Оригинальные статьи

Эффективность и безопасность терапии парентеральной и топической формами хондроитина сульфата (Мукосат) у пациентов с остеоартритом коленных суставов

DOI
10.32756/0869-5490-2022-1-43-49
Количество просмотров
1601
Скачать статью в PDF
Цель

Оценить эффективность и безопасность терапии остеоартрита (ОА) коленных суставов с применением парентеральной и топической форм хондроитина сульфата (Мукосат).

Материалы и методы

В сравнительное проспективное клиническое исследование были включены 50 пациентов (34 женщины; средний возраст 59,5±6,9 лет) с одно- или двусторонним ОА коленных суставов II рентгенологической стадии по классификации Kellgren и Lawrence, которых распределили на две равные группы. Все пациенты получали хондроитина сульфат (ХС) внутримышечно по 2 мл (100 мг/мл) через день (по 1 мл первые три инъекции; в целом 25 инъекцией). Пациентам 1-й группы проводили также аппликации 5% мази ХС 2-3 раза в день, а больным 2-й группы 5% мазь препарата первоначально вводили в виде ультрафонофореза (10 процедур), а затем местно. В обеих группах длительность локального применения ХС составила 3 недели. В течение 60 дней оценивали суставной синдром, выраженность боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), окружность сустава, качество жизни и функцию суставов с использованием опросников WOMAC, Лекена, KOOS и EQ-5D, а также потребность в нестероидных противовоспалительных препаратах (НПВП).

Результаты

В результате лечения в обеих группах пациентов достоверно уменьшилась клиническая выраженность суставного синдрома и расширились функциональные возможности с учетом достоверной положительной динамики индексов Лекена и WOMAC. Терапия двумя формами ХС оказала положительное влияние на функциональное состояние суставов по данным субшкал KOOS, а также улучшила качество жизни пациентов по параметрам опросника EQ-5D и уменьшила потребность в НПВП. Применение ультрафонофореза мази Мукосат в рамках комбинированной терапии позволяло добиться более быстрого и выраженного клинического эффекта.

Заключение

Одновременное введение ХС в виде внутримышечных инъекций и ультрафонофореза 5% мази на первом этапе с последующими наружными аппликациями представляется оптимальным методом терапии ОА коленных суставов указанным препаратом.

Структурно-модифицирующие противовоспалительные препараты (Sympto matic slow acting drugs for osteoarthritis – SYSADOA или хондропротекторы) широко применяют для лечения остеоартрита (ОА) [1-3]. Препараты этой группы не только уменьшают боль, воспаление и потребность в нестероидных противовоспалительных препаратах (НПВП), но и оказывают действие на метаболизм хряща, восстанавливая его структуру и функцию [4,5]. В ряде исследований показаны рациональность сочетания хондропротекторов с парацетамолом и НПВП, а также практическое отсутствие нежелательных эффектов при их назначении [6,7]. К симптоматическим средствам замедленного действия относят ряд препаратов, избирательно модифицирующих структуру хряща [6,8,9], в том числе хондроитина сульфат (ХС) [10-12] и глюкозамина сульфат (ГС) [13,14].

Дегенерация суставного хряща при ОА обусловлена механической и функциональной перегрузкой костно-мышечной системы, снижением резистентности суставного хряща и локальным воспалением, в частности увеличением содержания в синовиальной жидкости фактора некроза опухоли-α (ФНО-α), интерлейкина (ИЛ)-1 и ИЛ-6. Сложное взаимодействие цитокинов, матриксных протеиназ и продуктов распада матрикса способствует деградации хряща [15]. В многочисленных клинических исследованиях лечение ХС и ГС у пациентов с ОА вызывало снижение интенсивности болей, улучшение функции пораженных суставов и уменьшение потребности в НПВП [16,17]. В ряде исследований показано, что ХС и близкий к нему по фармакодинамике ГС оказывают влияние на клеточный компонент воспаления, стимулируют хондроциты, повышают синтез протеогликанов, подавляют выработку ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α, т.е. дают хондропротективные эффекты [18].

ХС является одним из основных компонентов экстрацеллюлярного матрикса соединительной ткани, включая хрящ, кости, кожу. В суставном хряще ХС участвует в создании высокого осмотического потенциала, определяющего плотность и упругость хрящевого матрикса [5,19]. При ОА содержание ХС в хрящевой ткани снижается, причем степень его снижения достоверно коррелирует с тяжестью поражения суставов. В опытах на крысах с экспериментальным ОА введение ХС предотвращало повышение активности металлопротеиназы (ММП)-9, которую считают пусковым фактором дегенерации хрящевой и костной ткани. Кроме того, ХС достоверно подавлял синтез ММП-3 и активность индуцированной липополисахаридами ММП-13 в хондроцитах [4,6].

В целом, подводя итог проведенным в последнее десятилетие лабораторным исследованиям, необходимо отметить, что ХС блокирует развитие коллагенового артрита у мышей, его введение лабораторным животным в низких дозах приводит к уменьшению воспаления в суставах и подавлению синтеза антител к коллагену второго типа, а в высоких дозах (до 1000 мг/кг) – к подавлению деструкции хряща в целом [20].

