E. Update on the therapy of adult-onset Still's disease with a focus on IL-1-inhibition: a systematic review. Ther Adv Musculoskelet Dis 2021;13:1759720X211059598.
  113. Vastert SJ, de Jager W, Noordman BJ, et al. Effectiveness of first-line treatment with recombinant interleukin-1 receptor antagonist in steroid-naive patients with new-onset systemic juvenile idiopathic arthritis: results of a prospective cohort study. Arthritis Rheumatol 2014;66(4):1034-43.
  114. Ter Haar NM, van Dijkhuizen EHP, Swart JF, et al. Treatment to target using recombinant interleukin-1 receptor antagonist as first-line monotherapy in newonset systemic juvenile idiopathic arthritis: results from a five-year follow-up study. Arthritis Rheumatol 2019;71(7):1163-73.
  115. Vitale A, Cavalli G, Ruscitti P, et al. Comparison of early vs. delayed Anakinra treatment in patients with adult onset Still's disease and effect on clinical and laboratory outcomes. Front Med (Lausanne) 2020;7:42.
  116. Ruscitti P, Ursini F, Sota J, et al. The reduction of concomitant glucocorticoids dosage following treatment with IL-1 receptor antagonist in adult onset Still's disease. A systematic review and meta-analysis of observational studies. Ther Adv Musculoskelet Dis 2020;12:1759720X20933133.
  117. Mehta P, Cron RQ, Hartwell J, et al. Silencing the cytokine storm: the use of intravenous anakinra in haemophagocytic lymphohistiocytosis or macrophage activation syndrome. Lancet Rheumatol 2020;2(6):e358-67.
  118. Gilboa M, Bornstein G, Ben-Zvi I, Grossman C. Macrophage activation syndrome complicating rheumatic diseases in adults: case-based review. Rheumatol Int 2020;40(4):663-9.
  119. Ajeganova S, De Becker A, Schots R. Efficacy of high-dose anakinra in refractory macrophage activation syndrome in adult-onset Still's disease: when dosage matters in overcoming secondary therapy resistance. Ther Adv Musculoskelet Dis 2020;12:1759720X20974858.
  120. Monteagudo LA, Boothby A, Gertner E. Continuous intravenous Anakinra infusion to calm the cytokine storm in macrophage activation syndrome. ACR Open Rheumatol 2020;2(5):276-82.
  121. Gram H. Preclinical characterization and clinical development of ILARIS(®)(canakinumab) for the treatment of autoinflammatory diseases. Curr Opin Chem 2016;32:1-9.
  122. Gram H. The long and winding road in pharmaceutical development of canakinumab from rare genetic autoinflammatory syndromes to myocardial infarction and cancer. Pharmacol Res 2020;154:104139.
  123. Kedor C, Listing J, Zernicke J, et al. Canakinumab for treatment of adult-onset Still's disease to achieve reduction of arthritic manifestation (CONSIDER): phase II, randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre, investigator-initiated trial. Ann Rheum Dis 2020;79(8):1090-7.
  124. Kontzias A, Efthimiou P. The use of Canakinumab, a novel IL-1beta long-acting inhibitor, in refractory adult-onset Still’s disease. Semin Arthritis Rheum 2012;42(2):201-5.
  125. Banse C, Vittecoq O, Benhamou Y, et al. Reactive macrophage activation syndrome possibly triggered by canakinumab in a patient with adult-onset Still's disease. Joint Bone Spine 2013;80(6):653-5.
  126. Eriksson P, Jacobs C, SЪderkvist P. A patient with a phenotype of adult-onset still disease, but a genotype typical of cryopyrin-associated periodic fever syndrome. J Rheumatol 2013;40(9):1632-3.
  127. Barsotti S, Neri R, Iacopetti V, et al. Successful treatment of refractory adultonset still disease with canakinumab: a case report. J Clin Rheumatol 2014;20(2):121.
  128. Lo Gullo A, Caruso A, Pipitone N, et al. Canakinumab in a case of adult onset Still's disease: efficacy only on systemic manifestations. Joint Bone Spine 2014;81(4):376-7.
