Тревога, депрессия и нарушения сна у пациентов, перенесших COVID-19
В начале 2020 г. вспышка атипичной пневмонии, вызванная коронавирусом SARS-CoV-2, получила название COVID-19. В клинической картине нового инфекционного заболевания были отмечены психоневрологические нарушения – симптомы депрессии, тревоги и нарушения сна, как последствия перенесенной болезни. Вирус проникает в организм человека гематогенным и нейрогенным путями, что вызывает поражение ЦНС. Также факторами повреждения головного мозга при COVID-19 являются гипоксия, гиперкоагуляция, специфическое повреждение эндотелия сосудов. Следует отметить и влияние психологических стрессоров во время пандемии и возможный депрессогенный эффект применяемой терапии на развитие психоневрологических нарушений после перенесенного COVID-19. Более подвержены развитию психических нарушений, а также более выраженных их проявлений, женщины и пациенты, имевшие те или иные психические нарушения в анамнезе. Аффективные, тревожные или психические расстройства наблюдаются у пациентов и через 6 мес после перенесенного заболевания. Эти данные требуют разработки методов фармакотерапии пациентов, направленной на лечение депрессии, уменьшение тревоги, нормализацию сна, а также предотвращения развития глубоких тревожных и депрессивных нарушений.
В конце 2019 года было сообщено о вспышке новой инфекции в городе Ухань, КНР. За месяц вирус, относящийся к семейству Coronaviridae, роду Betacoronavirus (SARS-CoV-2) и вызывающий тяжелый острый респираторный синдром (severe acute respiratory syndrome – SARS), распространился по всем 34 провинциям Китая и за его пределы [1].
Впервые коронавирус стал причиной развития тяжелой атипичной пневмонии в 2002 году. До этого времени считалось, что он способен вызывать поражение верхних дыхательных путей легкой и средней степени тяжести [2]. В 2002-2004 гг. человечество столкнулось с эпидемией, вызванной SARSCoV, а в 2012 году – с ближневосточным коронавирусным синдромом, вызванным MERS-CoV. Штамм SARS-CoV-2, выделенный из образцов пациентов, госпитализированных в Ухане, генетически сходен с SARS-CoV, но по мере распространения вируса продолжает накапливать точечные мутации. Количество вариантов SARS-CoV2 в настоящее время превышает 1000 различных генетический линий. Большинство зарегистрированных мутаций SARS-CoV-2 не имеют функционального значения. Для анализа эпидемиологического и клинического значения вариантов вируса и облегчения обмена данными по появлению и распространению вариантов вируса Всемир ная организация здравоохранения (ВОЗ) создала Рабочую группу, которая предложила унифицировать обозначение групп вариантов вируса и обозначить их буквами греческого алфавита. Принимая во внимание биологические свойства (контагиозность, патогенность, отношение к нейтрализующей активности антител) различных вариантов вируса и учитывая их распространенность среди населения, ВОЗ предложила выделять варианты, вызывающие обеспокоенность (VOС – variant of concern), и варианты, вызывающие интерес (VOI – variant of interest). Варианты α, β, γ, δ, ο отнесены к вариантам VOС, последовательности ε, ζ, θ, ι, η, λ, μ – к вариантам VOI (who.int/activities/tracking-SARS-CoV-2-variants).
11 февраля 2020 г. ВОЗ определила официальное название инфекции, вызванной новым коронавирусом и ставшей причиной крупнейшей вспышки атипичной пневмонии, – COVID-19 [2]. Пандемия COVID-19 представляла глобальную угрозу для чело вечества из-за высокой заболеваемости, летальности и смертности, социально-экономических последствий, а также психологических проблем у населения в целом, пациентов и медицинских работников [3-6]. Особенно настораживали последствия перенесенной инфекции, которые способны значительно ухудшить психическое здоровье пациентов в течение продолжительного времени.
За прошедшее время от начала пандемии были разработаны принципы лечения поражения легких и гиперкоагуляционного синдрома, созданы специфические противовирусные препараты, внедрены в практику меры специфической иммунопрофилактики COVID-19 [2]. Тем не менее, масштабы пандемии COVID-19 обусловливают необходимость ознакомления врачей всех специальностей с возможностью выявления и лечения различных нарушений психического здоровья, наблюдающихся при этом заболевания.
Нейровирулентность SARS-CoV-2
Входными воротами инфекции являются эпителий верхних дыхательных путей и эпителиоциты желудка и кишечника, где SARS-CoV-2 проникает в клеткимишени, имеющие рецепторы ангиотензинпревращающего фермента II типа (АПФ2) [2]. Клеточная трансмембранная сериновая протеаза типа 2 (ТСП2) способствует связыванию вируса с АПФ2, активируя его S-протеин, необходимый для попадания вируса в клетку. Рецепторы АПФ2 экспрессируются не только в легких и желудочно-кишечном тракте, но и в сердце (кардиомиоцитах, фибробластах сердца, эндотелии коронарных сосудов), надпочечниках, мочевом пузыре, эндотелии, макрофагах, центральной нервной системе [7]. В связи со способностью SARS-CoV-2 вызывать патологические процессы в различных органах и тканях требует дальнейшего изучения гипотеза о наличии других возможных рецепторов вируса в клетках наряду с АПФ2. Например, изучается роль CD147 и нейропилина в процессе инвазии в клетку [8,9].