На протяжении последнего десятилетия опубликованы результаты ряда клинических исследований, обосновывающих применение ХС при ОА [11,12,21-25]. Лечение этим препаратом улучшало суставную функцию, уменьшая воспаление, выраженность болевого синдрома и потребность в НПВП. ХС стимулирует синтез протеогликанов и гиалуроновой кислоты, ингибирует катаболическую активность хондроцитов, а также синтез протеолитических ферментов и оксида азота (NO). Применение ХС основано на гипотезе локального дефицита его при ОА [3,26]. При длительном применении препараты ХС предотвращали эрозирование суставных поверхностей кистей рук и замедляли сужение суставной щели при гонартрозе [27]. Следует учитывать, что в клинических исследованиях подтверждены эффективность и безопасность ХС только фармацевтического качества с изученными чистотой, количественными и физико-химическими параметрама. Поэтому эксперты ESCEO (European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis, Osteoarthritis and Musculoskeletal Diseases) настоятельно рекомендуют использовать именно такой ХС для долгосрочной базисной терапии ОА коленных суставов, в том числе как альтернативу рецептурному патентованному кристаллическому ГС [28].

В настоящее время ХС входит в клинические рекомендации по ОА международных и российских врачебных сообществ, включая ESCEO (2019 г.) и EULAR (European League Against Rheumatism, 2018 г.) [28,29]. В 2021 году Ассоциация травматологов-ортопедов России и Ассоциация ревматологов России совместно обновили клинические рекомендации по лечению гонартроза и коксартроза, которые, в свою очередь, были одобрены Научно-практическим Советом Минздрава РФ [30]. Согласно данным рекомендациям, для НПВП характерна высокая частота побочных эффектов, а препараты на основе ХС и ГС отнесены к базисным средствам, назначение которых целесообразно на ранних стадиях заболевания и при множественном поражении суставов (уровень убедительности рекомендаций А, B) [30]. По мнению российских экспертов, для достижения более быстрого обезболивающего эффекта лечение данными препаратами можно начинать с внутримышечного введения, обеспечивающего более высокую биодоступность лекарственных средств. ХС и ГС по безопасности сопоставимы с плацебо, что чрезвычайно важно для пациентов пожилого возраста с сопутствующими заболеваниями, а их эффект сохраняется в течение нескольких месяцев после отмены [30]. Кроме того, на начальных стадиях развития ОА с целью сохранения хряща, поддержания и усиления репаративных функций, достижения обезболивающего эффекта и для улучшения качества жизни пациентов российские эксперты рекомендуют курсовое физиотерапевтическое лечение, в частности воздействие ультразвуком [30].

Целью исследования было сравнение эффективности терапии ОА коленных суставов парентеральной формой раствора ХС (Мукосат) в сочетании с ультрафонофорезом 5% мази ХС с последующим ее локальным применением или в сочетании только с аппликациями 5% мази ХС.

Материал и методы

В проспективное открытое клиническое исследование, проводившееся с ноября 2019 г. по апрель 2021 г., включали пациентов в возрасте от 18 до 65 лет с первичным или посттравматическим ОА коленных суставов.

Критерии отбора. Критериями включения были информированное согласие на участие в исследовании; рентгенографическая стадия II по классификации Келлгрена– Лоуренса при наличии как одностороннего, так и двустороннего поражения суставов; выраженность боли в суставе при движениях или в покое не менее 50 мм по визуальной аналоговой шкале (ВАШ); суммарный алгофункциональный индекс Лекена от 5 баллов и выше; отсутствие противопоказаний к терапии ХС и отсутствие в анамнезе указаний на непереносимость компонентов раствора и мази Мукосат. ОА коленных суставов диагностировали на основании классификационных диагностических критериев Американской коллегии ревматологов (ACR, 1991 г.).

Критериями исключения служили следующие: применение SYSADOA в течение последних 3 месяцев; внутрисуставное введение глюкокортикостероидов и/или гиалуроновой кислоты в течение последнего месяца; проведение PRP-терапии (введение собственной плазмы крови, обогащенной тромбоцитами) в течение последнего месяца; соматические заболевания в стадии декомпенсации; органические заболевания нервной системы, психические заболевания, травмы головного мозга и позвоночника в анамнезе; склонность к кровоточивости, тромбофлебит в анамнезе, применение антикоагулянтов прямого и непрямого действия; беременность и лактация; ОА I, III и IV рентгенологических стадий по классификации Келлгрена– Лоуренса; другие состояния, которые не позволяют пациенту получать препарат.

Проводимое лечение. Пациентов распределяли на две равные группы в случайном порядке. Все пациенты получали ХС (Мукосат) внутримышечно по 2 мл (100 мг/мл) через день (по 1 мл первые три инъекции; в целом 25 инъекцией). Пациентам 1-й группы проводили также аппликации 5% мази ХС на кожу 2-3 раза в день, а больным 2-й группы 5% мазь препарата первоначально вводили в виде ультрафонофореза (10 процедур), а затем местно. Процедуры ультрафонофореза проводились ежедневно в течение 10 дней по лабильной методике в непрерывном режиме с интенсивностью 0,7 Вт/см2 и временем воздействия на одно поле 5 минут (два поврежденных сустава – 10 минут). В обеих группах при необходимости допускался прием НПВП в стандартных дозировках. У пациентов обеих групп длительность локального применения ХС составила 21 день, а общая длительность лечения – 60 дней.

Методы исследования. Во время исследования пациенты выполняли 4 визита: 1-й – исходный; 2-й – через 14 дней; 3-й – через 25 дней и 4-й – через 60 дней от начала лечения. При каждом визите анализировали ответ на проводимую медикаментозную терапию как больным, так и врачом и нежелательные побочные эффекты. Отсутствие положительного эффекта от проводимой терапии констатировали в тех случаях, когда за период наблюдения основные клинико-функциональные показатели достоверно не изменялись либо ухудшались. У пациентов с двусторонним ОА коленных суставов для оценки учитывали динамику состояния одного "ведущего" сустава с более выраженной клинической симптоматикой.

