Клинический разбор

Эффективность и безопасность олокизумаба, ингибирующего интерлейкин-6, в лечении COVID-19 у госпитализированных пациентов

DOI
10.32756/0869-5490-2022-2-51-56
Количество просмотров
431
Скачать статью в PDF

Олокизумаб – оригинальный отечественный ингибитор интерлейкина (ИЛ)-6, который, в отличие от других препаратов этой группы, взаимодействует не с рецептором, а непосредственно с самим цитокином. Разрабатывался для лечения ревматоидного артрита, но в Российской Федерации одобрен также для лечения синдрома гипервоспаления, развивающегося у пациентов с COVID-19. В клиническом разборе на примере двух наблюдений обсуждаются показания к назначению олокизумаба у пациентов с SARS-CoV-2 инфекцией.

С.В. Моисеев. В первой половине 2022 года во многих странах мира, включая Россию, были отмечены снижение заболеваемости COVID-19 и, что самое главное, частоты госпитализаций и смертности больных с новой коронавирусной инфекцией. Улучшение исходов SARS-CoV-2 инфекции объясняют, с одной стороны, увеличением охвата вакцинацией, а, с другой стороны, появлением и быстрым распространением штамма B.1.1.52 вируса (омикрон). По сравнению с дельта вариантом (B.1.617.2) этот штамм ассоциируется с увеличением риска повторных инфекций и снижением защитного эффекта вакцин, но более легким течением вызванной им инфекции. В Дании в наблюдательное когортное исследование были включены 188980 пациентов с SARSCoV2 инфекцией, зарегистрированных в ноябре-декабре 2021 г. [1]. У 38669 (20,5%) из них был выявлен штамм омикрон, а у остальных – дельта вариант. Наличие инфекции, вызванной новым штаммом вируса, сопровождалось снижением риска госпитализации на 36% (отношение рисков 0,64; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,56-0,76) по сравнению с таковым при инфекции, обусловленной дельта вариантом. Частота госпитализаций пациентов, инфицированных штаммами омикрон и дельта, составила 0,6% и 1,5%, соответственно, и была существенно ниже доли госпитализированных пациентов с COVID-19 в Российской Федерации. Необходимо учитывать, что в Дании за указанный период на SARS-CoV-2 было протестировано около 25% населения, поэтому у значительной части включенных в исследование пациентов наблюдалось бессимптомное течение инфекции. Более легкое течение инфекции, вызванной штаммом омикрон, отмечено и в других странах, в частности в Южной Африке, где был впервые выявлен этот вариант вируса [2]. С эпидемиологической точки зрения меньшая патогенность штамма омикрон может нивелироваться его более быстрым распространением, хотя даже на фоне резкого увеличения числа случаев инфекции в странах Европы, например, во Франции, Великобритании или Италии, в начале 2022 г. удалось избежать перегрузки системы здравоохранения. Тем не менее, постепенное улучшение эпидемической ситуации не означает завершение пандемии COVID-19 и не исключает возможность новых волн заболеваемости, в том числе связанных с появлением новых мутантных вариантов вируса, что определяет необходимость продолжения изучения и разработки эффективных стратегий борьбы с SARS-CoV-2 инфекцией.

Для профилактики и лечения COVID-19 сегодня применяют вакцины, противовирусные препараты и патогенетические средства, подавляющие гипервоспалительный иммунный ответ, который часто называют “цитокиновым штормом”. К противовирусным препаратам относятся различные человеческие моноклональные антитела, взаимодействующие со спайковым белком SARSCoV2, в том числе бебтеловимаб и тиксагевимаб/цилгавимаб, сохраняющие активность в отношении штамма омикрон (последний препарат в двукратной дозе). Кроме того, применяются различные низкомолекулярные синтетические средства, блокирующие репликацию вируса, такие как фавипиравир, молнупиравир и нирматрелвир/ритонавир. Наиболее убедительно доказана эффективность последнего препарата. В двойном слепом, рандомизированном исследовании EPIC-HR у 2246 невакцинированных амбулаторных пациентов с COVID-19, у которых имелись факторы риска прогрессирования инфекции, применение нирматрелвира/ ритонавира, начатое в первые 3 дня после появления симптомов заболевания, привело к снижению риска госпитализации или смерти в течение 28 дней на 89% по сравнению с плацебо [3].

