Контактные данные редакции +7 (499) 248-25-44
  • Главная
  • Архив издания
  • 2023.1
  • Тревога, депрессия и нарушения сна у пациентов, перенесших COVID-19
    • Обзор литературы

    Тревога, депрессия и нарушения сна у пациентов, перенесших COVID-19

    Ивашкина Н.Ю.
    ФГБНУ “НИИ фармакологии имени В.В. Закусова”
    ,
    Дорофеева О.А.
    ФГБНУ “НИИ фармакологии имени В.В. Закусова”
    DOI
    10.32756/0869-5490-2023-1-86-92
    Количество просмотров
    377
    Скачать статью в PDF

    В начале 2020 г. вспышка атипичной пневмонии, вызванная коронавирусом SARS-CoV-2, получила название COVID-19. В клинической картине нового инфекционного заболевания были отмечены психоневрологические нарушения – симптомы депрессии, тревоги и нарушения сна, как последствия перенесенной болезни. Вирус проникает в организм человека гематогенным и нейрогенным путями, что вызывает поражение ЦНС. Также факторами повреждения головного мозга при COVID-19 являются гипоксия, гиперкоагуляция, специфическое повреждение эндотелия сосудов. Следует отметить и влияние психологических стрессоров во время пандемии и возможный депрессогенный эффект применяемой терапии на развитие психоневрологических нарушений после перенесенного COVID-19. Более подвержены развитию психических нарушений, а также более выраженных их проявлений, женщины и пациенты, имевшие те или иные психические нарушения в анамнезе. Аффективные, тревожные или психические расстройства наблюдаются у пациентов и через 6 мес после перенесенного заболевания. Эти данные требуют разработки методов фармакотерапии пациентов, направленной на лечение депрессии, уменьшение тревоги, нормализацию сна, а также предотвращения развития глубоких тревожных и депрессивных нарушений.

    Метки статьи

    В конце 2019 года было сообщено о вспышке новой инфекции в городе Ухань, КНР. За месяц вирус, относящийся к семейству Coronaviridae, роду Betacoronavirus (SARS-CoV-2) и вызывающий тяжелый острый респираторный синдром (severe acute respiratory syndrome – SARS), распространился по всем 34 провинциям Китая и за его пределы [1].

    Впервые коронавирус стал причиной развития тяжелой атипичной пневмонии в 2002 году. До этого времени считалось, что он способен вызывать поражение верхних дыхательных путей легкой и средней степени тяжести [2]. В 2002-2004 гг. человечество столкнулось с эпидемией, вызванной SARSCoV, а в 2012 году – с ближневосточным коронавирусным синдромом, вызванным MERS-CoV. Штамм SARS-CoV-2, выделенный из образцов пациентов, госпитализированных в Ухане, генетически сходен с SARS-CoV, но по мере распространения вируса продолжает накапливать точечные мутации. Количество вариантов SARS-CoV2 в настоящее время превышает 1000 различных генетический линий. Большинство зарегистрированных мутаций SARS-CoV-2 не имеют функционального значения. Для анализа эпидемиологического и клинического значения вариантов вируса и облегчения обмена данными по появлению и распространению вариантов вируса Всемир ная организация здравоохранения (ВОЗ) создала Рабочую группу, которая предложила унифицировать обозначение групп вариантов вируса и обозначить их буквами греческого алфавита. Принимая во внимание биологические свойства (контагиозность, патогенность, отношение к нейтрализующей активности антител) различных вариантов вируса и учитывая их распространенность среди населения, ВОЗ предложила выделять варианты, вызывающие обеспокоенность (VOС – variant of concern), и варианты, вызывающие интерес (VOI – variant of interest). Варианты α, β, γ, δ, ο отнесены к вариантам VOС, последовательности ε, ζ, θ, ι, η, λ, μ – к вариантам VOI (who.int/activities/tracking-SARS-CoV-2-variants).

    11 февраля 2020 г. ВОЗ определила официальное название инфекции, вызванной новым коронавирусом и ставшей причиной крупнейшей вспышки атипичной пневмонии, – COVID-19 [2]. Пандемия COVID-19 представляла глобальную угрозу для чело вечества из-за высокой заболеваемости, летальности и смертности, социально-экономических последствий, а также психологических проблем у населения в целом, пациентов и медицинских работников [3-6]. Особенно настораживали последствия перенесенной инфекции, которые способны значительно ухудшить психическое здоровье пациентов в течение продолжительного времени.

    За прошедшее время от начала пандемии были разработаны принципы лечения поражения легких и гиперкоагуляционного синдрома, созданы специфические противовирусные препараты, внедрены в практику меры специфической иммунопрофилактики COVID-19 [2]. Тем не менее, масштабы пандемии COVID-19 обусловливают необходимость ознакомления врачей всех специальностей с возможностью выявления и лечения различных нарушений психического здоровья, наблюдающихся при этом заболевания.

