Синдром Фанкони у взрослых и детей

С.В. Моисеев. Синдром Фанкони носит имя швейцарского педиатра Guido Fanconi, который в начале 30-х гг. прошлого столетия описал ребенка с рахитом, глюкозурией и альбуминурией. Параллельно похожие случаи наблюдали de Toni в Италии и Debré во Франции, поэтому в зарубежной литературе заболевание иногда называют синдромом де Тони–Дебре–Фанкони. Причиной синдрома Фанкони является дисфункция проксимальных почечных канальцев, вызывающая потерю с мочой различных веществ, в том числе аминокислот, глюкозы и электролитов, которые в норме реабсорбируются в этом сегменте нефрона. Этиология синдрома Фанкони в первую очередь зависит от возраста, в котором развивается это состояние. У детей причиной его чаще всего служат различные наследственные нарушения метаболизма, такие как цистиноз, в то время как у взрослых канальцевая дисфункция обычно развивается под действием токсинов или лекарственных средств [1]. Каковы патофизиология и проявления синдрома Фанкони?

Н.М. Буланов.В течение суток в почечных клубочках фильтруется около 180 л первичной мочи, однако большая часть воды и необходимых организму веществ реабсорбируются в нижележащих отделах нефрона, в том числе проксимальных канальцах, петле Генле и дистальных канальцах. В основном процесс реабсорбции происходит в проксимальных канальцах, где в кровь возвращаются глюкоза, аминокислоты и витамины (примерно на 100%), а также частично вода, мочевина, мочевая кислота, натрий, калий, фосфор, бикарбонаты, кальций, магний. Всаcывание некоторых веществ в канальцах происходит путем активного транспорта, например, реабсорбция глюкозы опосредуется натрий-глюкозными контранспортерами (SGLT) 2 и 1, а реабсорбция аминокислот – котранспортером нейтральных аминокислот (B0AT1) и другими переносчиками [2]. Причинами канальцевой дисфункции (тубулопатии) и, соответственно, нарушения реабсорбции органических и неорганических веществ могут быть мутации генов, кодирующих белки транспортных систем, или повреждение канальцев. При проксимальных тубулопатиях нарушается реабсорбция отдельных веществ, например, фосфатов (гипофосфатемическии рахит, или фосфат-диабет), бикарбонатов (проксимальный почечный канальцевый ацидоз) и глюкозы (почечная глюкозурия), или развивается генерализованная дисфункция проксимальных канальцев (синдром Фанкони). От проксимальной канальцевой дисфункции необходимо отличать петлевые и дистальные тубулопатии. Примером петлевой тубулопатии является синдром Барттера (гипокалиемия, гипохлоремия, метаболический алкалоз и гиперренинемический гиперальдостеронизм) – аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное дефектом реабсорбции натрия и хлоридов в восходящем колене петли Генле. К дистальным тубулопатиям относят синдром Гительмана (семейную гипокалиемическую гипомагнеземию), дистальный почечный канальцевый ацидоз (тяжелый гиперхлоремический метаболический ацидоз, обусловленный нарушением экскреции водородных ионов в дистальном отделе нефрона), псевдогипоальдостеронизм, нефрогенный несахарный диабет (отсутствие проницаемости собирательных трубочек для воды и резистентность к деиствию антидиуретического гормона) и синдром Лиддла (раннее развитие тяжелой артериальной гипертонии в сочетании с низкой активностью ренина и альдостерона плазмы, гипокалиемией и метаболическим алкалозом) [3].