Любые противовирусные препараты эффективны только в случае раннего назначения (в первые несколько дней после появления симптомов COVID-19), когда продолжается активная репликация вируса. В связи с этим они мало пригодны для лечения госпитализированных больных с COVID-19, тяжесть состояния которых определяется развитием синдрома гипервоспалительного иммунного ответа, вызванного вирусом. В таких случаях обосновано назначение препаратов, обладающих иммуносупрессивной и противовоспалительной активностью, таких как глюкокортикостероиды и ингибиторы интерлейкина (ИЛ)-6. Каковы результаты рандомизированных контролируемых исследований ингибиторов ИЛ-6 в лечении COVID-19?

Л.Ю. Акулкина. Ингибиторы ИЛ-6 применяют для лечения COVID-19 у госпитализированных пациентов с самого начала пандемии, т.е. на протяжении уже более двух лет. Их эффективность и безопасность изучались в десятках неконтролируемых и контролируемых исследований, которые проводились в разных странах, включая Россию [4-6]. Следует отметить, что значение неконтролируемых исследований в изучении ингибиторов ИЛ-6 у пациентов с COVID-19 ограничено, так как подобные исследования позволяют оценить симптоматическое действие этих препаратов, но не дают возможность подтвердить их эффективность в профилактике неблагоприятных исходов заболевания, хотя именно предупреждение прогрессирования дыхательной недостаточности и смерти больных и является главной целью любой терапии COVID-19. Результаты рандомизированных контролируемых исследований ингибиторов ИЛ-6 у пациентов с COVID-19 оказались противоречивыми. Некоторые из них не подтвердили благоприятное влияние препаратов этой группы на течение COVID-19 [7-9], в то время как в других был получен прямо противоположный результат. Например, в рандомизированном контролируемом исследовании EMPACTA тоцилизумаб по сравнению с плацебо вызывал достоверное снижение риска интубации или смерти на 44% у госпитализированных больных с COVID-19 [10]. Увеличение выживаемости больных с COVID-19 при лечении тоцилизумабом или сарилумабом по сравнению со стандартной терапией было отмечено и в исследовании REMAP-CAP, в которое включали пациентов, находившихся в отделении реанимации и интенсивной терапии [11].

Важное значение имеют результаты самого крупного рандомизированного контролируемого исследования RECOVERY, в которое были включены 4116 пациентов с COVID-19 ассоциированной пневмонией, сопровождавшейся гипоксией и увеличением содержания СРБ ≥75 мг/л. Больные были рандомизированы на две сопоставимые группы и получали тоцилизумаб или только стандартную терапию, включая глюкокортикостероиды, которые применяли у большинства участников этого исследования (82%) [12]. Последний факт важен, так как сегодня ингибиторы ИЛ-6 преимущественно назначают в сочетании с глюкокортикостероидами, нередко в случае недостаточной их эффективности или неэффективности. Во всей выборке исследования RECOVERY лечение тоцилизумабом привело к достоверному снижению 28-дневной летальности пациентов на 15% (р=0,0028). При интерпретации этого результата необходимо учитывать неоднородность выборки исследования, которая включала в себя пациентов, находившихся на искусственной вентиляции легких (ИВЛ) (14%), нуждавшихся в неинвазивной респираторной поддержке, в том числе высокопоточной оксигенотерапии или неинвазивной вентиляции легких (41%), или получавших кислород через канюли (45%). Как и следовало ожидать, наибольшее снижение риска смерти (на 19%) при лечении тоцилизумабом было отмечено у пациентов последней группы. Среди больных, которые исходно не нуждались в ИВЛ, в группе тоцилизумаба было выявлено достоверное снижение риска интубации или смерти на 16% по сравнению с контролем (p<0,0001). Польза более раннего назначения ингибитора рецепторов ИЛ-6 была продемонстрирована и при анализе его эффективности в зависимости от срока, прошедшего после появления первых симптомов COVID-19. В выборке больных, получивших тоцилизумаб в течение первой недели после начала заболевания, риск смерти снизился на 22%, а при более позднем применении препарата – на 12%. Кроме того, обращало на себя внимание достоверное снижение риска смерти при лечении тоцилизумабом на 21% у пациентов, получавших глюкокортикостероиды, и отсутствие подобного эффекта у больных, которым не проводилась терапия препаратами этой группы. Этот результат обосновывает сложившуюся практику применения ингибиторов рецептора ИЛ-6 в комбинации с глюкокортикостероидами. Снижение риска смерти на 15-20% при лечении тоцилизумабом может показаться относительно небольшим, однако оно было достигнуто по сравнению со стандартной терапией, включавшей в себя глюкокортикостероиды, которые достоверно увеличивают выживаемость больных с COVID-19.