    Нейровирулентность SARS-CoV-2

    Входными воротами инфекции являются эпителий верхних дыхательных путей и эпителиоциты желудка и кишечника, где SARS-CoV-2 проникает в клеткимишени, имеющие рецепторы ангиотензинпревращающего фермента II типа (АПФ2) [2]. Клеточная трансмембранная сериновая протеаза типа 2 (ТСП2) способствует связыванию вируса с АПФ2, активируя его S-протеин, необходимый для попадания вируса в клетку. Рецепторы АПФ2 экспрессируются не только в легких и желудочно-кишечном тракте, но и в сердце (кардиомиоцитах, фибробластах сердца, эндотелии коронарных сосудов), надпочечниках, мочевом пузыре, эндотелии, макрофагах, центральной нервной системе [7]. В связи со способностью SARS-CoV-2 вызывать патологические процессы в различных органах и тканях требует дальнейшего изучения гипотеза о наличии других возможных рецепторов вируса в клетках наряду с АПФ2. Например, изучается роль CD147 и нейропилина в процессе инвазии в клетку [8,9].

    Распространение вируса из системного кровотока, а также нейрогенным путем приводит к поражению головного мозга [2]. Снижение обоняния вплоть до его исчезновения (аносмии) свидетельствует о транспорте вируса через обонятельный эпителий, клетки которого также экспрессируют АПФ2, далее через обонятельный нерв и обонятельную луковицу в головной мозг. Считается, что возникновение у больных на ранней стадии заболевания аносмии может быть следствием поражения вирусом ЦНС, а также клеток слизистой оболочки носа [10-11].

    Netland и соавт. показали, что после трансназального инфицирования SARS-CoV трансгенных мышей вирус на 4-й день проникает в головной мозг преимущественно через обонятельную луковицу и транснейронально быстро распространяется на связанные с ней области головного мозга [13]. Xiang и соавт. методом секвенирования выявили SARS-CoV-2 в спинномозговой жидкости, что также не исключает такой путь повреждения нервной системы вирусом и развитие энцефалита [14]. Кроме того, имеет место специфическое повреждение эндотелия сосудов (SARS CoV 2-ассоциированый эндотелиит), приводящее к микроангиопатии не только легких, но иногда и головного мозга.

    Определенную роль в повреждении головного мозга может играть также гиперкоагуляция, достаточно часто встречающаяся при инфицировании SARS-CoV-2 и подтверждающаяся повышением уровней D-димера и фибриногена и увеличением протромбинового времени [2,15].

    Коронавирусная инфекция также может влиять на ЦНС посредством активации системного и местного воспалительного ответа, в результате которого происходит выработка большого количества цитокинов [16,17]. Последние (например, интерлейкин-6 и фактор некроза опухоли-α) способствуют повышению проницаемости гематоэнцефалического барьера и могут привести к развитию асептических нейровоспалительных процессов (энцефалит, менингит, миелит, синдром Гийена-Барре, синдром Миллера-Фишера) [2,18-20].

    Нарушение психического здоровья как одно из последствий COVID-19

    Ранее проведенные исследования показали, что у значительной части пациентов, перешесших атипичную пневмонию в 2002-2003 гг., наблюдались психические расстройства, которые нередко сохранялись после выздоровления [21,22]. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что они наблюдаются и при COVID-19 [23].

    Пандемия новой коронавирусной инфекции оказала негативное влияние на психическое здоровье населения. Развитие психических расстройств возможно как у пациентов (особенно пожилых) с ранее диагностированными психическими заболеваниями, так и психически здоровых людей, заболевших COVID-19, а также у лиц, контактировавших с пациентами, врачей и медицинского персонала [24].

    При пандемии COVID-19 наблюдается специфический синдром, характеризующийся высоким эмоциональным ответом в виде стресса и тревожности и названный "headline stress disorder" [25]. При этом синдроме у пациентов отмечаются сильное сердцебиение и бессонница, а в дальнейшем могут развиться психические расстройства. Высокому риску развития негативных последствий со стороны психического здоровья подвержены медицинские работники, особенно непосредственно контактирующие с инфицированными SARS-CoV-2 [26-28]. Чаще всего у медработников развиваются депрессия (50,4%), стресс (27,4-71,5%), бессонница (34,4%) и тревожность (29,0-44,6%) [27,29-30].

    При мета-анализе 30 клинических исследований показана высокая частота нарушений психического здоровья у 33062 медицинских работников, работавших с пациентами с COVID-19 [31]. Распространенность тревоги составляла 23,2%, депрессии – 22,8%, бессонницы – 38,9%. У женщин аффективные симптомы были более выраженными, чем у мужчин. Mattila и соавт. выявили повышенный уровень тревожности у половины обследованных медицинских работников, причем у 15% из них была отмечена угроза развития долгосрочных психологических проблем [32].