К основным лабораторным проявлениям синдрома Фанкони относятся глюкозурия и аминоацидурия, которые обычно не сопровождаются клиническими симптомами, хотя выведение глюкозы с мочой при отсутствии гипергликемии является важным диагностическим признаком. Гипофосфатемия, связанная с ухудшением реабсорбции фосфатов, а также повышением уровня паратгормона, снижением содержания витамина D и/или нарушением превращения 25-гидроксивитамина D в 1,25-гидроксивитамин D, приводит к развитию рахита у детей и остеомаляции у взрослых. Типичное проявление синдрома Фанкони – гиперхлоремический метаболический ацидоз, раз вивающийся в результате нарушения реабсорбции бикарбонатов в проксимальных канальцах и характеризующийся снижением рН артериальной крови <7,35 в сочетании с нормальной анионной разницей (Na+ + [K+ – Cl-]). При синдроме Фанкони часто наблюдается увеличение потери натрия и калия, которая может привести к развитию угрожающих жизни аритмий и других осложнений. Клинические проявления включают в себя полиурию, полидипсию и эпизоды тяжелой дегидратации, которые чаще развиваются у детей. Протеинурия обычно минимальная, а с мочой выводятся белки с низкой молекулярной массой [1].

Н.В. Чеботарева. Примером синдрома Фанкони у взрослого пациента может служить следующее наблюдение.

В.В. Ломакин. Пациент К., 78 лет, длительно страдает артериальной гипертонией, сахарным диабетом 2 типа и пароксизмальной фибрилляцией предсердий. На протяжении 15 лет для контроля гликемии получает инсулинотерапию. Десять лет назад проведена радиочастотная абляция кава-трикуспидального перешейка, однако пароксизмы фибрилляции предсердий сохранялись, в связи с чем 3 года назад выполнена криобаллонная абляция устьев легочных вен. Девять лет назад перенес стентирование правой почечной артерии в связи с 80% атеросклеротическим стенозом. В течение последних нескольких лет получал лозартан, нифедипин, ривароксабан, аллапинин и инсулин левемир в стабильных дозах. При обследовании 6 месяцев назад выраженных отклонений в биохимическом анализе крови не выявлено. Во время пандемии COVID-19 принимал биодобавки и активную форму витамина Д по рекомендации врача.

В течение последнего месяца появились общая и мышечная слабость, снижение толерантности к физической нагрузке, стало трудно передвигаться. 6 ноября 2021 года состояние резко ухудшилось: выраженная слабость, головокружение, головная боль, нарушения координации движений, пациент стал падать на пол, не мог подняться без посторонней помощи. В состоянии оглушения госпитализирован в отделение реанимации и интенсивной терапии. Частота сердечных сокращений 120 в минуту, АД 120/65 мм рт. ст. На снятой ЭКГ зарегистрирована фибрилляция предсердий. При обследовании выявлены выраженные электролитные нарушения – гипокалиемия, гипонатриемия, гипохлоремия, снижение уровня общего и ионизированного кальция, фосфора, мочевой кислоты в сыворотке крови и декомпенсированный метаболический алкалоз (табл. 1). Суточный диурез без применения диуретиков превышал 3 л. рН мочи – 8,0-8,5, обнаружены глюкозурия при уровне гликемии 4,6 ммоль/л, а также повышение суточной экскреции калия, натрия, хлора и кальция. Азотвыделительная функция почек оставалась сохранной. На фоне гипокалиемии отмечено повреждение мышечной ткани и повышение активности мышечных ферментов, в том числе КФК (1519 Ед/л), ЛДГ (596 Ед/л) и АСТ (114 Ед/л). В течение недели проводились инфузии 4% раствора калия хлорида и 0,9% раствора натрия хлорида. Принимал внутрь препараты калия (1,2 г/сут) и магния (1,2 г/сут). В результате лечения самочувствие значительно улучшилось, восстановился синусовый ритм, нормализовались содержание электролитов и показатели кислотно-щелочного состояния.