Мы оценивали боль и утреннюю скованность в суставах, а также функциональную недостаточность, которая зависела от выраженности боли и скованности и наличия синовита. Выраженность функциональной недостаточности определяли по степени нарушения двигательной активности, в том числе ходьбы по ровной поверхности и по лестнице, стояния и т.п.

При изучении анамнеза фиксировали следующие особенности поражения суставов при ОА коленных суставов:
  • постепенное начало боли;
  • усиление боли в положении стоя или при нагрузке;
  • возникновение боли в покое;
  • припухлость сустава за счет выпота или утолщения синовиальной оболочки;
  • продолжительность утренней скованности;
  • ограничение активных и пассивных движений в суставе.

Определяли выраженность болей в суставах по ВАШ, окружность суставов в мм, число болезненных и припухших суставов в связи с сопутствующим синовитом и длительность утренней скованности в минутах. Для оценки тяжести ОА и функционального состояния суставов использовали суммарный индекс Лекена, который рассчитается с учетом выраженности боли, дискомфорта, дистанции ходьбы и повседневной активности. С помощью опросника WOMAC определяли суммарный индекс на основании самостоятельной оценки пациентом болей в покое и при ходьбе (5 вопросов), выраженности и длительности скованности (2 вопроса) и затруднений при выполнении повседневной активности (17 вопросов). Кроме того, оценивали физическую, функциональную активность и параметры качества жизни с помощью опросников EQ-5D и KOOS. Опросник EQ-5D позволяет оценить подвижность, уход за собой, привычную повседневную активность, боль/дискомфорт и тревогу/депрессию. С помощью шкалы оценки исходов повреждений и заболеваний коленного сустава (KOOS) рассчитывали индексы по субшкалам "боль" (P1-P9), "симптомы" (S1-S7), "сложность выполнения повседневных бытовых движений" (A1-A17), "спорт, активность на отдыхе" (SP1-SP5), "качество жизни" (Q1Q4), а также итоговый индекс. Анализировали также длительность приема НПВП.

Статистический анализ проводили с помощью пакета прикладных программ Statistica 9.0 (StatSoft, США). Количественные признаки представлены в виде средних значений и стандартных отклонений (M±SD). Для сравнения количественных и качественных признаков использовали непараметрические U-критерий Манна–Уитни и критерий хи-квадрат Пирсона. Корреляционный анализ проводили по методу Спирмена. Различия показателей считали статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

В исследование были включены 50 больных ОА коленных суставов, в том числе 16 мужчин и 34 женщины в возрасте в среднем 59,5±6,9 лет (от 42 до 65 лет). Одностороннее поражение коленных суставов наблюдалось у 35 (70%) пациентов, двустороннее – у 15 (30%). Сопутствующие заболевания выявлены у 37 (74%) больных (в среднем 2,3 на пациента).

Пациенты были распределены на две группы (по 25 человек), сопоставимые по демографическим показателям, рентгенографической стадии ОА, степени функциональной недостаточности и тяжести ОА и сопутствующим заболеваниям (табл. 1).

ТАБЛИЦА 1. Клинико-демографическая характеристика пациентов двух групп
Показатели 1-я группа (n=25) 2-я группа (n=25)
Примечание: все различия между группами недостоверные
Возраст, годы 59,7±9,1 58,9±7,4
Женщины, n (%) 18 (72) 16 (64)
Индекс массы тела, кг/м2 30,1±2,7 31,1±3,7
Длительность ОА, годы 10,1±3,7 11,1±2,7
Локализация ОА, n (%)
   односторонний 19 (76) 16 (64)
   двусторонний 6 (24) 9 (36)
II рентгенологическая стадия ОА 25 (100) 25 (100)
Сопутствующие заболевания, n (%)
   артериальная гипертония 7 (28) 11 (44)
   ИБС 3 (12) 4 (16)
   сахарный диабет 2 типа 4 (16) 4 (16)
   ожирение 7 (28) 11 (44)
   хронический гастродуоденит 6 (24) 2 (8)
   спондилоартроз 6 (24) 10 (40)
Синовит 20 (80) 17 (68)
Энтезопатии 16 (64) 15 (60)

Лечение ХС в обеих группах привело к достоверному уменьшению боли в коленном суставе (p<0,05), однако этот эффект отмечался быстрее и был более выраженным во 2-й группе, т.е. на фоне парентерального введения ХС в сочетании с ультрафонофорезом мази ХС. Так, интенсивность боли по ВАШ через 14 и 60 дней снизилась на 28,3% и 60,0%, соответственно, в 1-й группе и на 41,0% и 67,0% во 2-й группе (табл. 2). В обеих группах отмечено уменьшение окружности пораженного сустава (мм), исходное увеличение которой определялось наличием синовита у 20 (80%) пациентов в 1-й группе и у 17 (68%) пациентов во 2-й группе. Кроме того, в обеих группах наблюдались достоверное уменьшение числа припухших и болезненных суставов и регресс энтезопатии, которая исходно определялась у 16 (64%) больных 1-й группы и 15 (60%) пациентов 2-й группы (табл. 2). Более выраженный эффект был достигнут во 2-й группе.