    В настоящее время считается, что причинами психоневрологических нарушений у пациентов с COVID-19 могут быть прямая инвазия вируса в нервную ткань, иммунный ответ на вирус, гипоксия в результате острого респираторного дистресс-синдрома и воздействие психологических стрессоров во время пандемии (социальная изоляция, психологическое воздействие нового тяжелого и потенциально смертельного заболевания, опасения заразить других людей) [33]. По мнению некоторых авторов, когнитивные дисфункции, возможно, развиваются в результате прямого влияния инфекции SARS-CoV-2 на ЦНС, в частности на гиппокамп, который, по-видимому, уязвим для коронавируса [23]. В других исследованиях у пациентов, перенесших COVID-19, когнитивные нарушения (ухудшение внимания, исполнительных функций и вербальной памяти) расценивались как следствие острого респираторного дистресс-синдрома и относительной гипоксии и были связаны с церебральной атрофией и увеличением желудочков [34,35].

    Хотя коронавирус в наибольшей степени поражает легкие, нарушение альвеолярного газообмена способно приводить к анаэробному метаболизму в клетках головного мозга и, как следствие, к гипоксии ЦНС. Гипоксемия и повышенная кислотность (низкий внутриклеточный pH) в головном мозге вызывают набухание клеток, интерстициальный отек, обструктивную гидроцефалию и внутричерепную гипертензию, в результате чего возможно изменение как психологического, так и психического статуса пациентов [36,37]. Не следует забывать и о возможном депрессогенном эффекте гормональной противовоспалительной терапии как об одном из возможных звеньев патогенеза психоневрологических нарушений у пациентов с COVID-19.

    В исследовании Arentz и соавт. было показано, что 70% пациентов с COVID-19, поступивших в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), нуждались в искусственной вентиляции легких (ИВЛ) [38]. Последствиям острого респираторного дистресс-синдрома посвящено большое количество нейропсихологических исследований. Отмечено, что у 78% больных, которые нуждались в ИВЛ, наблюдались нарушения внимания, памяти, беглости речи, скорости обработки информации и исполнительных функций через 1 год после выписки и примерно у половины пациентов – через 2 года [35,39,40]. Adhikari и соавт. сообщают о проблемах с памятью, сохраняющихся в течение 5 лет после перенесенного острого респираторного дистресссиндрома и значительно влияющих на качество жизни, выполнение повседневных дел, прием лекарственных препаратов и соблюдение назначений врача [41]. Помимо проблем с памятью у пациентов также наблюдаются тревожность, депрессия и посттравматическое стрессовое расстройство, которые могут способствовать развитию когнитивных нарушений [41]. В ряде других работ сообщается, что когнитивные расстройства отмечаются у 55% пациентов, возникают независимо от психологических проблем и связаны прежде всего с тяжестью перенесенного острого респираторного дистресс-синдрома [40].

    У пациентов с COVID-19, осложнившимся тяжелым острым респираторным синдромом, наблюдается активация функции T-хелперов 1 типа, на что указывают высокие уровни интерлейкина (ИЛ)-1β, ИЛ-6, интерферона-γ, хемокинов CXCL10 и CCL2 [42], в то время как при отсутствии острого респираторного дистресссиндрома повышаются уровни ИЛ-4 и ИЛ -10, которые секретируются T- хелперами 2 типа. Установлено, что нарушение регуляции цитокинов, таких как ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-10, интерферон-γ, фактор некроза опухоли-α (ФНО-α) и трансформирующий фактор роста β, ассоциировано с более тяжелым течением тревожных и депрессивных расстройств [33,43-47]. Во многих исследованиях было отмечено, что у пациентов с депрессией уровни ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-10, CCL2, ФНО-α и трансформирующего фактора роста-β были выше, чем у здоровых [48-50]. Таким образом, активация воспаления, сопровождающаяся повышением продукции ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-18 и ФНО-α, может быть связана с когнитивной дисфункцией [51].

    Varatharaj и соавт. изучили частоту неврологических и психических осложнений у 125 пациентов, перенесших COVID-19 [55]. У 77 (62%) пациентов наблюдалось нарушение мозгового кровообращения, в том числе ишемический инсульт у 57 (74%) и внутримозговое кровоизлияние у 9 (12%), изменение психического статуса выявлено у 39 (31%) пациентов. При этом возраст не оказывал влияние на появление психиатрических нарушений: 49% пациентов с измененным психическим статусом были моложе 60 лет, 51% – старше 60 лет. Большинство неврологических осложнений (82%) развилось у пациентов старше 60 лет.

    В других исследованиях подчеркивается, что последствиями COVID-19 могут быть потеря речи и понимания, энцефалопатия [56] и синдром Гийена-Барре [57].

    Brown и соавт. показали, что частота психозов у пациентов с COVID-19 составляет от 0,9% до 4% [58]. В современных публикациях сообщается также о повышении частоты самоубийств, которое может быть связано с социальной изоляцией, экономическим спадом и социальной дискриминацией [59]. Существует высокая вероятность того, что сохраняющиеся после перенесенной коронавирусной инфекции психические (депрессия, беспокойство, посттравматические симптомы, когнитивные нарушения) и неврологические нарушения (аносмия, агевзия, головокружение, головная боль, судороги), физические симптомы (кашель, одышка, повышенная утомляемость) могут усиливать суицидальные мысли и подвергать пациентов повышенному суицидальному риску [60].