Н.В. Чеботарева. Таким образом, мы наблюдали острое развитие электролитных нарушений, в том числе тяжелой гипокалиемии и гипонатриемии и декомпенсированного метаболического алкалоза, у 78-летнего пациента. Клиническими симптомами в начале заболевания были резкая мышечная слабость, невозможность передвигаться, нарушения ритма сердца (пароксизм фибрилляции предсердий) и сознания. Наряду с тяжелыми электролитными расстройствами у пациента выявлено снижение содержания сывороточного кальция, фосфора и мочевой кислоты, связанное с повышением их экскреции с мочой. В пользу генерализованной дисфункции проксимальных канальцев, т.е. синдрома Фанкони, свидетельствовали также полиурия и глюкозурия при нормальной концентрации глюкозы в сыворотке крови. Наличие декомпенсированного алкалоза с гипонатриемией (соль-теряющая почка), а не ацидоза, характерного для синдрома Фанкони, указывало на вовлечение дистального сегмента нефрона (восходящего отдела петли Генле) с развитием так называемого барттер-подобного синдрома. Таким образом, у пациента имелось сочетанное поражение проксимальных (синдром Фанкони) и дистальных канальцев (барттерподобный синдром) с тяжелыми электролитными расстройствами и нарушениями кислотно-основного состояния.

Чаще всего приобретенный синдром Фанкони взрослых развивается при поражении проксимальных канальцев нефротоксичными легкими цепями при миеломной болезни или AL-амилоидозе [4,5]. Тубулопатия (преимущественно дистальная) нередко встречается при синдроме Шегрена [6,7]. Не менее важной причиной являются различные лекарственные средства, в том числе противовирусные и противосудорожные препараты, цисплатин, аминогликозиды и тетрациклин [8]. Описаны случаи синдрома Фанкони после употребления пищевых добавок, содержащих некоторые аминокислоты [9,10]. Проксимальная тубулопатия может наблюдаться и при интоксикации тяжелыми металлами, которые вызывают поражение разных отделов нефрона, в том числе петли Генле и дистального канальца [1113]. Контакт с пестицидами или употребление самогона и загрязненной питьевой воды и пищи, а также морепродуктов, таких как тунец и лосось, в больших количествах могут быть причиной интоксикации органической формой мышьяка. Описан случай синдрома Фанкони при отравлении мышьяком на фоне употребления большого количества куринового мяса [11]. В некоторых случаях этиология синдрома Фанкони взрослых остается неясной [14].

В представленном наблюдении пожилой возраст пациента и преходящий характер выявленных канальцевых нарушений позволяли исключить генетическую их природу. Моноклональная секреция легких цепей иммуноглобулина у пациента отсутствовала. Острое развитие тубулопатии, быстрое восстановление канальцевых функций на фоне симптоматической терапии и сочетание поражения проксимальных и дистальных канальцев указывали на токсический генез синдрома Фанкони. Роль перечисленных выше лекарственных препаратов, которые больной принимал на протяжении многих лет в стабильных дозах, в этиологии тубулопатии вызывает сомнения. Более вероятной причиной поражения канальцев представляется воздействие биодобавок, хотя подтвердить причинно-следственную сложно.

А.Н. Цыгин.У детей, в отличие от взрослых, причиной синдрома Фанкони чаще являются редкие наследственные заболевания, такие как болезнь ВильсонаКоновалова, наследственная тирозинемия, наследственная непереносимость фруктозы, галактоземия 1 типа и синдром Фанкони-Бикеля, при которых проксимальную канальцевую дисфункцию связывают с внутриклеточным накоплением меди, тирозина, фруктозы, галактозы и гликогена, соответственно [15]. Причинами синдрома Фанкони могут быть мутации гена CLCN5, кодирующего потенциал-зависимый хлоридный канал (болезнь Гента 1 типа), и гена OCRL-1, кодирующего инозитолполифосфат-5-фосфатазу (болезнь Гента 2 типа, синдром Лоу). Развитие синдрома Фанкони при наследственных заболеваниях может быть обусловлено различными механизмами, включая цитотоксическое повреждение, нарушение функции лизосом, снижение экспрессии генов и дефекты митохондрий [15]. Изучение этих механизмов открывает перспективы разработки патогенетической терапии, способной задержать прогрессирование не только тубулопатии, но и других проявлений генетических дефектов.