Распространение вируса из системного кровотока, а также нейрогенным путем приводит к поражению головного мозга [2]. Снижение обоняния вплоть до его исчезновения (аносмии) свидетельствует о транспорте вируса через обонятельный эпителий, клетки которого также экспрессируют АПФ2, далее через обонятельный нерв и обонятельную луковицу в головной мозг. Считается, что возникновение у больных на ранней стадии заболевания аносмии может быть следствием поражения вирусом ЦНС, а также клеток слизистой оболочки носа [10-11].
Netland и соавт. показали, что после трансназального инфицирования SARS-CoV трансгенных мышей вирус на 4-й день проникает в головной мозг преимущественно через обонятельную луковицу и транснейронально быстро распространяется на связанные с ней области головного мозга [13]. Xiang и соавт. методом секвенирования выявили SARS-CoV-2 в спинномозговой жидкости, что также не исключает такой путь повреждения нервной системы вирусом и развитие энцефалита [14]. Кроме того, имеет место специфическое повреждение эндотелия сосудов (SARS CoV 2-ассоциированый эндотелиит), приводящее к микроангиопатии не только легких, но иногда и головного мозга.
Определенную роль в повреждении головного мозга может играть также гиперкоагуляция, достаточно часто встречающаяся при инфицировании SARS-CoV-2 и подтверждающаяся повышением уровней D-димера и фибриногена и увеличением протромбинового времени [2,15].
Коронавирусная инфекция также может влиять на ЦНС посредством активации системного и местного воспалительного ответа, в результате которого происходит выработка большого количества цитокинов [16,17]. Последние (например, интерлейкин-6 и фактор некроза опухоли-α) способствуют повышению проницаемости гематоэнцефалического барьера и могут привести к развитию асептических нейровоспалительных процессов (энцефалит, менингит, миелит, синдром Гийена-Барре, синдром Миллера-Фишера) [2,18-20].
Нарушение психического здоровья как одно из последствий COVID-19
Ранее проведенные исследования показали, что у значительной части пациентов, перешесших атипичную пневмонию в 2002-2003 гг., наблюдались психические расстройства, которые нередко сохранялись после выздоровления [21,22]. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что они наблюдаются и при COVID-19 [23].
Пандемия новой коронавирусной инфекции оказала негативное влияние на психическое здоровье населения. Развитие психических расстройств возможно как у пациентов (особенно пожилых) с ранее диагностированными психическими заболеваниями, так и психически здоровых людей, заболевших COVID-19, а также у лиц, контактировавших с пациентами, врачей и медицинского персонала [24].
При пандемии COVID-19 наблюдается специфический синдром, характеризующийся высоким эмоциональным ответом в виде стресса и тревожности и названный "headline stress disorder" [25]. При этом синдроме у пациентов отмечаются сильное сердцебиение и бессонница, а в дальнейшем могут развиться психические расстройства. Высокому риску развития негативных последствий со стороны психического здоровья подвержены медицинские работники, особенно непосредственно контактирующие с инфицированными SARS-CoV-2 [26-28]. Чаще всего у медработников развиваются депрессия (50,4%), стресс (27,4-71,5%), бессонница (34,4%) и тревожность (29,0-44,6%) [27,29-30].
При мета-анализе 30 клинических исследований показана высокая частота нарушений психического здоровья у 33062 медицинских работников, работавших с пациентами с COVID-19 [31]. Распространенность тревоги составляла 23,2%, депрессии – 22,8%, бессонницы – 38,9%. У женщин аффективные симптомы были более выраженными, чем у мужчин. Mattila и соавт. выявили повышенный уровень тревожности у половины обследованных медицинских работников, причем у 15% из них была отмечена угроза развития долгосрочных психологических проблем [32].
В настоящее время считается, что причинами психоневрологических нарушений у пациентов с COVID-19 могут быть прямая инвазия вируса в нервную ткань, иммунный ответ на вирус, гипоксия в результате острого респираторного дистресс-синдрома и воздействие психологических стрессоров во время пандемии (социальная изоляция, психологическое воздействие нового тяжелого и потенциально смертельного заболевания, опасения заразить других людей) [33]. По мнению некоторых авторов, когнитивные дисфункции, возможно, развиваются в результате прямого влияния инфекции SARS-CoV-2 на ЦНС, в частности на гиппокамп, который, по-видимому, уязвим для коронавируса [23]. В других исследованиях у пациентов, перенесших COVID-19, когнитивные нарушения (ухудшение внимания, исполнительных функций и вербальной памяти) расценивались как следствие острого респираторного дистресс-синдрома и относительной гипоксии и были связаны с церебральной атрофией и увеличением желудочков [34,35].
