Поражение центральной нервной системы при болезни Фабри

Материал и методы

В ретроспективное когортное исследование включали всех пациентов с подтвержденным диагнозом БФ, которые наблюдаются в клинике им. Е.М. Тареева. Критериями диагноза БФ были мутация гена GLA в сочетании со снижением или отсутствием активности α-галактозидазы А (у мужчин) и по крайней мере одним классическим симптомом (нейропатическая боль, ангиокератомы, cornea verticillata) БФ, повышением содержания Lyso-GL3 и/или наличием родственника с определенным диагнозом БФ [4]. Активность α-галактозидазы А и содержание Lyso-GL3 измеряли в высушенных пятнах крови в лабораториях Centogene AG (Росток, Германия), ARCHIMED Life Science GmbH (Вена, Австрия), Медико-генетического научного центра имени академика Н.П. Бочкова и/или Националь ного медицинского исследовательского Центра Здоровья Детей.

дили МРТ головного мозга (Siemens Magnetom Skyra 3 Тесла), при которой оценивали наличие очаговых изменений белого вещества и других признаков поражения. Критерием перенесенного инсульта было развитие в анамнезе очаговых неврологических симптомов, которые сохранялись по крайней мере 24 ч, в сочетании с характерными изменениями при компьютерной томографии или МРТ головного мозга. У всех больных оценивали наличие ранних симптомов БФ (нейропатическая боль, ангиокератомы, сниженное потоотделение, желудочно-кишечные нарушения), поражения почек (альбуминурия/протеинурия, определение сывороточного уровня креатинина с расчетом скорости клубочковой фильтрации [СКФ] по формуле CKD-EPI), сердца (гипертрофия левого желудочка по данным эхокардиографии и/или МРТ сердца) и органа зрения (вихревидная кератопатия). При анализе течения болезни, помимо инсульта, учитывали и другие исходы, включая хроническую почечную недостаточность, требующую лечения диализом или трансплантацию почки, клинически значимые аритмии, хроническую сердечную недостаточность, смерть.

При БФ накопление сфинголипидов в лизосомах клеток головного мозга и других органов начинается после рождения и продолжается на протяжении всей жизни, поэтому мы не рассчитывали частоту инсульта за период наблюдения, а фиксировали возраст, в котором развивалось острое нарушение мозгового кровообращения. По тем же причинам мы не анализировали срок от появления ранних симптомов БФ, т.е. “начала" болезни, до наступления неблагоприятного исхода. К тому же указанные симптомы могли отсутствовать у части больных, особенно женщин. Частоту инсульта и очаговых изменений белого вещества головного мозга изучали отдельно у мужчин и женщин, так как у последних БФ в целом характеризуется более легким течением, так как мутантный ген, сцепленный с Х-хромосомой, находится в гетерозиготном состоянии.

Для количественных переменных рассчитывали медиану и интерквартильный размах, для качественных – частоту в процентах. Количественные переменные сравнивали с помощью U-критерия Манна–Уитни, качественные – с помощью точного метода Фишера. Выживаемость пациентов без инсульта анализировали с помощью метода Каплана-Мейера. Анализ проводили с помощью программы IBM SPSS Statistics 22.

Результаты

Клиническая характеристика пациентов. В исследование были включены 150 взрослых пациентов с БФ, в том числе 98 мужчин и 52 женщины (табл. 1). Мужчины были несколько моложе женщин, однако разница медианы возраста была статистически незначимой. Активность α-галактозидазы А практически у всех мужчин была снижена или отсутствовала, в то время как почти у половины женщин она оказалась нормальной. Патогенные мутации гена GLA были выявлены у всех обследованных пациентов. Примерно в 2/3 случаев определялись миссенс-мутации, реже – нонсенс и другие мутации. Диагноз БФ во всех случаях подтверждался также повышением содержания Lyso-GL3.