В последние десятилетия стало реальным лечение некоторых редких наследственных заболеваний, причем список орфанных болезней, при которых возможна специфическая терапия, постоянно расширяется. Один из примеров – инфантильный нефропатический цистиноз, который является основной причиной синдрома Фанкони у детей. Цистиноз обусловлен мутациями гена CTNS, кодирующего белок цистинозин, который переносит аминокислоту цистин через мембрану лизосом. Сегодня известно уже около 120 мутаций гена CTNS, расположенного на хромосоме 17p13.2. В России, странах Европы и Северной Америки чаще всего встречается делеция 57257 нуклеотидов, которая наблюдается более чем у половины пациентов с цистинозом [16,17]. Нарушение функции транспортного белка приводит к накоплению и кристаллизации цистина в лизосомах клеток, прежде всего почек, а также глаз, щитовидной и поджелудочной желез, половых органов, мышц и центральной нервной системы. Синдром Фанкони при цистинозе обычно развивается в первые годы жизни. Позднее отмечается постепенное ухудшение функции почек, которое приводит к формированию терминальной стадии хронической болезни почек в возрасте 7-10 лет. Для лечения цистиноза применяют цистеамин, который проникает в лизосомы, расщепляет цистин на две молекулы цистеина и соединяется с одной из них с помощью дисульфидного мостика. Цистеин и цистеинциастеаминовый комплекс транспортируются через мембрану лизосомы белком PQLC2 без участия цистозина, дефицит которого лежит в основе отложения цистина в клетках различных тканей при цистинозе. Соответственно, лечение цистеамином предупреждает дальнейшее накопление цистина и вызывает выведение его из лизосом клеток. Опыт применения цистеамина у ребенка с инфантильным нефропатическим цистинозом иллюстрирует следующее наблюдение.

В.В. Мальцева. Девочка Р., 2005 года рождения. Родилась с массой тела 2900 г и ростом 52 см. При рождении церебральная ишемия, синдром мышечной гипотонии. После года отмечено отставание в развитии, появились полиурия (до 3 л), полидипсия, рахитическая деформация скелета и слабость. При обследовании определялись гипокалиемия (2,8 ммоль/л), гипофосфатемия (0,9 ммоль/л), глюкозурия, фосфатурия и метаболический ацидоз (рН 7,29). Для уменьшения полиурии применялся индометацин с положительным эффектом, однако к полутора годам выявлено снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) до 61 мл/мин/1,73 м². Лечение препаратами витамина D в дозе 5000 МЕ в день было неэффективным.

В возрасте 2 лет 10 мес госпитализирована в нефрологическое отделение НМИЦ здоровья детей (рис. 1). Рост – 80 см, масса тела – 10 кг (оба показателя менее 3 перцентиля), АД – 90/60 мм рт. ст. При обследовании выявлены описанные ранее лабораторные признаки развернутого синдрома Фанкони при отсутствии нефрокальциноза и аномалий развития почек и мочевыводящих путей по данным ультразвукового исследования. Был заподозрен цистиноз, диагноз которого был подтверждено при офтальмоскопии с помощью щелевой лампы, продемонстрировавшей наличие в роговице кристаллов цистина. При молекулярно-генетическом исследовании выявлены мутации гена CTNS – делеция 57257 нуклеотидов и p.W262X. Ребенку проводилась пероральная терапия, направленная на компенсацию синдрома Фанкони: прием жидкости до 3 л в день, бикарбоната натрия 3-5 ммоль/кг/сут, хлорида калия 2 ммоль/кг/сут, фосфора 50 мг/кг/сут, витамина D 0,5 мкг/сут. Для коррекции анемии применяли эритропоэтин и препарат железа. На фоне терапии достигнуты коррекция ацидоза, увеличение содержания калия до 3,5 ммоль/л и фосфата до 1,2 ммоль/л, нормализация концентрации гемоглобина. Улучшилось самочувствие, увеличились рост и масса тела, однако СКФ оставалась сниженной.