Хотя коронавирус в наибольшей степени поражает легкие, нарушение альвеолярного газообмена способно приводить к анаэробному метаболизму в клетках головного мозга и, как следствие, к гипоксии ЦНС. Гипоксемия и повышенная кислотность (низкий внутриклеточный pH) в головном мозге вызывают набухание клеток, интерстициальный отек, обструктивную гидроцефалию и внутричерепную гипертензию, в результате чего возможно изменение как психологического, так и психического статуса пациентов [36,37]. Не следует забывать и о возможном депрессогенном эффекте гормональной противовоспалительной терапии как об одном из возможных звеньев патогенеза психоневрологических нарушений у пациентов с COVID-19.
В исследовании Arentz и соавт. было показано, что 70% пациентов с COVID-19, поступивших в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), нуждались в искусственной вентиляции легких (ИВЛ) [38]. Последствиям острого респираторного дистресс-синдрома посвящено большое количество нейропсихологических исследований. Отмечено, что у 78% больных, которые нуждались в ИВЛ, наблюдались нарушения внимания, памяти, беглости речи, скорости обработки информации и исполнительных функций через 1 год после выписки и примерно у половины пациентов – через 2 года [35,39,40]. Adhikari и соавт. сообщают о проблемах с памятью, сохраняющихся в течение 5 лет после перенесенного острого респираторного дистресссиндрома и значительно влияющих на качество жизни, выполнение повседневных дел, прием лекарственных препаратов и соблюдение назначений врача [41]. Помимо проблем с памятью у пациентов также наблюдаются тревожность, депрессия и посттравматическое стрессовое расстройство, которые могут способствовать развитию когнитивных нарушений [41]. В ряде других работ сообщается, что когнитивные расстройства отмечаются у 55% пациентов, возникают независимо от психологических проблем и связаны прежде всего с тяжестью перенесенного острого респираторного дистресс-синдрома [40].
У пациентов с COVID-19, осложнившимся тяжелым острым респираторным синдромом, наблюдается активация функции T-хелперов 1 типа, на что указывают высокие уровни интерлейкина (ИЛ)-1β, ИЛ-6, интерферона-γ, хемокинов CXCL10 и CCL2 [42], в то время как при отсутствии острого респираторного дистресссиндрома повышаются уровни ИЛ-4 и ИЛ -10, которые секретируются T- хелперами 2 типа. Установлено, что нарушение регуляции цитокинов, таких как ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-10, интерферон-γ, фактор некроза опухоли-α (ФНО-α) и трансформирующий фактор роста β, ассоциировано с более тяжелым течением тревожных и депрессивных расстройств [33,43-47]. Во многих исследованиях было отмечено, что у пациентов с депрессией уровни ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-10, CCL2, ФНО-α и трансформирующего фактора роста-β были выше, чем у здоровых [48-50]. Таким образом, активация воспаления, сопровождающаяся повышением продукции ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-18 и ФНО-α, может быть связана с когнитивной дисфункцией [51].
Varatharaj и соавт. изучили частоту неврологических и психических осложнений у 125 пациентов, перенесших COVID-19 [55]. У 77 (62%) пациентов наблюдалось нарушение мозгового кровообращения, в том числе ишемический инсульт у 57 (74%) и внутримозговое кровоизлияние у 9 (12%), изменение психического статуса выявлено у 39 (31%) пациентов. При этом возраст не оказывал влияние на появление психиатрических нарушений: 49% пациентов с измененным психическим статусом были моложе 60 лет, 51% – старше 60 лет. Большинство неврологических осложнений (82%) развилось у пациентов старше 60 лет.
В других исследованиях подчеркивается, что последствиями COVID-19 могут быть потеря речи и понимания, энцефалопатия [56] и синдром Гийена-Барре [57].
Brown и соавт. показали, что частота психозов у пациентов с COVID-19 составляет от 0,9% до 4% [58]. В современных публикациях сообщается также о повышении частоты самоубийств, которое может быть связано с социальной изоляцией, экономическим спадом и социальной дискриминацией [59]. Существует высокая вероятность того, что сохраняющиеся после перенесенной коронавирусной инфекции психические (депрессия, беспокойство, посттравматические симптомы, когнитивные нарушения) и неврологические нарушения (аносмия, агевзия, головокружение, головная боль, судороги), физические симптомы (кашель, одышка, повышенная утомляемость) могут усиливать суицидальные мысли и подвергать пациентов повышенному суицидальному риску [60].