П.И. Новиков. Во время пандемии COVID-19 по требность в ингибиторах рецептора ИЛ-6, прежде всего тоцилизумабе, резко увеличилась, что привело к дефициту этого препарата. В связи с этим в нашей стране для лечения COVID-19 широко применяют отечественные препараты этой группы, в частности олокизумаб – оригинальный ингибитор ИЛ-6, который, в отличие от тоцилизумаба, представляет собой моноклональное антитело, взаимодействующее не с рецепторами ИЛ-6, а с самим цитокином. Олокизумаб разрабатывался для лечения ревматоидного артрита, а его эффективность и безопасность при этом заболевании были установлены в программе 3 фазы CREDO, состоящей из нескольких международных рандомизированных клинических исследований [13]. На основании полученных данных олокизумаб был зарегистрирован под торговым наименованием Артлегиа для лечения паиентов старше 18 лет с ревматоидным артритом средней или высокой степени активности в комбинации с метотрексатом при недостаточной эффективности монотерапии метотрексатом или ингибиторами фактора некроза опухоли. В Российской Федерации олокизумаб одобрен также для лечения гипервоспалительного синдрома у пациентов с COVID-19. Эффективность олокизумаба при этом состоянии иллюстрирует следующее клинической наблюдение.

В.Б. Надточеева. Пациент Б., 74 лет, страдает субкомпенсированным сахарным диабетом 2 типа, ожирением 2 степени (индекс массы тела – 36,7 кг/м2), постоянной формой фибрилляции предсердий. Пять лет назад перенес острый инфаркт миокарда и стентирование коронарной артерии. Не вакцинирован от COVID-19. Госпитализирован в отделение для лечения больных коронавирусной инфекцией клиники им. Е.М. Тареева в июле 2021 г. на пятый день болезни с COVID19, подтвержденным с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Заболел остро: повышение температуры тела до 37,7оС, аносмия, общая слабость, малопродуктивный кашель. Со второго дня заболевания, после получения положительного результата ПЦР, на амбулаторном этапе начата терапия фавипиравиром. Продолжал также прием апиксабана в дозе 5 мг два раза в сутки, который был назначен три года назад в связи фибрилляцией предсердий. Несмотря на противовирусную терапию, сохранялись признаки интоксикации, а температура тела повышалась до 38,5оС, в связи с чем пациент был госпитализирован нарядом скорой медицинской помощи. При компьютерной томографии, выполненной при поступлении в клинику, в обоих легких определялись немногочисленные участки уплотнения легочной ткани (“матовое стекло”). Диагно стирована двусторонняя полисегментарная пневмония вирусной этиологии (КТ-1). Насыщение крови кислородом (SpO2) на воздухе составляло 95%. С первого дня госпитализации начата терапия ремдесивиром внутривенно капельно в дозе 200 мг в первые сутки и 100 мг в последующем. Апиксабан заменен на эноксапарин в дозе 40 мг один раз в сутки подкожно. При обследовании выявлено увеличение содержания СРБ (18,2 мг/л), ферритина (182 мкг/л) и ЛДГ (420 ед/л). Количество лейкоцитов в крови – 6,8 × 109/л, лимфоцитов – 1,5 × 109/л. На второй день после госпитализации введен подкожно олокизумаб в дозе 64 мг. На следующий день после введения препарата температура тела нормализовалась, улучшилось общее самочувствие. Содержание СРБ снизилось до 1,7 мг/л. В последующие дни состояние оставалось стабильным, температура тела стойко нормальная, признаков гипоксии не было. Через 5 дней выявлено разрешение пневмонии при компьютерной томографии органов грудной клетки. Выписан из клиники на шестой день.