    Однако до конца не ясно являются ли вышеуказанные психиатрические симптомы следствием прямого влияния вируса на ЦНС, нарушений мозгового кровообращения, гипоксии, иммунологических и воспалительных реакций, которые, как показано в ряде работ, играют важную роль в развитии депрессивных расстройств и психоза, или связаны с усилением психосоциального стресса, вызванного тяжелой и потенциально смертельной болезнью, трудностями доступа к медицинской помощи, изоляцией [61-64]. Следует отметить, что подобное влияние пандемии COVID-19 и инфицирования SARS-CoV-2, особенно у тяжелобольных пациентов, требует междисциплинарного подхода при лечении, а также более ранних медицинских вмешательств [65].

    Mazza и соавт. обследовали 402 пациентов, перенесших COVID-19, через месяц после госпитализации [33]. У 56% больных были выявлены те или иные психические нарушения, в том числе посттравматическое стрессовое расстройство (28%), депрессия (31%), тревога (42%), обсессивно-компульсивная симптоматика (20%) и бессонница (40%). Данные симптомы чаще встречались у женщин, а у больных, у которых и до COVID-19 наблюдались психические расстройства, отмечено ухудшение симптомов после перенесенной инфекции.

    Нарушения сна при COVID-19 могут приводить к развитию психологических проблем, снижению работоспособности, постоянной усталости, злоупотреблению психоактивными веществами. Частота бессонницы во время пандемии составляла 20–45% [70]. Некоторые исследователи отмечают, что у медицинских работни- ков чаще встречались нарушения сна и было хуже качество сна, чем у работников других сфер [71].

    Taquet и соавт. в крупномасштабном исследовании оценивали частоту неврологических и психических осложнений после COVID-19 [69]. В течение 14–90 дней после инфекции SARS-CoV-2 психические нарушения наблюдались чаще, чем после других инфекционных заболеваний.

    В ретроспективном когортном исследовании Taquet и соавт. изучали частоту и относительный риск неврологических и психических осложнений у 236379 пациентов в течение 6 месяцев после COVID-19 [72]. Кроме того, был проведен сравнительный анализ влияния тяжести коронавирусной инфекции, госпитализации, пребывания в ОРИТ и энцефалопатии на развитие подобных осложнений. Частота неврологических и психических расстройств в течение полугода после излечения от COVID-19 во всей когорте составила 33,6%, при этом у 12,8% пациентов диагноз был уставлен впервые. У пациентов, которые были госпитализированы в ОИТ, частота психоневрологических расстройств достигла 46,4%, в том числе впервые диагностированных – 25,8%. Частота тревожного расстройства во всей когорте составила 17,4%, других психотических расстройств – 1,4%, у пациентов, находившихся в ОРИТ, – 19,2% и 2,8%, соответственно (табл. 1). Неврологические и психические расстройства у пациентов, перенесших COVID-19, развивались чаще, чем после гриппа (относительный риск 1,44, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,40–1,47) и других заболеваний дыхательных путей (относительный риск 1,16, 95% ДИ 1,14–1,17).

    В проспективном когортном исследовании у 226 пациентов, перенесших COVID-19 ассоциированную пневмонию, через один и три месяца после выписки из больницы оценивали память, психомоторную координацию, исполнительные функции, внимание, обработку информации и беглость речи [73]. В течение трех месяцев наблюдения у пациентов сохранялась изолированная депрессивная симптоматика. При этом отмечено параллельное уменьшение посттравматического стрессового расстройства, тревоги и бессонницы, что свидетельствует о специфических длительных депрессивных последствиях у пациентов, перенесших COVID-19. Также у пациентов наблюдались нарушение внимания и обработки информации, которые были связаны с наличием депрессивной симптоматики как через один, так и через три месяца.

    Высказано предположение, что COVID-19 может привести к длительному системному воспалению, предрасполагающему к стойкой депрессии и когнитивным дисфункциям. У пациентов, перенесших COVID-19, индекс системного иммунного воспаления, который рассчитывали на основании количества лимфоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов в периферической крови, позволял предсказать тяжесть депрессии и когнитивных нарушений в течение трех месяцев наблюдения [33].

    У пациентов, перенесших новую коронавирусную инфекцию, в отдаленном периоде нередко развивается посттравматическое стрессовое расстройство [74], особенно в случае госпитализации при тяжелом течении болезни [75]. Poyraz и соавт. отмечают повышенный уровень клинически значимых симптомов посттравматического стресса (25,4%) сразу после выписки из больницы [76].

    ТАБЛИЦА 1. Психические расстройства (частота в %) у пациентов через 6 месяцев после перенесенной коронавирусной инфекции [72]
    Все пациенты Амбулаторные
    пациенты    		 Госпитализиро
    ванные пациенты    		 Пациенты в
    ОРИТ
    Аффективные, тревожные или психотические расстройства 24,0 23,6 24,5 27,8
    Аффективные расстройства 13,7 13,1 14,7 15,4
    Тревожные расстройства 17,4 17,5 16,4 19,2
    Бессонница 5,4 5,2 6,0 7,5

    Ismael и соавт. исследовали симптомы депрессии, тревоги и посттравматического стресса у пациентов, перенесших легкую форму COVID-19 [77]. Распро страненность клинически значимых симптомов депрессии составила 26,2%, симптомов тревоги – 22,4%, симптомов посттравматического стресса – 17,3%.