Однако до конца не ясно являются ли вышеуказанные психиатрические симптомы следствием прямого влияния вируса на ЦНС, нарушений мозгового кровообращения, гипоксии, иммунологических и воспалительных реакций, которые, как показано в ряде работ, играют важную роль в развитии депрессивных расстройств и психоза, или связаны с усилением психосоциального стресса, вызванного тяжелой и потенциально смертельной болезнью, трудностями доступа к медицинской помощи, изоляцией [61-64]. Следует отметить, что подобное влияние пандемии COVID-19 и инфицирования SARS-CoV-2, особенно у тяжелобольных пациентов, требует междисциплинарного подхода при лечении, а также более ранних медицинских вмешательств [65].
Mazza и соавт. обследовали 402 пациентов, перенесших COVID-19, через месяц после госпитализации [33]. У 56% больных были выявлены те или иные психические нарушения, в том числе посттравматическое стрессовое расстройство (28%), депрессия (31%), тревога (42%), обсессивно-компульсивная симптоматика (20%) и бессонница (40%). Данные симптомы чаще встречались у женщин, а у больных, у которых и до COVID-19 наблюдались психические расстройства, отмечено ухудшение симптомов после перенесенной инфекции.
Нарушения сна при COVID-19 могут приводить к развитию психологических проблем, снижению работоспособности, постоянной усталости, злоупотреблению психоактивными веществами. Частота бессонницы во время пандемии составляла 20–45% [70]. Некоторые исследователи отмечают, что у медицинских работни- ков чаще встречались нарушения сна и было хуже качество сна, чем у работников других сфер [71].
Taquet и соавт. в крупномасштабном исследовании оценивали частоту неврологических и психических осложнений после COVID-19 [69]. В течение 14–90 дней после инфекции SARS-CoV-2 психические нарушения наблюдались чаще, чем после других инфекционных заболеваний.
В ретроспективном когортном исследовании Taquet и соавт. изучали частоту и относительный риск неврологических и психических осложнений у 236379 пациентов в течение 6 месяцев после COVID-19 [72]. Кроме того, был проведен сравнительный анализ влияния тяжести коронавирусной инфекции, госпитализации, пребывания в ОРИТ и энцефалопатии на развитие подобных осложнений. Частота неврологических и психических расстройств в течение полугода после излечения от COVID-19 во всей когорте составила 33,6%, при этом у 12,8% пациентов диагноз был уставлен впервые. У пациентов, которые были госпитализированы в ОИТ, частота психоневрологических расстройств достигла 46,4%, в том числе впервые диагностированных – 25,8%. Частота тревожного расстройства во всей когорте составила 17,4%, других психотических расстройств – 1,4%, у пациентов, находившихся в ОРИТ, – 19,2% и 2,8%, соответственно (табл. 1). Неврологические и психические расстройства у пациентов, перенесших COVID-19, развивались чаще, чем после гриппа (относительный риск 1,44, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,40–1,47) и других заболеваний дыхательных путей (относительный риск 1,16, 95% ДИ 1,14–1,17).
В проспективном когортном исследовании у 226 пациентов, перенесших COVID-19 ассоциированную пневмонию, через один и три месяца после выписки из больницы оценивали память, психомоторную координацию, исполнительные функции, внимание, обработку информации и беглость речи [73]. В течение трех месяцев наблюдения у пациентов сохранялась изолированная депрессивная симптоматика. При этом отмечено параллельное уменьшение посттравматического стрессового расстройства, тревоги и бессонницы, что свидетельствует о специфических длительных депрессивных последствиях у пациентов, перенесших COVID-19. Также у пациентов наблюдались нарушение внимания и обработки информации, которые были связаны с наличием депрессивной симптоматики как через один, так и через три месяца.
Высказано предположение, что COVID-19 может привести к длительному системному воспалению, предрасполагающему к стойкой депрессии и когнитивным дисфункциям. У пациентов, перенесших COVID-19, индекс системного иммунного воспаления, который рассчитывали на основании количества лимфоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов в периферической крови, позволял предсказать тяжесть депрессии и когнитивных нарушений в течение трех месяцев наблюдения [33].
У пациентов, перенесших новую коронавирусную инфекцию, в отдаленном периоде нередко развивается посттравматическое стрессовое расстройство [74], особенно в случае госпитализации при тяжелом течении болезни [75]. Poyraz и соавт. отмечают повышенный уровень клинически значимых симптомов посттравматического стресса (25,4%) сразу после выписки из больницы [76].
Все пациенты | Амбулаторные пациенты |
Госпитализиро ванные пациенты |
Пациенты в ОРИТ |
|
---|---|---|---|---|
Аффективные, тревожные или психотические расстройства | 24,0 | 23,6 | 24,5 | 27,8 |
Аффективные расстройства | 13,7 | 13,1 | 14,7 | 15,4 |
Тревожные расстройства | 17,4 | 17,5 | 16,4 | 19,2 |
Бессонница | 5,4 | 5,2 | 6,0 | 7,5 |
Ismael и соавт. исследовали симптомы депрессии, тревоги и посттравматического стресса у пациентов, перенесших легкую форму COVID-19 [77]. Распро страненность клинически значимых симптомов депрессии составила 26,2%, симптомов тревоги – 22,4%, симптомов посттравматического стресса – 17,3%.