П.И. Новиков. Хотя SARS-CoV-2 инфекция может привести к нарастающей гипоксии и смерти больных от острого респираторного дистресс-синдрома, тем не менее, у большинства инфицированных людей, особенно прошедших полную вакцинацию, инфекция не сопровождается какими-либо серьезными осложнениями и заканчивается выздоровлением. Это подтверждается опытом изучения течения COVID-19 в странах с широким охватом населения тестированием и вакцинацией. Как указано выше, в Дании даже среди пациентов, инфицированных дельта вариантом SARS-CoV-2, частота госпитализаций составила всего 1,5% [1]. В этом исследовании были вакцинированы 65,8% пациентов, инфицированных SARS-CoV-2, а введение двух доз вакцины привело к снижению риска госпитализации на 76% по сравнению с таковым у лиц, которые не были вакцинированы или получили только одну дозу вакцины.

При выборе тактики лечения пациентов с COVID-19 важно учитывать не только состояние пациента на момент осмотра, но и риск его ухудшения. Еще в самом начале пандемии стало очевидным, что COVID-19 характеризуется более тяжелым течением у мужчин, людей пожилого и старческого возраста и пациентов с некоторыми сопутствующими заболеваниями [14,15]. Например, среди более 3480 пациентов с COVID-19, госпитализированных в перепрофилированные клиники Сеченовского Университета в апреле-мае 2020 г., факторами риска смерти были возраст, мужской пол, хроническая болезнь почек, сахарный диабет, хронические заболевания сердца и деменция [16]. В американском когортном исследовании более чем у 1270000 взрослых пациентов с COVID-19 факторы риска смерти включали в себя старческий возраст, мужской пол, ожирение (индекс массы тела ≥40 кг/м2), хронические заболевания легких и сердца, сахарный диабет, рак легкого, выраженное нарушение функции легких, инсульт/ деменцию, другие неврологические заболевания, трансплантацию органа и другие состояния, сопровождающиеся подавлением иммунитета [17]. Наибольшее неблагоприятное значение имел старческий возраст: у пациентов в возрасте ≥80 лет риск смерти увеличился примерно в 13 раз по сравнению с таковым у лиц в возрасте 50-59 лет. Сегодня при оценке риска прогрессирования COVID-19 следует учитывать и статус вакцинации, в том числе количество введенных доз (одна или две), срок, прошедший после введения вакцины, наличие бустерной вакцинации.

Учитывая отсутствие распространенного поражения легких, потребности во введении кислорода и явных признаков гипервоспалительного синдрома (содержание СРБ – 18,2 мг/л), на первый взгляд в представленном наблюдении не было оснований для назначения ингибитора ИЛ-6. Тем не менее, обращали на себя внимание стойкая лихорадка, выраженная интоксикация и повышение содержания СРБ, что в сочетании с несколькими факторами риска (сахарный диабет 2 типа, ожирение, коронарная болезнь сердца, а также пожилой возраст и мужской пол) у невакцинированного 74-летнего пациента позволяло предсказать высокую вероятность ухудшения состояния. При этом наличие гипергликемии препятствовало назначению глюкокортикостероида. Подкожное введение олокизумаба привело к быстрому снижению температуры тела и нормализации содержания СРБ и других лабораторных показателей.

С.В. Моисеев. Результаты исследования RECOVERY свидетельствуют о том, что раннее применение ингибиторов ИЛ-6 более эффективно, чем позднее. Что это означает на практике?

М.Ю. Бровко. У больных с тяжелым респираторным дистресс-синдромом, особенно нуждающихся в ИВЛ, эффективность патогенетической терапии ограничена, поэтому назначать ингибиторы ИЛ-6 по возможности следует на более раннем этапе. Однако применять любые иммуносупрессивные препараты в первые дни заболевания, даже при наличии факторов риска, не только нецелесообразно, но и опасно, так как подобная тактика может способствовать усилению репликации вируса и прогрессированию инфекции. Косвенно это предположение подтверждается результатами исследования RECOVERY, в котором изучались различные лекарственные препараты, использующиеся для лечения COVID-19. В этом исследовании введение дексаметазона привело к достоверному снижению 28-дневной летальности (р<0,001) госпитализированных пациентов с COVID-19 по сравнению со стандартной терапией [18]. В то же время в выборке пациентов, у которых симптомы инфекции сохранялись менее 7 дней, лечение дексаметазоном не сопровождалось снижением летальности. Более того, она недостоверно увеличилась по сравнению с контролем. Синдром гипервоспалительного ответа обычно развивается в конце первой недели COVID-19, хотя признаки его могут появиться и ранее или, наоборот, позже. Соответственно, при определении тактики ведения больных следует ориентироваться на клинические (сохранение лихорадки более 5 дней или ее возобновление после нормализации/снижения температуры тела, снижение SpO2) и лабораторные (прежде всего нарастание содержания СРБ) проявления и учитывать факторы риска прогрессирования заболевания. Кроме того, нейтрофильный лейкоцитоз может быть проявлением синдрома выделения цитокинов при COVID-19, поэтому его наличие далеко не всегда указывает на присоединение бактериальной инфекции [19].