В возрасте 4 лет начато лечение цистеамина битар тратом внутрь в дозе 50 мг/кг/сут, а также глазными каплями цистеамина. В результате патогенетической терапии наблюдались дальнейшее нарастание прибавки роста и массы тела, увеличение двигательной и интеллектуальной активности, стабилизация почечной функции. Вместе с тем требовалась прежняя восполняющая терапия по поводу синдрома Фанкони. В 10 лет девочка перенесла эпизод острого почечного повреждения на фоне дегидратации с нарастанием сывороточного содержания креатинина до 700 мкмоль/л, которое снизилось после инфузионной терапии. Однако к 12 годам СКФ постепенно снизилась до 31 мл/мин/1,73 м². На этом фоне фосфатемия увеличилась до 1,9 ммоль/л, в связи с чем препарат фосфора был отменен. Терапия бикарбонатом натрия и цистеамина битартратом была продолжена. В декабре 2020 г. в возрасте 15 лет в связи с прогрессированием хронической почечной недостаточности в НМИЦ трансплантологии и искусственных органов им. В.И. Шумакова была выполнена преемптивная родственная трансплантация почки. К этому моменту рост пациентки составлял 147 см, масса тела – 45 кг. После трансплантации получает трехкомпонентную иммуносупрессивную терапию, а также цистеамин внутрь и в виде глазных капель.

А.Н. Цыгин. Как указано выше, цистиноз является наиболее частой причиной синдрома Фанкони у маленьких детей, поэтому в случае его развития в первые годы жизни необходимо всегда исключать этот диагноз. В качестве скринингового метода можно провести осмотр роговицы с помощью щелевой лампы, который позволяет выявить отложения кристаллов цистина. К возрасту 1,5 лет кристаллы цистина определяются в роговице у всех пациентов с цистинозом. Для подтверждения диагноза определяют содержание цистина в лейкоцитах крови с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии или жидкостной хроматографии/тандемной масс-спектрометрии и проводят молекулярно-генетическое исследование. У нашей пациентки были выявлены две мутации гена CTNS. Одна из них – делеция 57257 нуклеотидов – определелялась у 14 (42,4%) из 33 детей с инфантильным цистинозом, которые наблюдаются в нашем центре [18].

С.В. Моисеев. Пациентка с 4-летнего возраста получает патогенетическую терапию цистеамином. Тем не менее, у нее сохранялись признаки синдрома Фанкони, а в 15-летнем возрасте потребовалась трансплантация почки. Можно ли считать лечение эффективным и целесообразно ли продолжать его после трансплантации?

А.Н. Цыгин. Поражение проксимальных канальцев при цистинозе происходит уже в первые месяцы жизни, а цистеамин, к сожалению, не влияет на проявления синдрома Фанкони. Тем не менее, патогенетическая терапия, особенно начатая сразу после установления диагноза, позволяет задержать прогрессирование хронической почечной недостаточности. В международном ретроспективном исследовании, в которое были включены 205 больных цистинозом в 80-х гг. прошлого столетия, т.е. до разработки патогенетической терапии, медиана возраста пациентов на момент смерти от уремии или инициации заместительной почечной терапии составила 9,2 года [19]. Эти данные свидетельствуют о том, что благодаря лечению нам удалось отсрочить необходимость в заместительной почечной терапии по крайней мере на 5-7 лет. Следует учитывать, что начальное снижение СКФ у пациентки наблюдалось уже в 2-летнем возрасте.

После трансплантации почки терапию цистеамином необходимо, конечно, продолжать, так как цистиноз – это системное заболевание, которое поражает не только почки и роговицу, но и другие органы и ткани. В частности, в старшем возрасте у пациентов с цистинозом часто развиваются гипотиреоз и инсулинзависимый сахарный диабет, неврологические расстройства, миопатия, гипогонадизм у мужчин, увеличение печени и селезенки [20]. Без лечения прогрессирование цистиноза неизбежно, в то время как патогенетическая терапия позволяет снизить риск развития неблагоприятных исходов. По данным ретроспективного исследования у 86 взрослых больных (средний возраст 26,7 лет) цистинозом, терапия цистеамином, начатая в возрасте до 5 лет, значительно задерживала развитие терминальной стадии хронической болезни почек, а также гипотиреоза, сахарного диабета и нейромышечных нарушений и увеличивала продолжительность жизни пациентов [21]. Для профилактики прогрессирования поражения роговицы, которое проявляется светобоязнью и снижением остроты зрения, необходимо также продолжать местное применение цистеамина в виде глазных капель.