Возможности фармакотерапии
Лечение психических расстройств у пациентов сCOVID-19 имеет особенности и сопровождается рядомсложностей. Во-первых, некоторые препараты, применяемые для лечения коронавирусной инфекции, атакже "цитокинового шторма" могут оказывать гепатотоксическое действие. В результате возможно торможение метаболизма антипсихотических препаратов,обусловленное угнетением системы цитохрома Р450[78]. Во-вторых, некоторые антипсихотические препараты сами обладают гепатотоксичностью. В-третьих,следует принимать во внимание возможные побочныеэффекты этих средств, например, угнетение дыхательного центра (бензодиазепиновые транквилизаторы илибольшие дозы антипсихотиков), снижение иммуннойрезистентности и неблагоприятное влияние на секрецию бронхиальной слизи и ее вязкость (центральныеантихолинергические препараты) [78].
Пандемия COVID-19 и ее последствия требуют поиска наиболее эффективных препаратов, которые могут применяться у пациентов, инфицированных или перенесших SARS-CoV-2 инфекцию. В этом свете большие надежды возлагаются на агонисты σ1-рецепторов (S1R) [79-81]. S1R является шапероном эндоплаз матического ретикулума, регулирующим продукцию цитокинов посредством взаимодействия с инозитолзависимым белком 1α (IRE1). S1R участвует в ключевых механизмах адаптивной реакции клеток-хозяев на стресс и в ранних стадиях репликации вируса. Опубликовано несколько исследований флувоксамина, относящегося к данной группе препаратов, в которых выявлены выраженный противовоспалительный эффект, который распространяется на нейроны мозга, снижение продукции провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α и хемокина ИЛ-8) и одновременное увеличение секреции противовоспалительного цитокина ИЛ-10. Двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое клиническое исследование флувоксамина продемонстрировало его способность предотвращать ухудшение состояния больных с легкой степенью COVID-19 и снижать тяжесть течения заболевания [82]. Применение антидепрессантов снижало риск интубации/смертельного исхода у пациентов на стационарном лечении с COVID-19 [83].
Заключение
Большое количество работ, посвященных влиянию SARS-CoV-2 на ЦНС, позволяет прогнозировать высокий риск развития отдаленных последствий нарушения психического здоровья пациентов. Вполне ожидаемо увеличение распространенности когнитивных дисфункций и психоневрологических расстройств, которые будут влиять на способность больных вернуться к повседневной жизни [23]. Исследования когнитивной дисфункции при предыдущих эпидемиях SARS немногочисленны и слишком малы, чтобы можно было понять точные механизмы ее развития и методы влияния на когнитивные расстройства. Определенные трудности могут возникнуть в идентификации субклинических расстройств (легкая когнитивная дисфункция, избирательные нарушения речи и памяти) или обострений ранее существовавших дегенеративных патологий, которые могут остаться незамеченными или быть связанными с психологическими реакциями на страх и социальную изоляцию в связи с пандемией.
Не вызывает сомнения, что после SARS-CoV-2 инфекции повышается риск развития психических расстройств. Однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять весь спектр нарушений психологического здоровья, вызванных COVID-19, точные механизмы их развития, их степень и продолжительность, связь с тяжестью коронавирусной инфекции, а также методы воздействия на них.
Психоневрологические нарушения у пациентов, перенесших COVID-19, особенно тяжелый острый респираторный синдром, создают много препятствий для возвращения к полноценной жизни. В связи с этим возникает необходимость в изучении психологического здоровья больных с коронавирусной инфекцией и по показаниям своевременной организации комплексной реабилитации с привлечением в лечебный процесс физиотерапевтов, психиатров и психологов.
Фармакотерапия пациентов должна быть направлена на лечение депрессии, уменьшение тревоги, нормализацию сна, а также предотвращение усугубления симптоматики и развития глубоких тревожных и депрессивных расстройств.
Используемые источники
- Lei L, Huang X, Zhang S, et al. Comparison of prevalence and associated factors of anxiety and depression among people affected by versus people unaffected by quarantine during the COVID-19 epidemic in Southwestern China. Med Sci Monit 2020;26:e924609.
- Временные методические рекомендации “Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)”. Версия 15 (22.02.2022).
- Mao L, Jin H, Wang M, et al. Neurologic manifestations of hospitalized patients with Coronavirus in Wuhan, China. JJAMA Neurol 2020;77(6):683-90.
- Xiang YT, Yang Y, Li W, et al. Timely mental health care for the 2019 novel coronavirus outbreak urgently needed. Lancet Psychiatry 2020;7:228-9.