С.В. Моисеев. В отличие от тоцилизумаба, олокизумаб не блокирует рецепторы ИЛ-6, а взаимодействует непосредственно с самим цитокином. При COVID-19 он может применяться как подкожно, так и внутривенно. Имеют ли клиническое значение отличия механизмов действия ингибиторов ИЛ-6, а также путь их введения при лечении COVID-19?

П.И. Новиков. В рандомизированных контролируемых исследованиях эффективность различных ингибиторов ИЛ-6 у пациентов с COVID-19, а также ревматоидным артритом или другими иммуновоспалительными ревматическими заболеваниями не сравнивали. Как указано выше, эффективность и безопасность олокизумаба были установлены в рандомизированных контролируемых исследованиях у пациентов с ревматоидным артритом. В 24-недельное многоцентровое, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование CREDO были включены 428 пациентов с активным ревматоидным артритом, не ответивших на монотерапию метотрексатом. Они были рандомизированы на три группы и получали олокизумаб в дозе 64 мг подкожно каждые 2 или 4 недели в сочетании с метотрексатом или плацебо с метотрексатом [20]. Через 12 недель частота ответа по критериям Американской коллегии ревматологов (АCR 20), которая была первичной конечной точкой исследования, в обеих группах олокизумаба была достоверно выше (63,6% и 70,4%, соответственно), чем в группе плацебо (25,9%; p<0,0001 для обоих сравнений). Олокизумаб в обеих дозах достоверно превосходил плацебо и по ряду вторичных показателей эффективности. Хотя эти данные, конечно, нельзя экстраполировать на лечение COVID-19, тем не менее, они не позволяют усомниться в противовоспалительной и иммуносупрессивной активности олокизумаба и его эффективности при ревматоидном артрите.

В опубликованных рандомизированных контролируемых исследованиях у пациентов с COVID-19 тоцилизумаб вводили внутривенно, однако в России накоплен большой опыт подкожного применения различных ингибиторов ИЛ-6 для лечения синдрома гипервоспалительного ответа, вызванного SARS-CoV-2. С.С. Бобкова и соавт. сравнили результаты внутривенного (n=114) введения тоцилизумаба и подкожного применения тоцилизумаба (n=86), левилимаба (n=100) и олокизумаба (n=100) у 400 пациентов с COVID-19 [4]. Все изученные ингибиторы ИЛ-6 вызывали сопоставимое снижение содержания СРБ через 24 ч после введения, а достоверных различий летальности между группами не выявили. Таким образом, в этом исследовании олокизумаб по эффективностии не уступал тоцилизумабу, предназначенному как для внутривенного, так и подкожного применения.

Как и за рубежом, в нашей стране имеется опыт внутривенного введения подкожных форм ингибиторов ИЛ-6, в том числе олокизумаба, для лечения COVID-19. Внутривенное введение этого препарата оправданно в случае быстрого ухудшения состояния больного, прежде всего нарастания гипоксии, что демонстрирует следующее наблюдение.