  129. Rossi-Semerano L, Fautrel B, Wendling D, et al. Tolerance and efficacy of offlabel anti-interleukin-1 treatments in France: a nationwide survey. Orphanet J Rare Dis 2015;10:19.
  130. Colafrancesco S, Priori R, Valesini G, et al. Response to interleukin-1 inhibitors in 140 Italian patients with adult-onset Still's disease: A multicentre retrospective observational study. Front Pharmacol 2017;8:369.
  131. Feist E, Quartier P, Fautrel B, et al. Efficacy and safety of canakinumab in patients with Still's disease: exposure-response analysis of pooled systemic juvenile idiopathic arthritis data by age groups. Clin Exp Rheumatol 2018;36(4):668-75.
  132. Schwartz C, Taylor A, Zaidi Z. Expand the differential think beyond rheumatoid arthritis. BMJ Case Rep 2018;2018:bcr2018225618.
  133. Breillat P, Tourte M, Romero P, et al. Interleukin-1 inhibitors and dacryoadenitis in adult-onset Still disease. Ann Intern Med 2018;168(6):455-6.
  134. Cavalli G, Tomelleri A, De Luca G, et al. Efficacy of canakinumab as first-line biologic agent in adult-onset Still's disease. Arthritis Res Ther 2019;21(1):54.
  135. Chamseddin B, Marks E, Dominguez A, et al. Refractory macrophage activation syndrome in the setting of adult-onset Still disease with hemophagocytic lymphohistiocytosis detected on skin biopsy treated with canakinumab and tacrolimus. JCutan Pathol 2019;46(7):528-31.
  136. Khairoun M, Meynen F, Vercoutere W, Leavis HL. Case series of three adult patients with exceptional clinical presentations of haemophagocytic lymphohistiocytosis. Neth J Med 2020;78(3):136-41
  137. Kedor C, Listing J, Zernicke J, et al. Canakinumab for treatment of adult-onset Still's disease to achieve reduction of arthritic manifestation (CONSIDER): phase II, randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre, investigator-initiated trial. Ann Rheum Dis 2020;79(8):1090-7.
  138. Vitale A, Berlengiero V, Sota J, et al. Real-life data on the efficacy of canakinumab in patients with adult-onset Still's disease. Mediators Inflamm 2020;8054961.
  139. Laskari K, Tektonidou MG, Katsiari C, et al. Outcome of refractory to conventional and/or biologic treatment adult Still's disease following canakinumab treatment: Countrywide data in 50 patients. Semin Arthritis Rheum 2021;51:137-43.
  140. Campochiaro C, Tomelleri A, Giacomo D, et al. Efficacy of canakinumab treatment in adult-onset Still’s disease. Arthritis Rheumatol. 2019; 71 (suppl 10). https://acrabstracts.org/abstract/efficacy-of-canakinumab-treatment-in-adultonset-stills-disease/. Accessed October 15, 2021.
  141. Nolmellen A, Campochiaro C, de Luca G, et al. Efficacy and safety of canakinumab in adult-onset Still`s disease: a single-center real-life experience. Ann Rheum Dis 2020.doi:10.1136/annrheumdis-2020-eular.2352.
  142. Cota-Arce JM, Cota J, De León-Nava MA, et al. Efficacy and safety of canakinumab in the treatment of adult-onset Still's disease: A systematic review. Semin Arthritis Rheum 2021 Aug 27:S0049-0172(21)00161-X.
  143. Sfriso P, Bindoli S, Doria A, et al. Canakinumab for the treatment of adult-onset Still's disease. Expert Rev Clin Immunol 2020;16(2):129-38.
  144. Ghannam K, Zernicke J, Kedor C, et al. Distinct effects of interleukin-1β inhibition upon cytokine profile in patients with adult-onset Still's disease and active articular Manifestation Responding to Canakinumab. J Clin Med 2021;10: 4400.
  145. Chen DY, Lan JL, Lin FJ, Hsieh TY. Proinflammatory cytokine profiles in sera and pathological tissues of patients with active untreated adult onset Still’s disease. J. Rheumatol 2004;31:2189–98.