- Holmes EA, O'Connor RC, Perry VH, et al. Multidisciplinary research priorities for the COVID-19 pandemic: a call for action for mental health science. Lancet Psychiatry 2020;7:547-60.
- Pfefferbaum B, North CS. Mental health and the Covid-19 pandemic. N Engl J Med 2020 383(6):510-2.
- Hamming I, Timens W, Bulthuis ML, et al. Tissue distribution of ACE2 protein, the functional receptor for SARS coronavirus. A first step in understanding SARS pathogenesis. J Pathol 2004;203:631–7.
- Evans JP, Liu SL. Role of host factors in SARS-CoV-2 entry. J Biol Chem 2021;297(1):100847.
- Daly JL, Simonetti B, Klein K, et al. Neuropilin-1 is a host factor for SARSCoV-2 infection. Science 2020;370(6518):861-5.
- Baig AM, Khaleeq A, Ali U, Syeda H. Evidence of the COVID-19 virus targeting the CNS: tissue distribution, host–virus interaction, and proposed neurotropic mechanisms. ACS Chem Neurosci 2020;11:995–8.
- Xia H, Lazartigues E. Angiotensin-converting enzyme 2 in the brain: properties and future directions. J Neurochem 2008;107:1482–94.
- Keyhanian K, Umeton RP, Mohit B, et al. SARS-CoV-2 and nervous system: From pathogenesis to clinical manifestation. J Neuroimmunol 2020;350:577436.
- Netland J, Meyerholz DK, Moore S, et al. Severe acute respiratory syndrome coronavirus infection causes neuronal death in the absence of encephalitis in mice transgenic for human ACE2. J Virol 2008;82:7264–75.
- Xiang P, Xu XM, Gao LL, et al. First case of 2019 novel coronavirus disease with Encephalitis. ChinaXiv 2020;T202003:00015.
- Violi F, Pastori D, Cangemi R, et al. Hypercoagulation and antithrombotic treatment in Coronavirus 2019: A new challenge. Thrombosis Hemostasis 2020;120:949–56.
- Shi Y, Wang Y, Shao C, et al. COVID-19 infection: the perspectives on immune responses. Cell Death Differ 2020;27:1451–4.
- Steardo L, Steardo L, Zorec R, Verkhratsky A. Neuroinfection may contribute to pathophysiology and clinical manifestations of COVID-19. Acta Physiol 2020;e13473.
- Linker RA, LЯhder F, Kallen K-J, et al. IL-6 transsignalling modulates the early effector phase of EAE and targets the blood-brain barrier. J Neuroimmunol 2008;205:64–72.
- Li X, Geng M., Peng Y, et al. Molecular immune pathogenesis and diagnosis of COVID-19. J Pharmaceut Analysis 2020;10:102-8.
- Tsivgoulis G, Palaiodimou L, Katsanos A, et al. Neurological manifestations and implications of COVID-19 pandemic. Ther Adv Neurol Disord 2020;13:1-14.
- Mak IW, Chu CM, Pan PC, et al. Long-term psychiatric morbidities among SARS survivors. Gen Hosp Psychiatry 2009; 31(4):318-26.
- Wing YK, Leung CM. Mental health impact of severe acute respiratory syndrome: a prospective study. Hong Kong Med J 2012;18(3):24-7.
- Ritchie K, Chan D, and Watermeyer T. The cognitive consequences of the COVID-19 epidemic: collateral damage? Brain Commun 2020;2(2):fcaa069.
- World Health Organization. Mental health and psychosocial considerations during COVID-19 outbreak. 2020. Available from: https://who.sprinklr.com/
- Шепелева И.И., Чернышева А.А., Кирьянова Е.М. и др. COVID-19: поражение нервной системы и психолого-психиатрические осложнения. Социальная и клиническая психиатрия 2020;30(4):76-82.
- Bao Y, Sun Y, Meng S, et al. 2019-nCoV epidemic: address mental health care to empower society. Lancet 2020;395:e37-8.
- Kang L, Li Y, Hu S, et al. The mental health of medical workers in Wuhan, China dealing with the 2019 novel coronavirus. Lancet Psychiatry 2020;7(3):e14.
- Talevi D, Socci V, Carai M, et al. Mental health outcomes of the CoViD-19 pandemic. Riv Psichiatr 2020; 55(3):137-44.
- Lai J, Ma S, Wang Y, et al. Factors associated with mental health outcomes among health care workers exposed to coronavirus disease 2019. JAMA Network Open 2020;3:e203976-e203976.
- Li H, Xue Q, Xu X. Involvement of the nervous system in SARSCoV-2 infection. Neurotoxicity Res 2020;38(1):1-7.
- Pappa S, Ntella V, Giannakas T, et al. Prevalence of depression, anxiety, and insomnia among healthcare workers during the COVID-19 pandemic: a systematic review and meta-analysis. Brain Behav Immun 2020;88:901-7.