У большинства больных наблюдался классический фенотип БФ, характеризующийся появлением ранних симптомов в детском или подростковом возрасте и более поздним присоединением поражения внутренних органов. Среди ранних симптомов чаще всего встречалась нейропатическая боль (74,0%), частота которой была сопоставимой у мужчин и женщин, хотя у первых акропарестезии были более выраженными и нередко требовали регулярного приема анальгетиков или противосудорожных препаратов (карбамазепина, габапентина). Реже наблюдались ангиокератомы (39,3%) и гипогидроз или ангидроз (54,0%), которые у мужчин отмечались значительно чаще, чем у женщин. Еще одним классическим симптомом БФ, имеющим важное диагностическое значение, является вихревидная кератопатия, которая определяется при осмотре с помощью щелевой лампы. Она была выявлена у 63,5% больных и практически с одинаковой частотой встречалась у мужчин и женщин. Вихревидная кератопатия во всех случаях была диагностирована впервые при поступлении пациентов в клинику, поэтому определить возраст на момент ее развития не представлялось возможным, учитывая бессимптомное течение. В то же время катаракта Фабри наблюдалась у каждого третьего мужчины и только у одной женщины. У большинства больных отмечено поражение почек, проявляющееся альбуминурией/протеинурией и/или снижением расчетной СКФ, и сердца в виде гипертрофии левого желудочка. У мужчин эти изменения была в целом более выраженными, чем у женщин.

Частота очаговых изменений белого вещества головного мозга. МРТ головного мозга была выполнена 138 больным с БФ. Бессимптомные очаговые изменения головного мозга были выявлены в целом у 76 (55,1%) пациентов, в том числе у 52 (57,8%) из 90 мужчин и у 24 (50,0%) из 48 женщин (табл. 2). Как мужчины, так и женщины с очаговыми изменениями белого вещества были старше пациентов соответствующего пола, у которых МР-признаки поражения головного мозга отсутствовали. Типы мутаций гена GLA, медиана содержания Lyso-GL3 и частота и характер ранних проявлений БФ между этими подгруппами достоверно не отличались. У большинства мужчин с очаговыми изменениями белого вещества наблюдались гипертрофия левого желудочка и хроническая болезнь почек (ХБП) 3-5 стадии, частота которых была статистически значимо выше, чем у мужчин без МР-признаков поражения головного мозга. Сходные результаты были получены у женщин, хотя разница частоты ХБП 3-5 стадии между двумя подгруппами не достигла статистической значимости, вероятно, вследствие относительно небольшого числа случаев снижения СКФ<60 мл/мин/1,73 м².

Частота инсульта. Развитие инсульта было отмечено у 29 (19,3%) из 152 больных, в том числе повторного – у 8 (5,3%) (табл. 3). У мужчин частота инсульта была в 2,5 раза выше, чем у женщин (24,5% и 9,6%, соответственно; p=0,02), хотя медиана возраста на момент развития первого острого нарушения мозгового кровообращения была сопоставимой у пациентов разного пола (39,0 и 42,0 лет, соответственно). Выживаемость без инсульта у мужчин и женщин приведена на рис. 1. У 20 (70,0%) из 29 мужчин инсульт развился в возрасте от 30 до 54 лет (рис. 2). В отдельных случаях как у мужчин, так и у женщин развитие острого нарушения мозгового кровообращения отмечалось в возрасте до 30 лет. Практически у всех больных был зарегистрирован ишемический инсульт. У 17 (70,8%) из 24 мужчин и 4 (80,0%) из 5 женщин инсульт был первым неблагоприятным исходом БФ. У 6 (25,0%) из 24 мужчин после перенесенного нарушения мозгового кровообращения сохранялись неврологические нарушения, а 1 (4,2%) пациент умер от инсульта. В то же время у всех 5 женщин какие-либо последствия перенесенного инсульта отсутствовали. Только 3 (10,3%) из 29 больных получали ферментозаместительную терапию на момент развития инсульта.