  146. Hoshino T, Ohta A, Yang D, et al. Elevated serum interleukin 6, interferongamma, and tumor necrosis factor-alpha levels in patients with adult Still's disease. J Rheumatol 1998;25(2):396-8.
  147. Kaneko Y, Kameda H, Ikeda K, et al. Tocilizumab in patients with adult-onset Still's disease refractory to glucocorticoid treatment: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase III trial. Ann Rheum Dis 2018;77(12):1720-9.
  148. Thonhofer R, Hiller M, Just H, et al. Treatment of refractory adult-onset Still's disease with tocilizumab: report of two cases and review of the literature. Rheumatol Int 2011;31(12):1653-6.
  149. Puéchal X, DeBandt M, Berthelot JM, et al. Tocilizumab in refractory adult Still's disease. Arthritis Care Res (Hoboken) 2011;63(1):155-9.
  150. Elkayam O, Jiries N, Dranitzki Z, et al. Tocilizumab in adult-onset Still's disease: the Israel experience. J Rheumatol 2014;41(2):244-7.
  151. Song ST, Kim JJ, Lee S, et al. Efficacy of tocilizumab therapy in Korean patients with adult-onset Still`s disease: a multicenter retrospective study of 22 cases. Clin Exp Rheumatol 2016;34:S64-71.
  152. Nishina N, Kaneko Y, Kameda H, Takeuchi T. The effect of tocilizumab on preventing relapses in adult-onset Still's disease: A retrospective, single-center study. Mod Rheumatol 2015;25(3):401-4.
  153. Cavalli G, Franchini S, Aiello P, et al. Efficacy and safety of biological agents in adult-onset Still's disease. Scand J Rheumatol 2015;44(4):309-14.
  154. Asanuma YF, Mimura T, Tsuboi H, et al. Nationwide epidemiological survey of 169 patients with adult Still's disease in Japan. Mod Rheumatol 2015;25:393-400.
  155. Ortiz-Sanjuán F, Blanco R, Calvo-Rio V, et al. Efficacy of tocilizumab in conventional treatment-refractory adult-onset Still's disease: multicenter retrospective open-label study of thirty-four patients. Arthritis Rheumatol 2014;66(6):1659-65.
  156. Bannai E, Yamashita H, et al. Successful tocilizumab therapy in seven patients with refractory adult-onset Still's disease. Mod Rheumatol 2016;26:297-301.
  157. Suematsu R, Ohta A, Matsuura E, et al. Therapeutic response of patients with adult Still's disease to biologic agents: multicenter results in Japan. Mod Rheumatol 2012;22(5):712-9.
  158. Cipriani P, Ruscitti P, Carubbi F, et al. Tocilizumab for the treatment of adultonset Still's disease: results from a case series. Clin Rheumatol. 2014;33(1):49-55.
  159. Sabnis GR, Gokhale YA, Kulkarni UP. Tocilizumab in refractory adult-onset Still's disease with aseptic meningitis – efficacy of interleukin-6 blockade and review of the literature. Semin Arthritis Rheum 2011;40(4):365-8.
  160. Suematsu R, Ohta A, Matsuura E, et al Therapeutic response of patients with adult Still's disease to biologic agents: multicenter results in Japan. Mod Rheumatol 2012;22(5):712-9.
  161. Torigoe M, Maeshima K, Kuriyama Y, et al. Effectiveness of subcutaneous tocilizumab in refractory adult Still's disease: report of three cases and a review of the literature. Mod Rheumatol Case Rep 2021;5(2):365-70.
  162. Reihl Crnogaj M, Čubelić D, Babić A, et al. Treatment of refractory adult onset Still's disease with tocilizumab - a single centre experience and literature review. Rheumatol Int 2020;40(8):1317-25.
  163. Kobayashi D, Ito S, Murasawa A, et al. Two cases of adult-onset Still's disease treated with tocilizumab that achieved tocilizumab-free remission. Intern Med 2015;54(20):2675-9.