- Mattila E, Peltokoski J, Neva MH, et al. COVID-19: anxiety among hospital staff and associated factors. Ann Med 2021;53(1):237-46.
- Mazza MG, De Lorenzo R, Conte C, et al. Anxiety and depression in COVID-19 survivors: role of inflammatory and clinical predictors. Brain Behav Immun 2020;89:594–600.
- Hopkins RO, Gale SD, Weaver LK. Brain atrophy and cognitive impairment in survivors of acute respiratory distress syndrome. Brain Inj 2006;20:263–71.
- Hopkins RO, Weaver LK, Collingridge D, et al. Two-year cognitive, emotional, and quality-of-life outcomes in acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:340–7.
- Abdennour L, Zeghal C, Deme M, Puybasset L. Interaction brain-lungs. Ann Fr Anesth Reanim 2012;31(6):e101–7.
- Wu Y, Xu X, Chen Z, et al. Nervous system involvement after infection with COVID-19 and other coronaviruses. Brain Behav Immun 2020;87:18–22.
- Arentz M, Yim E, Klaff L, et al. Characteristics and outcomes of 21 critically ill patients with COVID-19 in Washington State. JAMA 2020; 323(16):1612-4.
- Hopkins RO, Weaver LK, Pope D, et al. Neuropsychological sequelae and impaired health status in survivors of severe acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med 1999;160(1):50-6.
- Mikkelsen ME, Christie JD, Lanken PN, et al. The adult respiratory distress syndrome cognitive outcomes study: long-term neuropsychological function in survivors of acute lung injury. Am J Respir Crit Care Med 2012;185(12):1307-15.
- Adhikari NKJ, Tansey CM, McAndrews MP, et al. Self-reported depressive symptoms and memory complaints in survivors five years after ARDS. Chest 2011;140(6):1484-93.
- Ye Q, Wang B, Mao J. The pathogenesis and treatment of the ‘Cytokine Storm' in COVID-19. J Infect 2020;80:607–13.
- Kohler CA, Freitas TH, Maes M, et al. Peripheral cytokine and chemokine alterations in depression: a meta-analysis of 82 studies. Acta Psychiatr Scand 2017;135:373–87.
- Miller BJ, Buckley P, Seabolt W, et al. Meta-analysis of cytokine alterations in schizophrenia: clinical status and antipsychotic effects. Biol Psychiatry 2011;70:663–71.
- Renna ME, O'Toole MS, Spaeth PE, et al. The association between anxiety, traumatic stress, and obsessive-compulsive disorders and chronic inflammation: a systematic review and meta-analysis. Depress Anxiety 2018;35:1081–94.
- Poletti S, Leone G, Hoogenboezem TA, et al. Markers of neuroinflammation influence measures of cortical thickness in bipolar depression. Psychiatry Res Neuroimag 2019;285:64–6.
- Benedetti F, Aggio V, Pratesi ML, et al. Neuroinflammation in bipolar depression. Front Psychiatry 2020;11:71.
- Enache D, Pariante CM, Mondelli V. Markers of central inflammation in major depressive disorder: a systematic review and meta-analysis of studies examining cerebrospinal fluid, positron emission tomography and post-mortem brain tissue. Brain Behav Immun 2019;81:24–40.
- Eyre HA, Air T, Pradhan A, et al. A meta-analysis of chemokines in major depression. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2016;68:1–8.
- Poletti S, Vai B, Mazza MG, et al. A peripheral inflammatory signature discriminates bipolar from unipolar depression: a machine learning approach. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2020;105:110136.
- Beydoun MA, Weiss J, Obhi HK, et al. Cytokines are associated with longitudinal changes in cognitive performance among urban adults. Brain Behav Immun 2019;80:474–87.
- Dantzer R. Neuroimmune interactions: from the brain to the immune system and vice versa. Physiol Rev 2018;98:477–04.
- Najjar S, Pearlman DM, Alper K, et al. Neuroinflammation and psychiatric illness. J Neuroinflamm 2013;10:43.
- Jones KA, Thomsen C. The role of the innate immune system in psychiatric disorders. Mol Cell Neurosci 2013;53:52–62.
- Varatharaj A, Thomas N, Ellul MA, et al. Neurological and neuropsychiatric complications of COVID-19 in 153 patients: a UK-wide surveillance study. Lancet Psychiatry 2020;7:875–82.
- Filatov A, Sharma P, Hindi F. Neurological complications of coronavirus disease (COVID-19): encephalopathy. Cureus 2020;70:311–22.
- Zhao H, Shen D, Zhou H, et al. Guillain-BarrО syndrome associated with SARSCoV-2 infection: causality or coincidence? Lancet Neurol 2020;19(5):383-84.
- Brown E, Gray R, Lo Monaco S, et al. The potential impact of COVID-19 on psychosis: a rapid review of contemporary epidemic and pandemic research. Schizophr Res 2020;222:79–87.