Среди пациентов, перенесших инсульт, доля мужчин была выше, чем среди больных, у которых отсутствовало острое нарушение мозгового кровообращения в анамнезе (табл. 4). Распределение типов мутаций гена GLA существенно не отличалось у пациентов двух групп. Частота ранних симптомов БФ также была сходной, за исключением ангиокератом, которые достоверно чаще встречались у пациентов, перенесших инсульт. В группе пациентов с инсультом в анамнезе была достоверно выше медиана содержания Lyso-GL3, чаще встречались выраженная протеинурия (А3), гипертрофия левого желудочка и очаговые изменения белого вещества головного мозга, а также отмечена тенденция к увеличению частоты снижения СКФ<60 мл/мин/1,73 м² и хронической почечной недостаточности, требующей заместительной почечной терапии, по сравнению с группой пациентов без инсульта. Смертность у больных инсультом была более чем в 2 раза выше, чем у пациентов без инсульта (17,2% и 7,4%, соответственно), однако разница не достигла статистической значимости.

Обсуждение

К числу самых серьезных неврологических проявлений БФ относится инсульт, чаще ишемический, который в нашей когорте развился у каждого пятого взрослого пациента с этим заболеванием и нередко рецидивировал. У мужчин частота инсульта была статистически значимо выше, чем у женщин (24,5% и 9,6%, соответственно; p=0,02). Практически во всех случаях инсульт развивался в возрасте до 60 лет, причем медиана возраста на момент развития острого нарушения мозгового кровообращения была сопоставимой у мужчин и женщин и составила около 40 лет. В отдельных случаях развитие инсульта было зарегистрировано в возрасте до 30 лет. Мы не анализировали частоту транзиторных ишемических атак у обследованных пациентов, учитывая сложность интерпретации преходящих неврологических расстройств в ретроспективном исследовании.

По данным международного регистра (Fabry Registry), среди 2446 пациентов с БФ частота инсульта была ниже и составила 6,9% у мужчин и 4,3% у женщин [5]. Однако медиана возраста на момент развития острого нарушения мозгового кровообращения была сходной с таковой в нашем исследовании – 39,0 лет у мужчин и 45,7 лет у женщин, причем у каждого пятого пациента инсульт развивался в возрасте до 30 лет. Как и в нашей когорте, у 80% мужчин и 77% женщин инсульт предшествовал развитию других неблагоприятных исходов БФ.

Более высокий риск развития острого нарушения мозгового кровообращения, как и других неблагоприятных исходов, таких как хроническая почечная недостаточность, требующая заместительной почечной терапии, у мужчин отражает более легкое течение БФ у женщин, у которых мутантный ген, расположенный на Х-хромосоме, находится в гетерозиготном состоянии [2]. Тем не менее, результаты нашего исследования подтверждают тот факт, что женщин не следует считать “здоровыми" носительницами мутантного гена, учитывая возможность поражения не только головного мозга, но и других органов. Так, среди обследованных нами пациенток у 67% наблюдалась нейропатическая боль, у 73% – умеренная или выраженная альбуминурия, а у 46% – гипертрофия левого желудочка. Сходные данные были получены и в других исследованиях. Например, среди 1077 женщин, включенных в Fabry Registry, симптомы БФ отмечались в 70% случаев, причем у 19% пациенток наблюдалось снижение СКФ<60 мл/мин/ 1,73 м², а у 39% – протеинурия [5].

Количество установленных мутаций гена GLA, приводящих к развитию БФ, постоянно увеличивается и в настоящее время превышает 1000. В нашем исследовании практически у всех пробандов выявленные мутации не повторялись, а клинические проявления заболевания у членов одной семьи часто были вариабельными [7]. Соответственно, определенные мутации гена GLA не позволяют предсказать развитие инсульта или других исходов БФ, хотя некоторые мутации ассоциируются с поздним, или атипичным вариантом БФ, который характеризуется достаточно высокой активностью α-галактозидазы А, отсутствием ранних симптомов, поздним началом, обычно в возрасте 40-50 лет, и изолированным или преимущественным поражением одного органа, например, сердца. Примером может служить мутация IVS4+919G>A, которая часто встречается у жителей Тайваня и ассоциируется с развитием поражения сердца [8]. Определенное клиническое значение может иметь тип мутации гена GLA, некоторые из которых приводят к полной утрате функции этого гена, в то время как другие могут не затрагивать активную часть фермента. E. Schaefer и соавт. выявили статистически значимую корреляцию между наличием миссенс и других мутаций и тяжестью БФ [9]. Однако в нашем исследовании распределение типов мутаций было практически одинаковым у пациентов, перенесших и не перенесших инсульт, что указывало на отсутствие зависимости риска развития острого нарушения мозгового кровообращения от типа мутации гена GLA. Частота нейропатической боли, гипогидроза и вихревидной кератопатии достоверно не отличалась между этими группами, хотя ангиокератомы чаще встречались у пациентов с инсультом в анамнезе. Тем не менее, ангиокератомы не следует считать предиктором инсульта у пациентов с БФ, так как частота их была достоверно выше у мужчин, доля которых среди больных, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения, превышала процент женщин.