    Возможности фармакотерапии

    Лечение психических расстройств у пациентов сCOVID-19 имеет особенности и сопровождается рядомсложностей. Во-первых, некоторые препараты, применяемые для лечения коронавирусной инфекции, атакже "цитокинового шторма" могут оказывать гепатотоксическое действие. В результате возможно торможение метаболизма антипсихотических препаратов,обусловленное угнетением системы цитохрома Р450[78]. Во-вторых, некоторые антипсихотические препараты сами обладают гепатотоксичностью. В-третьих,следует принимать во внимание возможные побочныеэффекты этих средств, например, угнетение дыхательного центра (бензодиазепиновые транквилизаторы илибольшие дозы антипсихотиков), снижение иммуннойрезистентности и неблагоприятное влияние на секрецию бронхиальной слизи и ее вязкость (центральныеантихолинергические препараты) [78].

    Пандемия COVID-19 и ее последствия требуют поиска наиболее эффективных препаратов, которые могут применяться у пациентов, инфицированных или перенесших SARS-CoV-2 инфекцию. В этом свете большие надежды возлагаются на агонисты σ1-рецепторов (S1R) [79-81]. S1R является шапероном эндоплаз матического ретикулума, регулирующим продукцию цитокинов посредством взаимодействия с инозитолзависимым белком 1α (IRE1). S1R участвует в ключевых механизмах адаптивной реакции клеток-хозяев на стресс и в ранних стадиях репликации вируса. Опубликовано несколько исследований флувоксамина, относящегося к данной группе препаратов, в которых выявлены выраженный противовоспалительный эффект, который распространяется на нейроны мозга, снижение продукции провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α и хемокина ИЛ-8) и одновременное увеличение секреции противовоспалительного цитокина ИЛ-10. Двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое клиническое исследование флувоксамина продемонстрировало его способность предотвращать ухудшение состояния больных с легкой степенью COVID-19 и снижать тяжесть течения заболевания [82]. Применение антидепрессантов снижало риск интубации/смертельного исхода у пациентов на стационарном лечении с COVID-19 [83].

    Заключение

    Большое количество работ, посвященных влиянию SARS-CoV-2 на ЦНС, позволяет прогнозировать высокий риск развития отдаленных последствий нарушения психического здоровья пациентов. Вполне ожидаемо увеличение распространенности когнитивных дисфункций и психоневрологических расстройств, которые будут влиять на способность больных вернуться к повседневной жизни [23]. Исследования когнитивной дисфункции при предыдущих эпидемиях SARS немногочисленны и слишком малы, чтобы можно было понять точные механизмы ее развития и методы влияния на когнитивные расстройства. Определенные трудности могут возникнуть в идентификации субклинических расстройств (легкая когнитивная дисфункция, избирательные нарушения речи и памяти) или обострений ранее существовавших дегенеративных патологий, которые могут остаться незамеченными или быть связанными с психологическими реакциями на страх и социальную изоляцию в связи с пандемией.

    Не вызывает сомнения, что после SARS-CoV-2 инфекции повышается риск развития психических расстройств. Однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять весь спектр нарушений психологического здоровья, вызванных COVID-19, точные механизмы их развития, их степень и продолжительность, связь с тяжестью коронавирусной инфекции, а также методы воздействия на них.

    Психоневрологические нарушения у пациентов, перенесших COVID-19, особенно тяжелый острый респираторный синдром, создают много препятствий для возвращения к полноценной жизни. В связи с этим возникает необходимость в изучении психологического здоровья больных с коронавирусной инфекцией и по показаниям своевременной организации комплексной реабилитации с привлечением в лечебный процесс физиотерапевтов, психиатров и психологов.

    Фармакотерапия пациентов должна быть направлена на лечение депрессии, уменьшение тревоги, нормализацию сна, а также предотвращение усугубления симптоматики и развития глубоких тревожных и депрессивных расстройств.