- Thakur V, Jain A. COVID 2019-suicides: A global psychological pandemic. Brain Behav Immun 2020;88:952–953.
- Sher L. Post-COVID syndrome and suicide risk. QJM 2021;1–4.
- Ghasemi M, Claunch J, Niu K. Pathologic role of nitrergic neurotransmission in mood disorders. Prog Neurobiol 2019;173:54–87.
- Wohleb ES, Franklin T, Iwata M, Duman RS. Integrating neuroimmune systems in the neurobiology of depression. Nat Rev Neurosci 2016;17:497–511.
- Ferrando SJ, Klepacz L, Lynch S, et al. COVID-19 psychosis: a potential new neuropsychiatric condition triggered by novel coronavirus infection and the inflammatory response? Psychosomatics 2020;61:551–5.
- Zhou X, Yao B. Social support and acute stress symptoms (ASSs) during the COVID-19 outbreak: deciphering the roles of psychological needs and sense of control. Eur J Psychotraumatol 2020;11:1779494.
- Ojeahere MI, de Filippis R, Ransing R, et al. Management of psychiatric conditions and delirium during the COVID-19 pandemic across continents: lessons learned and recommendations. Brain Behav Immun Health 2020;9:100147.
- Vindegaard N, Benros M. COVID-19 pandemic and mental health consequences: systematic review of the current evidence. Brain Behav Immun 2020;89:531-42.
- Ozamiz-Etxebarria N, Dosil-Santamaria M, Picaza-Gorrochategui M, et al. Stress, anxiety, and depression levels in the initial stage of the COVID-19 outbreak in a population sample in the northern Spain. Cad Saude Publica 2020;36:e00054020.
- Wang C, Pan R, Wan X, et al. A longitudinal study on the mental health of general population during the COVID-19 epidemic in China. Brain Behav Immun 2020;87:40-8.
- Taquet M, Luciano S, Geddes JR, Harrison PJ. Bidirectional associations between COVID-19 and psychiatric disorder: retrospective cohort studies of 62 354 COVID-19 cases in the USA. Lancet Psychiatry 2021;8:130–40.
- Becker PM. Overview of sleep management during COVID-19. Sleep Med 2021;S1389-9457(21)00248-3.
- Herrero San Martin A, Parra Serrano J, Diaz Cambriles T, et al. Sleep characteristics in health workers exposed to the COVID-19 pandemic. Sleep Med 2020;75:388-94.
- Taquet M, Geddes JR, Husain M, et al. 6-month neurological and psychiatric outcomes in 236379 survivors of COVID-19: a retrospective cohort study using electronic health records. Lancet Psychiatry 2021;8:416–27.
- Mazza MG, Palladini M, De Lorenzo R, et al. Persistent psychopathology and neurocognitive impairment in COVID-19 survivors: Effect of inflammatory biomarkers at three-month follow-up. Brain Behav Immun 2021;94:138–47.
- Mak IW, Chu CM, Pan PC, et al. Long-term psychiatric morbidities among SARS survivors. Gen Hosp Psychiatry 2009; 31(4):318-26.
- Соловьева Н.В., Макарова Е.В., Кичук И.В. Коронавирусный синдром»: профилактика психотравмы, вызванной COVID-19. РМЖ;2020;9:18–22.
- Poyraz BВ, Poyraz CA, Olgun Y, et al. Psychiatric morbidity and protracted symptoms after COVID-19. Psychiatry Res 2021;295: 113604.
- Ismael F, Bizario J, Battagin T, et al. Post-infection depressive, anxiety and posttraumatic stress symptoms: A prospective cohort study in patients with mild COVID-19. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2021;111:110341.
- Морозов П.В., Беккер Р.А., Быков Ю.В. О возможной роли некоторых психотропных препаратов в терапии COVID-19. Экспериментальная и клиническая фармакология 2021;84(2):104-12.
- Ishima T, Fujita Y, Hashimoto K. Interaction of new antidepressants with sigma1 receptor chaperones and their potentiation of neurite outgrowth in PC12 cells. Europ J Pharmacol 2014;727:167-73.
- Vela JM. Repurposing sigma-1 receptor ligands for COVID-19 therapy? Front Pharmacol 2020;11:582310.
- Hashimoto K. Repurposing of CNS drugs to treat COVID-19 infection: targeting the sigma-1 receptor. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2021;271(2):249-58.
- Lenze EJ, Mattar C, Zorumski CF, et al. Fluvoxamine vs placebo and clinical deterioration in outpatients with symptomatic COVID-19: a randomized clinical trial. JAMA 2020;324(2):2292-2300.
- Hoertel N, SЗnchez-Rico M, Vernet R, et a. Association between antidepressant use and reduced risk of intubation or death in hospitalized patients with COVID19: results from an observational study. Mol Psychiatry 2021;26(9):5199-212.