В настоящее время у пациентов с БФ широко определяют содержание гликосфинголипида Lyso-GL3, который накапливается в тканях при снижении активности α-галактозидазы А. Этот биомаркер считают более надежным диагностическим признаком БФ, чем активность фермента, которая нередко остается нормальной у женщин и пациентов с поздним вариантом заболевания. В нашем исследовании активность α-галактозидазы А была нормальной примерно у половины пациенток с БФ, в то время как содержание LysoGL3 в высушенных каплях крови было повышено у всех больных (у мужчин значительно в большей степени, чем у женщин). Результаты некоторых исследований свидетельствуют о том, что более высокий уровень Lyso-GL3 может быть предиктором неблагоприятных исходов БФ. A. Nowak и соавт. анализировали прогностическое значение Lyso-GL3 у 66 больных с БФ [10]. В течение в среднем около 5 лет у 19 (29%) из них было зарегистрировано развитие по крайней мере одного неблагоприятного исхода, в том числе хронической почечной недостаточности, требовавшей заместительной почечной терапии, имплантации искусственного водителя ритма или кардиовертера-дефибриллятора, нарушения мозгового кровообращения или смерти. По данным многофакторного регрессионного анализа, более высокое содержание Lyso-GL3 сопровождалось увеличением риска комбинированной конечной точки в 4,62 раза (95% доверительный интервал 1,55-13,81). В нашем исследовании медиана содержания Lyso-GL3 у пациентов, перенесших инсульт, была в несколько раз выше, чем у больных без острых нарушений мозгового кровообращения в анамнезе. Однако эти данные не позволяют судить о прогностическом значении LysoGL3, учитывая ретроспективный дизайн нашего исследования. Кроме того, высокое содержание Lyso-GL3 у пациентов с инсультом в анамнезе могло частично отражать более высокую долю мужчин в этой группе.

Хотя у большинства обследованных нами больных имелись типичные симптомы БФ, в том числе нейропатическая боль, ангиокератомы и/или сниженное потоотделение, которые появлялись в детском или подростковом возрасте, медиана срока от первых симптомов до установления диагноза составила около 20 лет [7]. При этом примерно у половины пациентов диагноз был установлен в процессе семейного скрининга [11]. При обследовании родственников пробанда необходимо учитывать Х-сцепленный тип наследования БФ, однако отсутствие симптомов у потенциальных носителей мутантного гена, особенно детей и подростков, а также женщин, не является основанием для отказа от молекулярно-генетического исследования, учитывая возможность бессимптомного течения болезни [12]. Пациенты с недиагностированной БФ могут быть выявлены также путем скрининга в группах риска, в частности среди больных инсультом, развившимся в молодом возрасте. Как указано выше, острое нарушение мозгового кровообращения нередко оказывается первым неблагоприятным исходом БФ и является основанием для обследования, направленного на установление причины инсульта. D. Doheny и соавт. провели мета-анализ скрининговых исследований, в которые в целом были включены около 6000 пациентов с инсультом в анамнезе [13]. Частота патогенных мутаций гена GLA составила 0,13% у мужчин и 0,14% у женщин. Необходимо учитывать, что обследование родственников пробандов обычно позволяет выявить еще несколько случаев БФ в семье, что повышает эффективность скрининга в группах риска. Например, в России почти у 2/3 пациентов с БФ диагноз был установлен в результате скрининга, проводившегося в диализ ных отделениях, и последующего молекулярного-генетического обследования родственников выяв ленных больных с БФ [11].