ТАБЛИЦА 2. Динамика болевого синдрома в двух группах
Параметры 1-я группа (n=25) 2-я группа (n=25)
1 визит 2 визит 3 визит 4 визит 1 визит 2 визит 3 визит 4 визит
Примечание: *р<0,05 достоверность отличий от исходных значений, #р<0,05 достоверность межгрупповых различий после лечения
Боль по ВАШ (мм) 60,3±7,5 43,3±4,8* 39,2±3,8* 24,2±5,6* 61,5±8,6 36,2±3,9* 31,0±3,9* 20,5±4,6*#
Окружность сустава (мм) 435,1±142,1 433,2±144,5* 432,0±83,5* 430,0±133,5* 435,2±142,3 432,2±134,0* 430,2±82,0* 400,0±133,6
Число болезн. суставов 1,9±0,7 1,0±0,6* 0,8±0,5* 0,5±0,5* 1,9±0,8 0,6±0,4* 0,6±0,5* 0,3±0,4*#
Число припухших суставов 1,4±0,8 0,7±0,8* 0,4±0,7* 0,0±0,0* 1,5±0,9 0,4±0,7* 0,3±0,7 0,0±0,0*#
Утр. скованность (мин) 6,1±7,8 5,5±6,6* 3,5±6,6* 1,8±4,1* 6,4±6,7 4,3±5,3* 2,5±6,6* 1,1±3,6*#

В обеих группах лечение ХС привело к уменьшению продолжительности утренней скованности (р<0,05), в большей степени у пациентов 2-й группы (табл. 2).

При анализе параметров шкалы Лекена в обеих группах к концу лечения отмечено достоверное уменьшение боли и дискомфорта, увеличение дистанции ходьбы и повседневной активности (табл. 3). По всем субшкалам и суммарному индексу более выраженный эффект был достигнут во 2-й группе (р<0,05).

ТАБЛИЦА 3. Динамика индексов по шкале Лекена (баллы) в двух группах
Параметры 1-я группа (n=25) 2-я группа (n=25)
1 визит 2 визит 3 визит 4 визит 1 визит 2 визит 3 визит 4 визит
Примечание: *р<0,05 достоверность отличий от исходных значений, #р<0,05 достоверность межгрупповых различий после лечения
Боль или дискомфорт 3,1±2,7 2,7±1,6* 2,1±0,7* 1,6±0,9* 3,5±1,9 2,1±1,3* 1,8±1,8* 1,3±0,8*#
Дистанция ходьбы 3,9±3,3 2,1±3,0* 1,9±0,3* 1,6±2,6* 3,9±3,3 1,9±2,8* 1,3±1,3* 1,1±1,6*#
Повседневная активность 3,1±0,9 2,1±1,3* 1,3±1,0* 1,0±1,0* 3,0±0,8 2,0±0,9* 1,7±0,8* 1,0±0,7*#
Суммарный индекс 10,1±4,2 6,9±3,8* 5,3±0,7* 4,2±1,9* 10,3±5,2 6,0±2,9* 3,8±2,8* 3,4±2,7*#

Сходные результаты были получены при анализе динамики индекса WOMAC. Выраженность болевого синдрома через 14 и 60 дней уменьшилась, соответственно, на 25,6% и 65,1% в 1-й группе и на 42,2% и 81,0% во 2-й группе. Через 60 дней от начала терапии скованность достоверно уменьшилась в двух группах на 61,2% и 85,4%, соответственно, затруднение при выполнении повседневной активности – на 56,6% и 73,4%, суммарный индекс – на 59,1% и 76,1%. Разница динамики всех указанных показателей между двумя группами была статистически значимой (табл. 4).

ТАБЛИЦА 4. Динамика боли, скованности и функции суставов по индексу WOMAC (баллы) в двух группах
Параметры 1-я группа (n=25) 2-я группа (n=25)
1 визит 2 визит 3 визит 4 визит 1 визит 2 визит 3 визит 4 визит
Примечание: *р<0,05 достоверность отличий от исходных значений, #р<0,05 достоверность межгрупповых различий после лечения
Боль 11,3±2,2 8,4±2,0* 6,9±1,4* 3,9±1,9* 10,9±2,4 6,3±1,3* 4,3±1,4* 2,1±0,7*#
Скованность 4,3±2,0 2,8±1,4* 2,3±1,8* 1,7±1,0* 4,2±1,6 1,5±1,3* 1,0±1,6* 0,6±1,1*#
Затруднение при повседневной активности 30,4±5,3 24,7±6,1* 18,7±6,7* 13,2±3,7* 32,8±6,0 20,1±5,3* 13,1±5,3* 8,7±2,6*#
Суммарный индекс 46,0±6,0 35,9±5,3* 30,0±6,3* 18,8±3,8* 47,9±6,1 27,9±4,3* 18,4±4,8* 11,4±3,5*#

Влияние двух схем терапии на функциональные возможности и качество жизни оценивали с помощью опросника EQ-5D, включающего определение показателей подвижности, ухода за собой, тревоги/депрессии, повседневной деятельности и боли/дискомфорта. При проведении комбинированной терапии двумя формами ХС было достигнуто улучшение по всем шкалам EQ-5D за исключением субшкалы "тревога/депрессия" (табл. 5). Более выраженной динамика всех параметров была во 2-й группе. Так, сумма баллов по шкале EQ-5D уменьшилась через 60 дней на 44,8% в 1-й группе и на 52,8% во 2-й группе (разница между двумя группами p<0,05). Индекс по субшкале "тревога/депрессия" достоверно не изменился в обеих группах.