П.П. Потапов. Пациентка А., 63 лет, длительно страдает артериальной гипертонией. От COVID-19 не вакцинировалась. Госпитализирована в отделение для лечения больных коронавирусной инфекцией клиники им. Е.М. Тареева в мае 2021 г. на восьмой день болезни с подтвержденной с помощью ПЦР коронавирусной инфекцией. Заболела остро. С первого дня заболевания повышение температуры тела до 38,5оС, в дальнейшем присоединились слабость, насморк, малопродуктивный кашель, одышка при физической нагрузке. С четвертого дня, после получения положительного результата ПЦР на COVID-19, на амбулаторном этапе начата терапия фавипиравиром в сочетании с ривароксабаном в дозе 10 мг/сут и муколитиком. Тем не менее, лихорадка сохранялась, нарастала одышка, в связи с чем пациентка госпитализирована нарядом скорой медицинской помощи. При компьютерной томографии при поступлении в обоих легких определялись множественные участки уплотнения легочной ткани от степени “матового стекла” до консолидации, ретикулярные изменения, утолщение междолькового интерстиция по типу “булыжной мостовой”. Диагностирована двусторонняя полисегментарная пневмония вирусной этиологии (КТ3). SpO2 на воздухе составляло 88%, в связи с чем начато введение увлажненного кислорода через носовые канюли (10-12 л/мин). При обследовании определялась выраженная воспалительная активность (ЛДГ – 982 ед/л, СРБ – 125 мг/л, ферритин – 1212 мкг/л). Количество лейкоцитов в крови – 3,2 × 109/л, лимфоцитов – 0,7 × 109/л. Начато лечение дексаметазоном в до зе 12 мг/сут внутривенно и эноксапарином в дозе 40 мг/сут подкожно. Выполнено внутривенное введение олокизумаба в дозе 128 мг. На следующий день отмечена положительная динамика в виде снижения температуры тела до 37,5оС, содержания СРБ до 75 мг/л и ферритина до 732 мкг/л. Однако на третий день госпитализации сохранялась дыхательная недостаточность и субфебрилитет (температура тела – 37,7оС), количество лимфоцитов в крови снизилось до 0,4 × 109/л и замедлились темпы снижения содержания СРБ (64 мг/л). В связи c этим повторно внутривенно капельно введен олокизумаб в дозе 128 мг. На следующий день температура тела нормализовалась, достигнуто снижение потока кислорода до 6-8 л/мин, содержание СРБ снизилось до 31 мг/л. В течение 3-5 дней SpO2 увеличилось до 96% на воздухе, в связи с чем введение кислорода прекращено. Отмечалась положительная динамика лабораторных показателей: нормализация содержания СРБ (2,3 мг/л), снижение активности ЛДГ (465 ед/л) и содержания ферритина (237 мкг/л), повышение количества лейкоцитов в крови до 8,6 × 109/л и лимфоцитов до 1,8×109/л. При компьютерной томографии через неделю выявлено уменьшение зон “матового стекла” (КТ-2). Выписана из клиники через 12 дней.

П.И. Новиков. В отличие от предыдущего наблюдения, в данном случае у невакцинированной пациентки пожилого возраста имелась картина “развернутого” синдрома гипервоспалительного ответа: стойкая лихорадка, распространенное поражение легких (КТ-3), гипоксия (SpO2 – 88%), потребовавшая оксигенотерапии, повышение содержания СРБ (125 мг/л) и ферритина, лимфопения. Повторное внутривенное введение олокизумаба в сочетании с дексаметазоном позволило достичь быстрой нормализации температуры тела и лабораторных показателей и постепенного восстановления функции дыхания.

С.В. Моисеев. Протоколы клинических исследований ингибиторов ИЛ-6 у больных с COVID-19 допускали их повторное введение в случае недостаточного ответа на первую дозу. Если пациент не ответил на первое введение олокизумаба, имеет ли смысл заменить его на блокатор рецепторов ИЛ-6 при повторном применении?

П.И. Новиков. Уровень блокады ИЛ-6 (рецептор или сам цитокин), вряд ли, имеет принципиальное значение при лечении синдрома выделения цитокинов, вызванного SARS-CoV-2. У части больных с тяжелым острым респираторным дистресс-синдромом однократное введение любых ингибиторов ИЛ-6 оказывается недостаточным для достижения эффекта. В таких случаях эти препараты вводят повторно на фоне продолжения внутривенного введения глюкокортикостероидов в высоких дозах. При этом заменять один ингибитор ИЛ-6 на другой препарат этой группы смысла нет.

С.В. Моисеев. На третьем году пандемии COVID-19 эпидемиологическая ситуация изменилась. С одной стороны, во многих странах, включая Россию, значительная часть населения иммунизирована против SARS-CoV-2 за счет вакцинации/ревакцинации и/или перенесенной инфекции. С другой стороны, в этиологической структуре SARS-CoV-2 инфекции преобладает штамм омикрон, который фактически вытеснил другие штаммы, прежде всего дельта вариант, доминиро вавший в середине прошлого года. Влияют ли эти изменения на тактику лечения COVID-19 у госпитализированных пациентов?