    Используемые источники

    1. Lei L, Huang X, Zhang S, et al. Comparison of prevalence and associated factors of anxiety and depression among people affected by versus people unaffected by quarantine during the COVID-19 epidemic in Southwestern China. Med Sci Monit 2020;26:e924609.
    2. Временные методические рекомендации “Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)”. Версия 15 (22.02.2022).
    3. Mao L, Jin H, Wang M, et al. Neurologic manifestations of hospitalized patients with Coronavirus in Wuhan, China. JJAMA Neurol 2020;77(6):683-90.
    4. Xiang YT, Yang Y, Li W, et al. Timely mental health care for the 2019 novel coronavirus outbreak urgently needed. Lancet Psychiatry 2020;7:228-9.
    5. Holmes EA, O'Connor RC, Perry VH, et al. Multidisciplinary research priorities for the COVID-19 pandemic: a call for action for mental health science. Lancet Psychiatry 2020;7:547-60.
    6. Pfefferbaum B, North CS. Mental health and the Covid-19 pandemic. N Engl J Med 2020 383(6):510-2.
    7. Hamming I, Timens W, Bulthuis ML, et al. Tissue distribution of ACE2 protein, the functional receptor for SARS coronavirus. A first step in understanding SARS pathogenesis. J Pathol 2004;203:631–7.
    8. Evans JP, Liu SL. Role of host factors in SARS-CoV-2 entry. J Biol Chem 2021;297(1):100847.
    9. Daly JL, Simonetti B, Klein K, et al. Neuropilin-1 is a host factor for SARSCoV-2 infection. Science 2020;370(6518):861-5.
    10. Baig AM, Khaleeq A, Ali U, Syeda H. Evidence of the COVID-19 virus targeting the CNS: tissue distribution, host–virus interaction, and proposed neurotropic mechanisms. ACS Chem Neurosci 2020;11:995–8.
    11. Xia H, Lazartigues E. Angiotensin-converting enzyme 2 in the brain: properties and future directions. J Neurochem 2008;107:1482–94.
    12. Keyhanian K, Umeton RP, Mohit B, et al. SARS-CoV-2 and nervous system: From pathogenesis to clinical manifestation. J Neuroimmunol 2020;350:577436.
    13. Netland J, Meyerholz DK, Moore S, et al. Severe acute respiratory syndrome coronavirus infection causes neuronal death in the absence of encephalitis in mice transgenic for human ACE2. J Virol 2008;82:7264–75.
    14. Xiang P, Xu XM, Gao LL, et al. First case of 2019 novel coronavirus disease with Encephalitis. ChinaXiv 2020;T202003:00015.
    15. Violi F, Pastori D, Cangemi R, et al. Hypercoagulation and antithrombotic treatment in Coronavirus 2019: A new challenge. Thrombosis Hemostasis 2020;120:949–56.
    16. Shi Y, Wang Y, Shao C, et al. COVID-19 infection: the perspectives on immune responses. Cell Death Differ 2020;27:1451–4.
    17. Steardo L, Steardo L, Zorec R, Verkhratsky A. Neuroinfection may contribute to pathophysiology and clinical manifestations of COVID-19. Acta Physiol 2020;e13473.
    18. Linker RA, LЯhder F, Kallen K-J, et al. IL-6 transsignalling modulates the early effector phase of EAE and targets the blood-brain barrier. J Neuroimmunol 2008;205:64–72.
    19. Li X, Geng M., Peng Y, et al. Molecular immune pathogenesis and diagnosis of COVID-19. J Pharmaceut Analysis 2020;10:102-8.
    20. Tsivgoulis G, Palaiodimou L, Katsanos A, et al. Neurological manifestations and implications of COVID-19 pandemic. Ther Adv Neurol Disord 2020;13:1-14.
    21. Mak IW, Chu CM, Pan PC, et al. Long-term psychiatric morbidities among SARS survivors. Gen Hosp Psychiatry 2009; 31(4):318-26.
    22. Wing YK, Leung CM. Mental health impact of severe acute respiratory syndrome: a prospective study. Hong Kong Med J 2012;18(3):24-7.
    23. Ritchie K, Chan D, and Watermeyer T. The cognitive consequences of the COVID-19 epidemic: collateral damage? Brain Commun 2020;2(2):fcaa069.
    24. World Health Organization. Mental health and psychosocial considerations during COVID-19 outbreak. 2020. Available from: https://who.sprinklr.com/
    25. Шепелева И.И., Чернышева А.А., Кирьянова Е.М. и др. COVID-19: поражение нервной системы и психолого-психиатрические осложнения. Социальная и клиническая психиатрия 2020;30(4):76-82.
    26. Bao Y, Sun Y, Meng S, et al. 2019-nCoV epidemic: address mental health care to empower society. Lancet 2020;395:e37-8.
    27. Kang L, Li Y, Hu S, et al. The mental health of medical workers in Wuhan, China dealing with the 2019 novel coronavirus. Lancet Psychiatry 2020;7(3):e14.
    28. Talevi D, Socci V, Carai M, et al. Mental health outcomes of the CoViD-19 pandemic. Riv Psichiatr 2020; 55(3):137-44.
    29. Lai J, Ma S, Wang Y, et al. Factors associated with mental health outcomes among health care workers exposed to coronavirus disease 2019. JAMA Network Open 2020;3:e203976-e203976.