  164. Simeni Njonnou SR, Soyfoo MS, Vandergheynst FA. Efficacy of sarilumab in adult-onset Still's disease as a corticosteroid-sparing agent. Rheumatology (Oxford) 2019;58(10):1878-9.
  165. Kхr S, Еzgen M, Zontul S. Adult-onset still's disease and treatment results with tocilizumab. Int J Clin Pract 2021;75(3):e13936.
  166. Tang KT, Hsieh CW, Chen HH, et al. The effectiveness of tocilizumab in treating refractory adult-onset Still's disease with dichotomous phenotypes: IL-18 is a potential predictor of therapeutic response. Clin Rheumatol 2022;41(2):557-66.
  167. Ma Y, Wu M, Zhang X, et al. Efficacy and safety of tocilizumab with inhibition of interleukin-6 in adult-onset Still's disease: A meta-analysis. Mod Rheumatol 2018;28(5):849-57.
  168. Tsuchida Y, Sumitomo S, Shoda H, et al. Macrophage activation syndrome associated with tocilizumab treatment in adult-onset Still's disease. Mod Rheumatol 2017;27(3):556-7.
  169. Naniwa T, Uehara K, Yamabe T, et al. Reintroduction of tocilizumab elicited mac rophage activation syndrome in a patient with adult-onset Still's disease with a previous successful tocilizumab treatment. Mod Rheumatol Case Rep 2021;5:360.
  170. Yokota S, Itoh Y, Morio T, et al. Macrophage activation syndrome in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis under treatment with tocilizumab. J Rheumatol 2015;42(4):712-22.
  171. Reiff A. Treatment of systemic juvenile idiopathic arthritis with tocilizumab - the role of anti-interleukin-6 therapy after a decade of treatment. Biol Ther 2012;2(1):1.
  172. De Benedetti F, Brunner HI, Ruperto N, et al.; PRINTO; PRCSG. Randomized trial of tocilizumab in systemic juvenile idiopathic arthritis. N Engl J Med 2012;367(25):2385-95.
  173. Blandizzi C, Gionchetti P, Armuzzi A, et al. The role of tumour necrosis factor in the pathogenesis of immune-mediated diseases. Int J Immunopathol Pharmacol 2014;27(1 Suppl):1-10.
  174. Fujii T, Nojima T, Yasuoka H, et al. Cytokine and immunogenetic profiles in Japanese patients with adult Still's disease. Association with chronic articular disease. Rheumatology (Oxford) 2001;40(12):1398-404.
  175. Chen DY, Lan JL, Lin FJ, Hsieh TY. Proinflammatory cytokine profiles in sera and pathological tissues of patients with active untreated adult onset Still's disease. J Rheumatol 2004;31(11):2189-98.
  176. Cavagna L, Caporali R, Epis O, et al. Infliximab in the treatment of adult Still's disease refractory to conventional therapy. Clin Exp Rheumatol 2001;19:329-32.
  177. Kraetsch HG, Antoni C, Kalden JR, Manger B. Successful treatment of a small cohort of patients with adult onset of Still's disease with infliximab: first experiences. Ann Rheum Dis 2001;60 Suppl 3(Suppl 3):iii55-7.
  178. Fautrel B, Sibilia J, Mariette X, Combe B. Tumour necrosis factor alpha blocking agents in refractory adult Still's disease: an observational study of 20 cases. Ann Rheum Dis 2005;64(2):262-6.
  179. Husni ME, Maier AL, Mease PJ, et al. Etanercept in the treatment of adult patients with Still's disease. Arthritis Rheum 2002;46(5):1171-6.
  180. Benucci M, Li GF, Del Rosso A, Manfredi M. Adalimumab (anti-TNF-alpha) therapy to improve the clinical course of adult-onset Still's disease: the first case report. Clin Exp Rheumatol 2005;23(5):733.
  181. Rech J, Ronneberger M, Englbrecht M, et al. Successful treatment of adult-onset Still's disease refractory to TNF and IL-1 blockade by IL-6 receptor blockade. Ann Rheum Dis 2011;70(2):390-2.
  182. Dilhuydy MS, Vatan R, Etienne G, et al. Prolonged efficacy of infliximab for refractory adult-onset Still's disease. Clin Exp Rheumatol 2005;23(1):121-2.