М.Ю. Бровко. Сегодня стало очевидным, что наличие защитного иммунитета, обусловленного вакци нацией или перенесенной ранее инфекцией, не исключают заражение вирусом и развитие COVID-19, в том числе тяжелого течения. Этому способствуют многочисленные мутации штамма омикрон, которые позволяют ему “избежать” сформировавшегося у человека иммунного ответа. Тем не менее, частота госпитализаций пациентов с COVID-19 снижается или по крайней мере не увеличивается даже при резком увеличении числа инфицированных за счет более легкого течения инфекции, вызванной штаммом омикрон. Однако в апреле 2022 г. в Российской Федерации ежедневно госпитализировались около 1500 человек, инфицированных SARS-CoV-2, т.е. около 50000 за месяц, что не позволяет говорить о завершении пандемии COVID-19. Патогенность вируса гипотетически может отразиться на сроках развития синдрома выделения цитокинов, в то время как его механизмы, факторы риска, клинические проявления и подходы к лечению не зависят от варианта вируса. В связи с этим нет оснований ожидать снижения эффективности глюкокортикостероидов и ингибиторов ИЛ-6 по мере появления и распространения новых штаммов SARS-CoV-2, чего нельзя сказать об эффективности вакцин или моноклональных антител, взаимодействующих с определенными этитопами вируса. Некоторые препараты моноклональных антител, такие как бамланивимаб/этесевимаб или касиривимаб/имдевимаб, оказались неактивными в отношении штамма омикрон. Однако, в отличие от ингибиторов ИЛ-6, эти препараты предназначены для подавления репликации вируса, а не лечения синдрома гипервоспалительного ответа.

С.В. Моисеев. Наряду с глюкокортикостероидами ингибиторы ИЛ-6 остаются ведущими средствами в лечении синдрома гипервоспалительного ответа у госпитализированных пациентов с COVID-19. За время пандемии накоплен большой опыт клинического применения этих препаратов, подтверждающий их эффективность и безопасность. Важное значение имеют разработка и внедрение в клиническую практику отечественных препаратов этой группы, таких как олокизумаб, которые позволили обеспечить возросшую потребность в ингибиторах ИЛ-6 на фоне большого количества госпитализаций больных с COVID-19.