Еще одним признаком поражения головного мозга при БФ являются бессимптомные мелкоочаговые изменения белого вещества головного мозга, которые могут быть выявлены при МРТ. В нашем исследовании они определялись примерно у половины пациентов, причем, в отличие от инсульта, частота очаговых изменений была сходной у мужчин и женщин. Как мужчины, так и женщины с МР-признаками поражения головного мозга были старше пациентов соответствующего пола, у которых очаговые изменения белого вещества отсутствовали. Кроме того, у первых чаще определялись гипертрофия левого желудочка и снижение СКФ<60 мл/мин/1,73 м². Эти данные указывают на накопление поражения внутренних органов, которое у пациентов с БФ нарастает с возрастом.

По данным мета-анализа 46 исследований, частота очаговых изменений головного мозга в целом у 1276 пациентов с БФ в возрасте в среднем 39 лет была сходной с таковой в нашей когорте и составила 46% [14]. Частота и выраженность МР-изменений были сопоставимыми у мужчин и женщин, хотя пациенты мужского пола на момент обследования были значительно моложе женщин. У четверти пациентов в течение 3 лет наблюдалось прогрессирование поражения головного мозга, а в отдельных исследованиях была выявлена корреляция между наличием очаговых изменений в белом веществе головного мозга и развитием инсульта. В нашем исследовании частота подобных изменений у пациентов, перенесших инсульт, была примерно в 1,5 раза выше, чем у больных без острого нарушения мозгового кровообращения в анамнезе. Однако интерпретировать этот результат ретроспективного исследования сложно, так как МРТ проводилась в различные сроки после инсульта. Хотя очаговые изменения головного мозга, выявленные при МРТ, не сопровождаются явными неврологическими нарушениями, в некоторых исследованиях они коррелировали с ухудшением когнитивной функции [15,16].

Лечение БФ предполагает пожизненное применение рекомбинантных препаратов α-галактозидазы А – агалсидазы альфа (0,2 мг/кг каждые 2 недели) или агалсидазы бета (1 мг/кг каждые 2 недели), эффективность которых доказаны в рандомизированных контролируемых и наблюдательных исследованиях [17-19]. В соответствии с клиническими рекомендациями, одобренными Минздравом РФ в 2019 г., у лиц мужского пола с классическим вариантом БФ ферментозаместительную терапию (ФЗТ) следует начинать сразу после установления диагноза, в то время как у женщин она обоснована при наличии симптомов, ухудшающих качество жизни, или признаков поражения почек, сердца или головного мозга, в частности острого нарушения мозгового кровообращения или очаговых изменений белого вещества [20]. В клинических исследованиях ФЗТ предупреждала или задерживала ухудшение функции почек и нарастание массы миокарда левого желудочка, уменьшала нейропатическую боль и желудочно-кишечные расстройства и улучшала качество жизни пациентов.

Эффективность ФЗТ в профилактике инсульта в рандомизированных контролируемых исследованиях не доказана, что в определенной степени связано с трудностью оценки риска этого неблагоприятного исхода у пациентов с орфанным заболеванием. S. Sheng и соавт. провели мета-анализ 7 когортных исследований и 2 рандомизированных контролируемых исследований в целом у 7513 пациентов с БФ, 1471 из которых получали ФЗТ [21]. Авторы выявили достоверное снижение частоты инсульта у пациентов, получавших ФЗТ, по сравнению с таковой у больных, которым не проводилось патогенетическое лечение (8,2% и 16,0%, соответственно; р=0,03).

Наше исследование имеет определенные ограничения, связанные с его ретроспективным дизайном. В частности, у нас не было возможности оценить прогностическое значение мелкоочаговых изменений белого вещества головного мозга. Мы также не анализировали эффективность ФЗТ у пациентов с БФ, так как большинство из них поступали в клинику для решения вопроса о целесообразности патогенетического лечения. Тем не менее, мы впервые в России проанализировали частоту и характер поражения центральной нервной системы у достаточно большого количества мужчин и женщин с диагнозом БФ.