ТАБЛИЦА 5. Динамика функциональных возможностей и качества жизни по шкале EQ-5D (баллы) в двух группах
Параметры 1-я группа (n=25) 2-я группа (n=25)
1 визит 2 визит 3 визит 4 визит 1 визит 2 визит 3 визит 4 визит
Примечание: *р<0,05 достоверность отличий от исходных значений, #р<0,05 достоверность межгрупповых различий после лечения
Подвижность 2,5±0,4 2,0±0,4* 1,8±0,3* 1,2±0,1* 2,4±0,4 1,0±0,3* 0,7±0,4* 0,5±0,3*#
Уход за собой 2,2±0,5 2,1±0,4* 1,8±0,3* 1,2±0,3* 2,4±0,4 1,7±0,3* 1,1±0,4* 0,8±0,2*#
Повседневная деятельность 2,0±0,6 1,8±0,5* 1,6±0,4* 1,1±0,5* 2,1±0,5 1,1±0,4* 0,8±0,4* 1,0±0,3*#
Боль/дискомфорт 1,9±0,5 1,8±0,4* 1,6±0,3* 1,2±1,3* 2,0±0,2* 1,4±0,3* 1,0±0,3* 1,0±0,3*#
Тревога/депрессия 1,1±0,3 1,1±0,3 1,0±0,0 0,8±0,3 1,4±0,4 1,0±0,3 1,0±0,9 1,0±0,0
Сумма баллов 9,9±4,9 8,8±3,5* 7,7±2,9* 5,4±1,9* 9,2±4,9 6,6±3,5* 4,6±3,5* 4,4±2,8*#

Опросник KOOS позволил детально изучить функциональное состояние коленных суставов на фоне проводимой терапии, в том числе на основании динамики боли и выраженности симптомов (9 вопросов по боли, 7 по симптомам), сложности выполнения повседневных бытовых движений (17 вопросов), а также спортивной активности на отдыхе и качества жизни. В обеих группах лечение ХС привело к достоверному улучшению по всем показателям этой шкалы (р<0,05). Более выраженной их динамика была во 2-й группе. Так, суммарный индекс по шкале KOOS через 60 дней в двух группах составил 68,4±25,1 и 75,9±17,2 баллов, соответственно (табл. 6).

ТАБЛИЦА 6. Динамика показателей опросника KOOS (баллы) в двух группах
Параметры 1-я группа (n=25) 2-я группа (n=25)
1 визит 2 визит 3 визит 4 визит 1 визит 2 визит 3 визит 4 визит
Примечание: *р<0,05 достоверность отличий от исходных значений, #р<0,05 достоверность межгрупповых различий после лечения
Боль P1-9 47,5±11,1 55,5±13,1* 59,3±3,2* 68,4±11,5* 49,6±13,3 59,6±2,8* 68,6±12,2* 79,3±11,2*#
Симптомы S1-7 42,6±12,1 50,5±3,2* 57,3±11,8* 64,4±11,6* 49,2±3,3 59,5±14,2* 68,7±12,2* 74,1±12,8*#
Повседневная активность A1-17 37,2±18,2 46,2±4,1* 59,1±14,2* 70,2±11,5* 38,2±3,2 55,1±11,2* 65,6±2,2* 71,4±1,1*#
Спортивная активность SP1-5 41,2±11,3 48,3±13,2* 57,9±15,2* 64,7±18,6* 42,2±13,2 56,5±14,7* 58,2±15,1* 72,1±11,4*#
Качество жизни Q1-4 52,2±11,2 59,5±14,3* 67,3±13,1* 74,4±11,1* 49,1±13,3 69,1±14,2* 73,2±10,1* 79,1±11,5*#
Итоговый индекс 44,1±18,8 52,0 ±17,2* 60,2±17,3* 68,4±25,1* 45,7±11,1 60,0±17,2* 66,8±24,2* 5,9±17,2*#

Необходимость в дополнительном приеме НПВП отсутствовала у 6 (24%) пациентов 1-й группы и у 7 (28%) больных 2-й группы. Все остальные пациенты двух групп прекратили прием НПВП на первой неделе терапии.

ТАБЛИЦА 7. Эффективность терапии, оцениваемая врачом и пациентом, в двух группах
Оценка 1-я группа (n=25) 2-я группа (n=25)
Пациент
   Очень хорошо 7 (28) 10 (40)
   Хорошо 12 (48) 12 (48)
   Удовлетворительно 6 (24) 3 (12)
   Плохо 0 0
   Очень плохо 0 0
Врач
   Очень хорошо 9 (36) 11 (44)
   Хорошо 11 (44) 12 (48)
   Удовлетворительно 5 (20) 2 (8)
   Плохо 0 0
   Очень плохо 0 0

Обе схемы комбинированной терапии с применением внутримышечных инъекций и мази Мукосат были высокоэффективными по оценке врачей и пациентов (табл. 7) и обладали хорошей переносимостью. Нежелательные явления, требующие отмены терапии, зарегистрированы не были. Все пациенты в обеих группах завершили полный курс лечения.

Обсуждение

Таким образом, комбинированная терапия ОА коленных суставов с применением парентеральной и топической форм ХС (Мукосат) в качестве базового хондропротекторного средства характеризовалась высокой эффективностью и безопасностью. В результате лечения в обеих группах пациентов достоверно уменьшилась клиническая выраженность суставного синдрома и расширились функциональные возможности с учетом достоверной положительной динамики индексов Лекена и WOMAC. Терапия с применением обеих форм препарата оказала положительное влияние на функциональное состояние суставов по данным субшкал KOOS, а также улучшила качество жизни пациентов по параметрам опросника EQ-5D и уменьшила потребность в НПВП, что имеет особое значение для пациентов с ОА и сопутствующими заболеваниями. Результаты исследования показали, что применение ультрафонофореза мази Мукосат в рамках комбинированной терапии позволяет добиться более быстрого и выраженного клинического эффекта. Полученные данные дают основание рассматривать параллельное применение двух форм препарата Мукосат в виде внутримышечных инъекций и ультрафонофореза 5% мази на первом этапе с последующими наружными аппликациями как оптимальный метод терапии у пациентов с ОА.