    30. Li H, Xue Q, Xu X. Involvement of the nervous system in SARSCoV-2 infection. Neurotoxicity Res 2020;38(1):1-7.
    31. Pappa S, Ntella V, Giannakas T, et al. Prevalence of depression, anxiety, and insomnia among healthcare workers during the COVID-19 pandemic: a systematic review and meta-analysis. Brain Behav Immun 2020;88:901-7.
    32. Mattila E, Peltokoski J, Neva MH, et al. COVID-19: anxiety among hospital staff and associated factors. Ann Med 2021;53(1):237-46.
    33. Mazza MG, De Lorenzo R, Conte C, et al. Anxiety and depression in COVID-19 survivors: role of inflammatory and clinical predictors. Brain Behav Immun 2020;89:594–600.
    34. Hopkins RO, Gale SD, Weaver LK. Brain atrophy and cognitive impairment in survivors of acute respiratory distress syndrome. Brain Inj 2006;20:263–71.
    35. Hopkins RO, Weaver LK, Collingridge D, et al. Two-year cognitive, emotional, and quality-of-life outcomes in acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:340–7.
    36. Abdennour L, Zeghal C, Deme M, Puybasset L. Interaction brain-lungs. Ann Fr Anesth Reanim 2012;31(6):e101–7.
    37. Wu Y, Xu X, Chen Z, et al. Nervous system involvement after infection with COVID-19 and other coronaviruses. Brain Behav Immun 2020;87:18–22.
    38. Arentz M, Yim E, Klaff L, et al. Characteristics and outcomes of 21 critically ill patients with COVID-19 in Washington State. JAMA 2020; 323(16):1612-4.
    39. Hopkins RO, Weaver LK, Pope D, et al. Neuropsychological sequelae and impaired health status in survivors of severe acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med 1999;160(1):50-6.
    40. Mikkelsen ME, Christie JD, Lanken PN, et al. The adult respiratory distress syndrome cognitive outcomes study: long-term neuropsychological function in survivors of acute lung injury. Am J Respir Crit Care Med 2012;185(12):1307-15.
    41. Adhikari NKJ, Tansey CM, McAndrews MP, et al. Self-reported depressive symptoms and memory complaints in survivors five years after ARDS. Chest 2011;140(6):1484-93.
    42. Ye Q, Wang B, Mao J. The pathogenesis and treatment of the ‘Cytokine Storm' in COVID-19. J Infect 2020;80:607–13.
    43. Kohler CA, Freitas TH, Maes M, et al. Peripheral cytokine and chemokine alterations in depression: a meta-analysis of 82 studies. Acta Psychiatr Scand 2017;135:373–87.
    44. Miller BJ, Buckley P, Seabolt W, et al. Meta-analysis of cytokine alterations in schizophrenia: clinical status and antipsychotic effects. Biol Psychiatry 2011;70:663–71.
    45. Renna ME, O'Toole MS, Spaeth PE, et al. The association between anxiety, traumatic stress, and obsessive-compulsive disorders and chronic inflammation: a systematic review and meta-analysis. Depress Anxiety 2018;35:1081–94.
    46. Poletti S, Leone G, Hoogenboezem TA, et al. Markers of neuroinflammation influence measures of cortical thickness in bipolar depression. Psychiatry Res Neuroimag 2019;285:64–6.
    47. Benedetti F, Aggio V, Pratesi ML, et al. Neuroinflammation in bipolar depression. Front Psychiatry 2020;11:71.
    48. Enache D, Pariante CM, Mondelli V. Markers of central inflammation in major depressive disorder: a systematic review and meta-analysis of studies examining cerebrospinal fluid, positron emission tomography and post-mortem brain tissue. Brain Behav Immun 2019;81:24–40.
    49. Eyre HA, Air T, Pradhan A, et al. A meta-analysis of chemokines in major depression. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2016;68:1–8.
    50. Poletti S, Vai B, Mazza MG, et al. A peripheral inflammatory signature discriminates bipolar from unipolar depression: a machine learning approach. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2020;105:110136.
    51. Beydoun MA, Weiss J, Obhi HK, et al. Cytokines are associated with longitudinal changes in cognitive performance among urban adults. Brain Behav Immun 2019;80:474–87.
    52. Dantzer R. Neuroimmune interactions: from the brain to the immune system and vice versa. Physiol Rev 2018;98:477–04.
    53. Najjar S, Pearlman DM, Alper K, et al. Neuroinflammation and psychiatric illness. J Neuroinflamm 2013;10:43.
    54. Jones KA, Thomsen C. The role of the innate immune system in psychiatric disorders. Mol Cell Neurosci 2013;53:52–62.
    55. Varatharaj A, Thomas N, Ellul MA, et al. Neurological and neuropsychiatric complications of COVID-19 in 153 patients: a UK-wide surveillance study. Lancet Psychiatry 2020;7:875–82.
    56. Filatov A, Sharma P, Hindi F. Neurological complications of coronavirus disease (COVID-19): encephalopathy. Cureus 2020;70:311–22.
    57. Zhao H, Shen D, Zhou H, et al. Guillain-BarrО syndrome associated with SARSCoV-2 infection: causality or coincidence? Lancet Neurol 2020;19(5):383-84.