  183. Asherson RA, Pascoe L. Adult onset Still's disease: response to Enbrel. Ann Rheum Dis 2002;61(9):859-60.
  184. Maeshima K, Ishii K, Iwakura M, et al. Adult-onset Still's disease with macrophage activation syndrome successfully treated with a combination of methotrexate and etanercept. Mod Rheumatol 2012;22(1):137-41.
  185. Kumari R, Uppal SS. Prolonged remission in adult-onset Still's disease with etanercept. Clin Rheumatol 2006;25(1):106-8.
  186. Kiyonaga Y, Maeshima K, et al. Steroid-sparing effects of etanercept in a patient with steroid-dependent adult-onset Still's disease. Intern Med 2014; 53:1209-13.
  187. Zhou S, Qiao J, Bai J, et al. Biological therapy of traditional therapy-resistant adult-onset Still's disease: an evidence-based review. Ther Clin Risk Manag 2018;14:167-71.
  188. Campochiaro C, Farina N, Tomelleri A, et al. Drug retention rates of biological agents in adult onset Still's disease. Semin Arthritis Rheum 2021;51(1):1-6.
  189. Sota J, Rigante D, Ruscitti P, et al. Anakinra drug retention rate and predictive factors of long-term response in systemic juvenile idiopathic arthritis and adult onset Still disease. Front Pharmacol 2019;10:918.
  190. Vitale A, Cavalli G, Colafrancesco S, et al. Long-term retention rate of Anakinra in adult onset Still's disease and predictive factors for treatment response. Front Pharmacol 2019;10:296.
  191. Gabay C, Fautrel B, Rech J, et al. Open-label, multicentre, dose-escalating phase II clinical trial on the safety and efficacy of tadekinig alfa (IL-18BP) in adultonset Still's disease. Ann Rheum Dis 2018;77(6):840-7.
  192. Kiltz U, Kiefer D, Braun J, et al. Prolonged treatment with Tadekinig alfa in adult-onset Still's disease. Ann Rheum Dis 2020;79(1):e10.
  193. Schwartz DM, Kanno Y, Villarino A, et al. JAK inhibition as a therapeutic strategy for immune and inflammatory diseases. Nat Rev Drug Discov 2017;16:843-62.
  194. Насонов Е.Л., Лила А.М. Ингибиторы Янус-киназ при иммуно-воспалительных ревматических заболеваниях: новые возможности и перспективы. Научно-практическая ревматология 2019;57(1):8-16 [Nasonov EL, Lila AM. Janus kinase inhibitors in immuno-inflammatory rheumatic diseases: new opportunities and prospects. Rheumatology Science and Practice 2019;57(1):8-16 (InRuss.)].
  195. Liu C, Kieltyka J, Fleischmann R, et al. A decade of JAK inhibitors: what have we learned and what may be the future? Arthritis Rheumatol 2021;73:2166-78..
  196. Spinelli FR, Meylan F, O'Shea JJ, Gadina M. JAK inhibitors: Ten years after. Eur J Immunol 2021;51(7):1615-27.
  197. Hu Q, Wang M, Jia J, et al. Tofacitinib in refractory adult-onset Still's disease: 14 cases from a single centre in China. Ann Rheum Dis 2020;79(6):842-4.
  198. Honda M, Moriyama M, Kondo M, et al. Tofacitinib-induced remission in refractory adult-onset Still's disease complicated by macrophage activation syndrome. Scand J Rheumatol 2020;49(4):336-8.
  199. Ladhari C, Jorgensen C, Pers YM. Treatment of refractory adult onset Still's disease with combination anakinra and baricitinib therapy. Rheumatology (Oxford)2019;58(4):736-7.
  200. Ostrowski RA, Tehrani R, Kadanoff R. Refractory adult-onset still disease successfully treated with abatacept. J Clin Rheumatol 2011;17(6):315-7.
  201. Quartuccio L, Maset M, De Vita S. Efficacy of abatacept in a refractory case of adult-onset Still's disease. Clin Exp Rheumatol 2010;28(2):265-7.