Эффективность и безопасность ХС фармацевтического качества изучены в многочисленных зарубежных рандомизированных клинических исследованиях [31, 32]. В отечественной клинической практике также накоплен большой опыт применения парентеральной и топической форм препарата [32,33]. Парентеральная форма ХС (Мукосат) имеет преимущества перед пероральными формами, так как позволяет увеличить биодоступность препарата и повысить скорость достижения симптоматического эффекта [34]. При внутримышечном введении препарата Мукосат максимальная концентрация ХС в плазме крови достигается через 1 ч, а затем постепенно снижается в течение двух суток. В экспериментах было показано, что уже через 15 мин после внутримышечной инъекции ХС определяется в синовиальной жидкости, после чего поступает в суставной хрящ, где его максимальная концентрация отмечается через 48 ч [34]. Поэтому для купирования болевого синдрома у пациентов пожилого и старческого возраста с ОА коленного сустава и генерализованным ОА и при наличии противопоказаний к приему НПВП российские эксперты рекомендуют парентеральное введение ХС в дозе 100-200 мг в сутки через день с общей продолжительностью курса лечения 25-30 инъекций [35]. Согласно клиническим рекомендациям ESCEO по ОА (2019 г.) эффективной базовой терапией признано комбинированное применение ХС фармацевтического качества и топических форм препаратов с противовоспалительным действием [28].

При применении топической формы хондропротектора всегда возникает вопрос о возможности проникновения крупной молекулы ХС непосредственно в ткани сустава через физиологические барьеры – кожу и подкожную клетчатку. В ряде экспериментальных исследований такая возможность была доказана [36]. Установлено, что при наружном применении ХС его биодоступность составляет 20–40% и почти в два раза превышает таковую при пероральном применении (13%) [37]. Проникновению ХС в ткани сустава способствует диметилсульфоксид, входящий в состав мази Мукосат. Известно, что диметилсульфоксид не только играет роль проводника для ХС, но и обладает противовоспалительным, анальгезирующим и фибринолитическим (способствует нормализации процессов фибринообразования и увеличению микроциркуляции в тканях) действием [33].

В ранее проведенных экспериментах in vitro было показано, что при воздействии низкочастотного ультразвука терапевтической интенсивности структура и фармакологические свойства ХС не меняются, а результаты исследования на модели артрита у животных свидетельствовали об усилении фармакотерапевтического эффекта топической формы при ультрафонофорезе [38]. Кроме того, ультразвук сам по себе оказывает локальное терапевтическое действие (противовоспалительное, анальгетическое, ускорение процессов регенерации хрящевой ткани), а при лекарственном ультрафонофорезе происходит механическое перемещение ультразвуком лекарственного вещества и увеличение проницаемости клеточных мембран [39]. Наше исследование показало, что включение ультрафонофореза мази Мукосат в схему терапии ХС приводит к достижению более быстрого и выраженного анальгетического эффекта. Преимущество этой схемы было доказано и при изучении динамики качества жизни с помощью опросника EQ-5D. Так, сумма баллов по этой шкале, отражающая боль и дискомфорт, повседневную активность и качество жизни, уменьшилась через 60 дней на 44,8% в 1-й группе и на 52,8% во 2-й группе (разница между двумя группами p<0,05). Более высокая эффективность схемы терапии, предполагавшей применение ультрафонофореза, была отмечена и при оценке динамики по всем 5 рубрикам опросника KOOS, включая боль, клиническую симптоматику, качество жизни, выполнение бытовых повседневных движений и спортивную активность на отдыхе.

Таким образом, в нашем исследовании по сравнительной оценке клинической эффективности и переносимости комбинированной терапии с применением инъекционной формы препарата Мукосат и 5% мази Мукосат у пациентов с ОА коленных суставов и сопутствующими заболеваниями была показана достоверная положительная динамика следующих клинических параметров: выраженность боли по ВАШ, размер окружности суставов, число болезненных и припухших суставов, продолжительность утренней скованности. Также отмечено улучшение параметров шкалы Лекена (боль или дискомфорт, дистанция ходьбы, повседневная активность) и показателей шкалы WOMAC (боль, скованность, затруднение при выполнении повседневной активности).

Заключение

Результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что применение ХС (Мукосат) у пациентов с ОА коленных суставов, в том числе с сопутствующими заболеваниями, эффективно и хорошо переносится. Одновременное введение препарата в виде внутримышечных инъекций и ультрафонофореза 5% мази на первом этапе с последующими наружными аппликациями представляется оптимальным методом терапии. Данная комбинированная терапия может быть рекомендована для применения в реальной клинической практике, как в амбулаторных, так и в стационарных условиях, в том числе отделениях терапевтического профиля.