    58. Brown E, Gray R, Lo Monaco S, et al. The potential impact of COVID-19 on psychosis: a rapid review of contemporary epidemic and pandemic research. Schizophr Res 2020;222:79–87.
    59. Thakur V, Jain A. COVID 2019-suicides: A global psychological pandemic. Brain Behav Immun 2020;88:952–953.
    60. Sher L. Post-COVID syndrome and suicide risk. QJM 2021;1–4.
    61. Ghasemi M, Claunch J, Niu K. Pathologic role of nitrergic neurotransmission in mood disorders. Prog Neurobiol 2019;173:54–87.
    62. Wohleb ES, Franklin T, Iwata M, Duman RS. Integrating neuroimmune systems in the neurobiology of depression. Nat Rev Neurosci 2016;17:497–511.
    63. Ferrando SJ, Klepacz L, Lynch S, et al. COVID-19 psychosis: a potential new neuropsychiatric condition triggered by novel coronavirus infection and the inflammatory response? Psychosomatics 2020;61:551–5.
    64. Zhou X, Yao B. Social support and acute stress symptoms (ASSs) during the COVID-19 outbreak: deciphering the roles of psychological needs and sense of control. Eur J Psychotraumatol 2020;11:1779494.
    65. Ojeahere MI, de Filippis R, Ransing R, et al. Management of psychiatric conditions and delirium during the COVID-19 pandemic across continents: lessons learned and recommendations. Brain Behav Immun Health 2020;9:100147.
    66. Vindegaard N, Benros M. COVID-19 pandemic and mental health consequences: systematic review of the current evidence. Brain Behav Immun 2020;89:531-42.
    67. Ozamiz-Etxebarria N, Dosil-Santamaria M, Picaza-Gorrochategui M, et al. Stress, anxiety, and depression levels in the initial stage of the COVID-19 outbreak in a population sample in the northern Spain. Cad Saude Publica 2020;36:e00054020.
    68. Wang C, Pan R, Wan X, et al. A longitudinal study on the mental health of general population during the COVID-19 epidemic in China. Brain Behav Immun 2020;87:40-8.
    69. Taquet M, Luciano S, Geddes JR, Harrison PJ. Bidirectional associations between COVID-19 and psychiatric disorder: retrospective cohort studies of 62 354 COVID-19 cases in the USA. Lancet Psychiatry 2021;8:130–40.
    70. Becker PM. Overview of sleep management during COVID-19. Sleep Med 2021;S1389-9457(21)00248-3.
    71. Herrero San Martin A, Parra Serrano J, Diaz Cambriles T, et al. Sleep characteristics in health workers exposed to the COVID-19 pandemic. Sleep Med 2020;75:388-94.
    72. Taquet M, Geddes JR, Husain M, et al. 6-month neurological and psychiatric outcomes in 236379 survivors of COVID-19: a retrospective cohort study using electronic health records. Lancet Psychiatry 2021;8:416–27.
    73. Mazza MG, Palladini M, De Lorenzo R, et al. Persistent psychopathology and neurocognitive impairment in COVID-19 survivors: Effect of inflammatory biomarkers at three-month follow-up. Brain Behav Immun 2021;94:138–47.
    74. Mak IW, Chu CM, Pan PC, et al. Long-term psychiatric morbidities among SARS survivors. Gen Hosp Psychiatry 2009; 31(4):318-26.
    75. Соловьева Н.В., Макарова Е.В., Кичук И.В. Коронавирусный синдром»: профилактика психотравмы, вызванной COVID-19. РМЖ;2020;9:18–22.
    76. Poyraz BВ, Poyraz CA, Olgun Y, et al. Psychiatric morbidity and protracted symptoms after COVID-19. Psychiatry Res 2021;295: 113604.
    77. Ismael F, Bizario J, Battagin T, et al. Post-infection depressive, anxiety and posttraumatic stress symptoms: A prospective cohort study in patients with mild COVID-19. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2021;111:110341.
    78. Морозов П.В., Беккер Р.А., Быков Ю.В. О возможной роли некоторых психотропных препаратов в терапии COVID-19. Экспериментальная и клиническая фармакология 2021;84(2):104-12.
    79. Ishima T, Fujita Y, Hashimoto K. Interaction of new antidepressants with sigma1 receptor chaperones and their potentiation of neurite outgrowth in PC12 cells. Europ J Pharmacol 2014;727:167-73.
    80. Vela JM. Repurposing sigma-1 receptor ligands for COVID-19 therapy? Front Pharmacol 2020;11:582310.
    81. Hashimoto K. Repurposing of CNS drugs to treat COVID-19 infection: targeting the sigma-1 receptor. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2021;271(2):249-58.
    82. Lenze EJ, Mattar C, Zorumski CF, et al. Fluvoxamine vs placebo and clinical deterioration in outpatients with symptomatic COVID-19: a randomized clinical trial. JAMA 2020;324(2):2292-2300.
    83. Hoertel N, SЗnchez-Rico M, Vernet R, et a. Association between antidepressant use and reduced risk of intubation or death in hospitalized patients with COVID19: results from an observational study. Mol Psychiatry 2021;26(9):5199-212.

    Версия на английском языке