Используемые источники

  1. Bager P, Wohlfahrt J, Bhatt S, et al; Omicron-Delta study group. Risk of hospitalisation associated with infection with SARS-CoV-2 omicron variant versus delta variant in Denmark: an observational cohort study. Lancet Infect Dis 2022 Apr 22:S1473-3099(22)00154-2.
  2. Abdullah F, Myers J, Basu D, et al. Decreased severity of disease during the first global omicron variant COVID-19 outbreak in a large hospital in Tshwane, South Africa. Int J Infect Dis 2022;116:38–42.
  3. Hammond J, Leister-Tebbe H, et al; EPIC-HR Investigators. Oral nirmatrelvir for high-risk, nonhospitalized adults with Covid-19. N Engl J Med 2022;386(15):1397-408.
  4. Бобкова С.С., Жуков А.А., Проценко Д.Н. и др. Сравнительная эффективность и безопасность применения препаратов моноклональных антител к ИЛ-6 упациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19 тяжелого течения. Ретроспективное когортное исследование. Вестник интенсивной терапии им. А.И. Салтанова 2021;1:69–76 [Bobkova SS, Zhukov AA, Protsenko DN, et al. Comparative study of monoclonal anti-IL6 antibodies in severe new coronavirus disease COVID-19 patients. Annals of Critical Care 2021;1:69–76 (In Russ.)].
  5. Тавлуева Е.В., Иванов И.Г., Лыткина К.А. и др. Применение левилимаба у пациентов с новой коронавирусной инфекцией (COVID-19) в реальной клинической практике. Клин фармакол тер 2021;30(3):31-7 [Tavlueva EV, Ivanov IG, Lytkina KA, et al. Levilimab in patients with COVID-19 in real-life practice. Klinicheskaya farmakologiya i terapiya = Clin Pharmacol Ther 2021;30(3):31-37 (In Russ.)].
  6. Моисеев С.В., Авдеев С.Н., Тао Е.А. и др. Эффективность тоцилизумаба у пациентов с COVID-19, госпитализированных в ОРИТ: ретроспективное когортное исследование. Клин фармакол тер 2020;29(4):17-25 [Moiseev S, Avdeev S, Tao E, et al. Efficacy of tocilizumab in the intensive care unit patients with COVID-19: a retrospective cohort study. Klinicheskaya farmakologiya i terapiya = Clin Pharmacol Ther 2020;29(4):17-25 (In Russ.)].
  7. Salvarani C, Dolci G, Massari M, et al; for the RCT-TCZ-COVID-19 Study Group. Effect of tocilizumab vs standard of care on clinical worsening in patients hospitalized with COVID-19 pneumonia: a randomized clinical trial. JAMA Intern Med 2021;181(1):24-31
  8. Hermine O, Mariette X, Tharaux P-L, et al; for the CORIMUNO-19 Collaborative Group. Effect of tocilizumab vs usual care in adults hospitalized with COVID-19 and moderate or severe pneumonia: a randomized clinical trial. JAMA Intern Med 2021;181(1):32-40.
  9. Stone JH, Frigault MJ, Serling-Boyd NJ, et al. Efficacy of tocilizumab in patients hospitalized with Covid-19. N Engl J Med 2020;383(24):2333-44.
  10. Salama C, Han J, Yau L, et al. Tocilizumab in patients hospitalized with Covid19 pneumonia. N Engl J Med 2021;384(1):20-30.
  11. REMAP-CAP Investigators, Gordon AC, Mouncey PR, Al-Beidh F, et al. Interleukin-6 receptor antagonists in critically ill patients with Covid-19. N Engl J Med. 2021;384(16):1491-502.
  12. RECOVERY Collaborative Group. Tocilizumab in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial. Lancet. 2021;397(10285):1637-45.
  13. Насонов Е.Л., Лисицына Т.А., Зонова Е.В., Кузькина С.М. Влияние олокизумаба на исходы, оцениваемые пациентом с ревматоидным артритом: результаты двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого многоцентрового исследования III фазы (CREDO 1). Научно-практическая ревматология 2021;59(1):62–9 [Nasonov EL, Lisitsyna TA, Zonova EV, Kuzkina SM. The effect of olokizumab on rheumatoid arthritis patient’s reported outcomes: results of a double-blind randomized placebo-controlled multicenter phase III trial (CREDO 1). Nauchcno-Practicheskaya Revmatologia = Rheumatology Science and Practice. 2021;59(1):62–9 (in Russ.)].
  14. Глыбочко П.В., Фомин В.В., Авдеев С.Н. и др. Клиническая характеристика 1007 больных тяжелой SARS-CoV-2 пневмонией, нуждавшихся в респираторной поддержке. Клин фармакол тер 2020;29(2):21-9 [Glybochko P, Fomin V, Avdeev S, et al. Clinical characteristics of 1007 intensive care unit patients with SARS-CoV-2 pneumonia. Klinicheskaya farmakologiya i terapiya = Clin Pharmacol Ther 2020;29(2):21-9 (In Russ.)].
  15. Глыбочко П.В., Фомин В.В., Моисеев С.В. и др. Исходы у больных с тяжелым течением COVID-19, госпитализированных для респираторной поддержки в отделения реанимации и интенсивной терапии. Клин фармакол тер 2020;29(3):25-36 [Glybochko P, Fomin V, Moiseev S, et al. Clinical outcomes of patients with COVID-19 admitted for respiratory support to the intensive care units in Russia. Klinicheskaya farmakologiya i terapiya = Clin Pharmacol Ther 2020; 29(3):25-36 (In Russ.)].
  16. Munblit D, Nekliudov NA, Bugaeva P, et al. StopCOVID cohort: An observational study of 3,480 patients admitted to the Sechenov University hospital network in Moscow city for suspected COVID-19 infection. Clin Infect Dis 2021;7 3(1)1-11.
  17. Chen U-I, Xu H, Krause TM, et al. Factors Associated With COVID-19 Death in the United States: Cohort Study. JMIR Public Health and Surveillance 2022.01/04/2022:29343.
  18. RECOVERY Collaborative Group, Horby P, Lim WS, Emberson JR, et al. Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19. N Engl J Med 2021;384(8):693-704.
  19. Caricchio R, Gallucci M, Dass C, et al. Preliminary predictive criteria for COVID-19 cytokine storm. Ann Rheum Dis 2021 80(1):88-95.
  20. Nasonov E, Fatenejad S, Feist E, et al. Olokizumab, a monoclonal antibody against interleukin 6, in combination with methotrexate in patients with rheumatoid arthritis inadequately controlled by methotrexate: efficacy and safety results of a randomised controlled phase III study. Ann Rheum Dis 2022;81(4):469-79.

Версия на английском языке