Используемые источники

  1. Мазуров В.И., Шостак М.С., Рипачев В.В. Хондропротекторы в клинике остеоартроза: лечение и прогноз. Фарматека 2013;19:45-50 [Mazurov VI, Shostak MS, Ripachev VV. Chondroprotectors in the clinic of osteoarthrosis: treatment and prognosis. Pharmateca 2013;19:45-50 (In Russ.)].
  2. Пешехонова Л.К., Пешехонов Д.В. Основные тенденции патогенетической терапии остеоартроза. РМЖ 2012;30:1500-4 [Peshekhonova LK, Peshekhonov D. The main trends in pathogenetic therapy of osteoarthrosis. RMJ 2012;30:1500-4 (In Russ.)].
  3. Шостак Н.А., Правдюк Н.Г., Клименко А.А. Остеоартроз – новые возможности симптом-модифицирующей терапии замедленного действия. Клиницист 2013;3-4:93-7 [Shostak NA, Pravdyuk NG, Klimenko AA. Osteo - arthrosis: new possibilities for delayed-action symptom-modifying therapy. Clinician 2013;3-4:93-7(In Russ.)].
  4. Hochberg MC. Structure-modifying effects of chondroitin sulfate in knee osteoarthritis: an updated meta-analysis of randomized placebo-controlled trials of 2-year duration. Osteoarthr Cartil 2010;18 (Suppl 1):S28–31.
  5. Hunziker EB. Articular cartilage repair: basic science and clinical progress. A review of the current status and prospects. Osteoarthr Cartil 2002;10:1432–63.
  6. Pereira D, Peleteiro B, AraЬjo J, et al. The effect of osteoarthritis definition on prevalence and incidence estimates: a systematic review. Osteoarthr Cartil 2011;19(11):1270-85.
  7. Кузовкина Т.Н., Пешехонова Л.К., Пешехонов Д.В. Проведение ступенчатой терапии хондропротекторами больным первичным остеоартрозом. 17 российский национальный конгресс “Человек и лекарство”. М., 2010, 156 [Kuzovkina TN, Peshekhonova LK, Peshekhonov DV. Conducting step therapy with chondroprotectors in patients with primary osteoarthrosis. 17 Russian National Congress “Сhelovek i lekarstvo”. Moscow, 2010, 156 (In Russ.)]
  8. Пешехонова Л.К., Пешехонов Д.В., Красюков П.А. Актуальные вопросы терапии остеоартроза в реальной клинической практике. Медицинский совет 2017;1S (Неврология):97-102 [Peshekhonova LK, Peshekhonov DV, Krasyukov PA. Topical issues of osteoarthrosis treatment in clinical practice. Meditsinskiy sovet = Medical Council 2017;1S (Neurology):97-102 (In Russ.)].
  9. European Medicines Agency CPMP/EWP/784/97 Rev. 1. Guideline on clinical investigation of medicinal products used in the treatment of osteoarthritis. January 2010.
  10. Аникин С.Г., Алексеева Л.И. Хондроитина сульфат: механизмы действия, эффективность, безопасность при терапии остеоартроза. Современная ревматология 2012;3:78-82 [Anikin SG, Alekseeva LI. Chondroitin sulfate: the mechanisms of action, its efficacy and safety in the therapy of osteoarthrosis. Modern Rheumatology Journal 2012;6(3):78-82 (In Russ.)].
  11. Зоткин Е.Г., Харитонова Т.В., Шкиреева С.Ю. Возможности клинического применения хондроитин сульфата для парентерального введения у пациентов с остеоартрозом в гериатрической практике. Успехи геронтологии 2014;27(2):366-75 [Zotkin E, Kharitonova T, Shkireeva S. Possibilities of clinical use of chondroitin sulfate for parenteral administration in patients with osteoarthrosis in geriatric practice. Uspekhi gerontologii 2014;27(2):366-75 (In Russ.)]
  12. Капустина Н.В., Кобракова Т.Д. Хондропротекторная терапия (инъекционная форма хондроитина сульфата) посттравматического остеоартроза коленных суставов. Лечащий врач 2013;7:112-4.[Kapustina NV, Kobrakova TD. Chondroprotective therapy (injection form of chondroitin sulfate) of posttraumatic osteoarthrosis of the knee joints. Lechaschi Vrach=The attending physician. 2013;7:112-4. (In Russ.)].
  13. Reginster JY, Deroisy R, Rovati LC, et al. Long-term effects of glucosamine sulphate on osteoarthritis progression: a randomised, placebo-controlled clinical trial. Lancet 2001;357:251-6.
  14. Reginster JY, Neuprez A, Lecart MP, et al. Role of glucosamine in the treatment for osteoarthritis. Rheumatol Int 2012;32(10):2959-67.
  15. Martel-Pelletier J. Etiopathogenesis of osteoarthritis. In: A Textbook of Rheumatology. W.Koopman, L.Moreland. Baltimore: Lippincott, Wilkings 2005:2199–296.
  16. Красюков П.А., Пешехонов Д.В., Пешехонова Л.К. Терапия остеоартроза препаратами Артрадолом и Артракамом. 23 Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". М., 2016:47.
  17. Лапшина С.А., Афанасьева М.А., Сухорукова Е.В. и др. Исследование эффективности, безопасности и переносимости сочетанного применения препаратов глюкозамина сульфата (артракам) и хондроитина сульфата (артрадол) у пациентов с остеоартрозом коленных суставов. Вестник современной клинической медицины 2016:9(1):45-51 [Lapshina SA, Afanasievа MA, Sukho rukova EV, et al. Study of the efficacy, safety and tolerability of the combined use of glucosamine sulfate (Аrtrakam) and chondroitin sulfate (Аrtradol) in patients with osteoarthrosis of the knee. The Bulletin of Contemporary Clinical Medicine 2016;9(1):45-51 (In Russ.)].
  18. Lee YH, Woo J, Choi SJ, et al. Effect of glucosamine or chondroitin sulfate on the osteoarthritis progression: A meta-analysis. Rheumatol Int 2010;30(3):357–63.
  19. Топчий Н.В. Артрадол (хондроитин сульфат) - новое средство в лечении остеоартроза. РМЖ 2013;6:36-40 [Topchiy NV. Arthradol (chondroitin sulfate) - a new medicine in the treatment of osteoarthritis. RMJ 2013;6:36-40 (In Russ.)].