С.В. Моисеев. Первые проявления цистиноза отмечаются в раннем детском возрасте. Насколько актуальна проблема цистиноза для нефрологов и других специалистов, которые занимаются лечением взрослых пациентов?

Н.В. Чеботарева. Самой распространенной формой цистиноза является инфантильный нефропатический вариант, течение которого иллюстрирует приведенное наблюдение. Тем не менее, встречаются также ювенильная и взрослая формы заболевания (около 5% больных) [22]. При ювенильном цистинозе поражение почек менее тяжелое, чем при инфантильном варианте, а существенная задержка роста отсутствует, что может затруднить диагностику наследственного заболевания. Функция почек ухудшается медленнее, а терминальная уремия может развиться после 18 лет. При цистинозе взрослых почки и другие внутренние органы не поражаются, а единственным симптомом является светобоязнь, связанная с отложением кристаллов цистина в роговице.

Е.А. Тао. Благодаря заместительной почечной терапии выживаемость больных инфантильным нефропатическим цистинозом значительно увеличилась, а после достижения 18-летнего возраста они нуждаются в переходе из детской во взрослую службу здравоохранения. При этом важно обеспечить пациентам возможность продолжения патогенетической терапии цистеамином и наблюдение не только у нефролога/трансплантолога, но и других специалистов с учетом проявлений заболевания. У больных цистинозом методом выбора заместительной почечной терапии считают трансплантацию почки, так как наличие этого заболевания ассоциируется со снижением риска отторжения трансплантата [23], а синдром Фанкони в трансплантате не рецидивирует [24].

Если педиатр предполагает наличие цистиноза у ребенка с синдромом Фанкони, то подтвердить этот диагноз относительно несложно (осмотр роговицы с помощью щелевой лампы, определение цистина в лейкоцитах крови, молекулярно-генетическое исследование). Проблема заключается в том, что врачи в целом недостаточно осведомлены о редких (орфанных) заболеваниях, поэтому они иногда остаются недиагностированными на протяжении многих лет или десятилетий даже при наличии типичных клинических проявлений. Например, в клинике им. Е.М. Тареева наблюдается 34летняя пациентка с инфантильным нефропатическим цистинозом, у которой с раннего детского возраста отмечались все типичные проявления заболевания, в том числе задержка роста, синдром Фанкони, гипофосфатемический рахит, прогрессирующая хроническая почечная недостаточность, потребовавшая назначения заместительной почечной терапии (диализ в 9 лет и аллогенная трансплантация почки в 14 лет), и светобоязнь [25]. Однако диагноз цистиноза был установлен только через 20 лет после появления первых симптомов заболевания на основании наличия кристаллов цистина в роговице. Как указано выше, отложения цистина в роговице определяются у всех пациентов с инфантильным нефропатическим цистинозом уже в возрасте 1,5 лет. Соответственно, диагностировать это заболевание можно было значительно раньше, если бы пациентку своевременно направили на консультацию к опытному офтальмологу.

С.В. Моисеев. Детей и взрослых с синдромом Фан кони необходимо тщательно обследовать, чтобы установить причину проксимальной тубулопатии. У взрослых проксимальные почечные канальцы обычно повреждаются под действием лекарственных средств, в том числе биодобавок. Следует исключать также моноклональные гаммапатии, а у более молодых людей – некоторые наследственные заболевания. У детей развитие синдрома Фанкони чаще всего обусловлено редкими наследственными заболеваниями, такими как цистиноз, для подтверждения диагноза которых необходимо молекулярно-генетическое исследование.