  202. Ahmadi-Simab K, Lamprecht P, Jankowiak C, et al. Successful treatment of refractory adult onset Still's disease with rituximab. Ann Rheum Dis 2006;65:1117-8.
  203. Lee WS, Yoo WH. Rituximab for refractory adult-onset Still's disease with thrombotic microangiopathy. Rheumatology (Oxford) 2014;53(9):1717-8.
  204. Padilla-Ibarra J, Sanchez-Ortiz A, Sandoval-Castro C, Ramos-Remus C. Rituximab treatment for pulmonary arterial hypertension in adult-onset Still's disease. Clin Exp Rheumatol 2013;31(4):657-8.
  205. Mohammed R. Anti-CD-20 therapy in refractory adult Still’s disease. Open J Rheumatol Autoimmune Dis 2012;2 (2):3-5.
  206. Merli P, Algeri M, Gaspari S, Locatelli F. Novel therapeutic approaches to familial HLH (Emapalumab in FHL). Front Immunol 2020;11:608492.
  207. Gabr JB, Liu E, Mian S, Pillittere J, et al. Successful treatment of secondary macrophage activation syndrome with emapalumab in a patient with newly diagnosed adult-onset Still's disease: case report and review of the literature. Ann Transl Med 2020;8(14):887.
  208. Tang S, Li S, Zheng S, et al. Understanding of cytokines and targeted therapy in macrophage activatiob syndrome. Semin Arthritis Rheum 2020;51:198-210.
  209. Chen PK, Chen DY. An update on the pathogenic role of macrophages in adultonset Still's sisease and its implication in clinical manifestations and novel therapeutics. J Immunol Res 2021;2021:8998358.
  210. Grom AA, Ilowite NT, Pascual V, et al. Rate and clinical presentation of macrophage activation syndrome in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis treated with Canakinumab. Arthritis Rheumatol 2016;68(1):218-28.
  211. Yokota S, Itoh Y, Morio T, et al. Macrophage activation syndrome in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis under treatment with tocilizumab. J Rheumatol 2015;42(4):712-22.
  212. Henter JI, von Bahr Greenwood T, Bergsten E. Emapalumab in primary hemophagocytic lymphohistiocytosis. N Engl J Med 2020;383(6):596-8.
  213. Lounder DT, Bin Q, de Min C, Jordan MB. Treatment of refractory hemophagocytic lymphohistiocytosis with emapalumab despite severe concurrent infections. Blood Adv 2019;3(1):47-50.
  214. Zhang Q, Wei A, Ma HH, et al. A pilot study of ruxolitinib as a front-line therapy for 12 children with secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis. Haematologica 2021;106(7):1892-901.
  215. Hansen S, Alduaij W, Biggs CM, et al. Ruxolitinib as adjunctive therapy for secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis: A case series. Eur J Haematol 2021;106(5):654-61.
  216. Vercruysse F, Barnetche T, Lazaro E, et al. Still's disease biological treatment stra tegy may depend on the phenotypic dichotomy. Arthritis Res Ther 2019;21:53.
  217. Hinze T, Kessel C, Hinze CH, et al. A dysregulated interleukin-18/interferonγ/CXCL9 axis impacts treatment response to canakinumab in systemic juvenile idiopathic arthritis. Rheumatology (Oxford) 2021 Feb 10:keab113.
  218. Ghannam K, Zernicke J, Kedor C, et al. Distinct effects of interleukin-1β inhibition upon cytokine profile in patients with adult-onset Still's disease and active articular manifestation responding to Canakinumab. J Clin Med 2021;10: 4400.
  219. Verweyen EL, Pickering A, Grom AA, Schulert GS. Distinct gene expression signatures characterize strong clinical responders versus nonresponders to Canakinumab in children with systemic juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheumatol 2021;73(7):1334-40.
  220. Segú-Vergés C, Coma M, Kessel C, et al. Application of systems biology-based in silico tools to optimize treatment strategy identification in Still's disease. Arthritis Res Ther 2021;23(1):126.

Версия на английском языке