  20. Omata T, Itokazu Y, Inoue N, Segawa Y. Effects of chondroitin sulfate-C on articular cartilage destruction in murine collagen-induced arthritis. Arznei -mittelforschung 2000;50(2):148-53.
  21. Алексеева Л.И., Аникин С.Г., Зайцева Е.М. и др. Исследование эффективности, переносимости и безопасности препарата хондрогард у пациентов с остеоартрозом. Фарматека 2013;7:60–4 [Alekseeva LI, Anikin SG, Zaitseva EM, et al. Investigation of the efficacy, tolerability and safety of the drug chondrogard in patients with osteoarthrosis. Pharmateca 2013;7:60-4 (In Russ.)].
  22. Волошин В.П., Еремин А.В., Санкаранараянан С.А. и др. Исследование эффективности действия препарата Хондрогард (хондроитина сульфат) у пациентов с остеоартрозом. Трудный пациент 2015;13(3):29-32 [Voloshin VP, Eremin AV, Sankaranarayanan SA, et al. Investigation of the effectiveness of the drug Chondrogard (chondroitin sulfate) in patients with osteoarthrosis. Trudnyj pacient 2015;3 (13): 29-32 (In Russ.)].
  23. Никищенкова А.С., Жулев С.Н., Жулев Н.М., Овсянникова Н.А. Артрадол (хондроитина сульфат) в лечении остеохондроза и спондилоартроза позвоночника. Consilium medicum. Неврология 2012;2:105–6. [Nikishchenkova AS, Zhulev SN, Zhulev NM, Ovsyannikova NA. Artradol (chondroitin sulfate) in the treatment of degenerative disc disease and spinal spondyloarthrosis. Consilium Medicum 2012;2:105-6 (In Russ.)].
  24. Кравцов В.И., Сивордова Л.Е., Полякова Ю.В. Сравнительное исследование клинической эффективности новой инъекционной формы хондроитинсульфата – препарата Хондрогард в терапии гонартроза. Лекарственный вестник 2016;3:31-6 [Kravtsov V, Sivordova L, Polyakova Yu. Comparative study of the clinical efficacy of a new injectable form of chondroitin sulfate (Chondrogard) in the therapy of gonarthrosis. Medicinal Bulletin 2016;3:31-6 (In Russ.)].
  25. Bana G, Jamard B, Verrouil E, et al. Chondroitin sulfate in the management of hip and knee OA: an overview. Adv Pharmacol 2006;53:507–22.
  26. Leeb BF, Schweitzer H, Montag K, et al. A metaanalysis of chondroitin sulfate in the treatment of osteoarthritis. J Rheum 2000;27(1):205–11.
  27. National Clinical Guideline Centre Osteoarthritis: Care and Management in Adults. Clinical Guideline CG177, 2014.
  28. Bruyère O, Honvo G, Veronese N. et al. An updated algorithm recommendation for the management of knee osteoarthritis from the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis, Osteoarthritis and Musculoskeletal Diseases (ESCEO). Semin Arthr Rheum 2019;49(3):337-50.
  29. Kloppenburg M, Kroon FP, Blanco FJ, et al. 2018 update of the EULAR recommendations for the management of hand osteoarthritis. Ann Rheum Dis 2019; 78(1):16-24.
  30. Коксартроз. Гонартроз. Клинические рекомендации Ассоциации травматологов-ортопедов России и Ассоциации ревматологов России, 2021 год. Рубрикатор клинических рекомендаций, электронный ресурс https://cr.minzdrav.gov.ru/. Ссылка активна на 24.11.2021 г.
  31. Beaudart C, Lengelé L, Leclercq V, et al. Symptomatic efficacy of pharmacological treatments for knee osteoarthritis: A systematic review and a network metaanalysis with a 6-month time horizon. Drugs 2020;80(18):1947-59.
  32. Самородская И.В., Степченков В.И. Сравнение подходов к терапии хондропротекторами на основании анализа клинических рекомендаций разных стран. Медицинский совет 2020;(4):153–61 [Samorodskaya IV, Stepchenkov VI. Comparison of approaches to chondroprotective therapy based on the analysis of clinical recommendations from different countries. Meditsinskiy sovet 2020;4:153-161 (In Russ.)]
  33. Бадокин В.В. Препараты хондроитина сульфата в терапии остеоартроза. РМЖ. 2009;21:1461 [Badokin VV. Preparations of chondroitin sulfate in the treatment of osteoarthritis. RMJ 2009; 21:1461 (In Russ.)].
  34. Инструкция по медицинскому применению препарата Мукосат, раствор для внутримышечного и внутрисуставного введения. Регистрационный номер PN000570/01 от 21.05.2019 г. Госреестр лекарственных средств. https://grls.pharm-portal.ru/grls, дата обращения 29.11.2021 г.
  35. Хроническая боль у пациентов пожилого и старческого возраста. Клинические рекомендации Общероссийской общественной организации “Российска ассоциация геронтологов и гериатров”, 2020 год. Рубрикатор клинических рекомендаций, электронный ресурс https://cr.minzdrav.gov.ru/. Ссылка активна на 24.11.2021 г.
  36. Valenta C, Barbara G, Auner B. The use of polymers for dermal and transdermal delivery. Eur J Pharmac Biopharmac 2004;58(2):279–89.
  37. Насонова В.А., Насонов Е.Л. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний. М.: Литера, 2003.
  38. Морозова И.Л., Войченко Н.В., Рыжковская Е.Л. и др. Обоснование использования низкочастотного ультразвука для ультрафонофореза хондроитина сульфата при артрите. Физиотерапия, бальнеология и реабилитация 2014;13(6):13-8 [Morozova IL, Voichenko NV, Ryzhkovskaya EL, et al. Justification of the use of low-frequency ultrasound for chondroitin sulfate ultraphonophoresis in arthritis. Physiotherapy, balneology and rehabilitation 2014;13(6):13-8 (In Russ.)]
  39. Мороз Г.А., Ежов В.В., Матвеева Н.В. и др. Основы физиотерапии и курортологии: Учебное пособие. Симферополь, 2015:244 с.

Версия на английском языке