Клиническая характеристика нефропатического цистиноза у взрослых пациентов
Изучить клинические проявления нефропатического цистиноза у взрослых пациентов.
В ретроспективное исследование включали взрослых пациентов (17 лет и старше) с нефропатическим цистинозом, подтвержденным при молекулярно-генетическом исследовании. На основании историй болезни анализировали демографические и клинические показатели, включая пол, возраст на момент начала болезни и развития хронической почечной недостаточности и других проявлений цистиноза, лечение цистеамином.
Обследовано 7 пациентов в возрасте от 17 до 36 лет (медиана 19 лет) с нефропатическим цистинозом, диагностированным в возрасте от 2 до 24 лет (медиана 7 лет). У всех пациентов определялись отложения цистина в роговице. Проявлениями нефропатического цистиноза были синдром Фанкони, развивавшийся в первые годы жизни, и прогрессирующее ухудшение функции почек (к 15 годам всем пациентам была выполнена трансплантация почки). Внепочечные симптомы цистиноза включали в себя задержку роста (у 6), гипотиреоз (у 4), сахарный диабет (у 2), поражение головного мозга (у 1) и острый коронарный синдром (у 1). Все пациенты получали патогенетическую терапию цистеамином, начатую в возрасте от 2 до 29 лет (медиана 11 лет).
Нефропатический цистиноз необходимо предполагать у всех пациентов, получающих заместительную почечную терапию с детского или подросткового возраста, особенно при наличии синдрома Фанкони в первые годы жизни.
Цистиноз – это редкая аутосомнорецессивная лизосомная болезнь накопления, обусловленная мутациями гена CTNS, кодирующего белок цистинозин [1-4]. Последний переносит аминокислоту цистин через мембрану лизосом, поэтому нарушение функции транспортного белка вызывает накопление кристаллов цистина в лизосомах клеток и повреждение почек и других органов [5]. Описано более 140 вариантов гена CTNS, расположенного на хромосоме 17p13.2 [6]. В России, Европе и Северной Америке чаще всего встречается делеция 57257 нуклеотидов, которая в российской популяции была выявлена у 25 из 40 детей с цистинозом [7]. Заболеваемость цистинозом составляет 0,5-1 на 100000 новорожденных, хотя в некоторых популяциях она в несколько раз превышала этот показатель [5].
Цистиноз – это системное заболевание, характеризующееся поражением не только почек, но и органа зрения, желез внутренней секреции, мышц, нервной системы [1]. Первое проявление нефропатического цистиноза – дисфункция проксимальных почечных канальцев, которая развивается на первом году жизни и сопровождается увеличением экскреции с мочой аминокислот, глюкозы, фосфора, бикарбоната и других веществ (синдром Фанкони) [2]. У детей цистиноз является одной из основных причин синдрома Фанкона, который у взрослых чаще обусловлен воздействием лекарственных средств или диспротеинемией, например, при множественной миеломе или ALамилоидозе [8]. Уже в детском возрасте у пациентов с цистинозом отмечается прогрессирующее ухудшение функции почек с развитием терминальной хронической почечной недостаточности, в то время как в подростковом или старшем возрасте отмечается поражение других органов. По данным ретроспективного исследования, у 205 больных цистинозом медиана возраста на момент смерти от уремии или инициации заместительной почечной терапии составила 9,2 года [9].
Нефропатический цистиноз в большинстве случаев проявляется в первые годы жизни, однако представления об этом заболевании должны иметь не только педиатры, но и нефрологи и врачи других специальностей, учитывая значительное увеличение выживаемости пациентов благодаря заместительной почечной терапии и патогенетической терапии цистеамином, который вызывает выведение цистина из лизосом клеток и препятствует его дальнейшем накоплению [10]. Необходимо также учитывать высокую частоту поздней диагностики цистиноза, как и других орфанных заболеваний, системность клинических проявлений и возможность замедленного прогрессирования хронической почечной недостаточности [11].
Целью ретроспективного исследования было изучение клинических проявлений нефропатического цистиноза у взрослых пациентов.
Материалы и методы
В ретроспективное исследование включали взрослых пациентов (17 лет и старше) с нефропатическим цистинозом, обследованных в клинике им. Е.М. Тареева. Пациенты, у которых диагноз был установлен в детском возрасте, находились под наблюдением в отделении нефрологии НМИЦ здоровья детей и были направлены в клинику после достижения 17-18-летнего возраста.
Диагноз цистиноза устанавливали на основании типичных клинических проявлений, включая отложение цистина в роговице, и подтверждали при молекулярно-генетическом исследовании, которое проводилось в лаборатории молекулярной генетики и клеточной биологии (зав. – доктор биологических наук К.В. Савостьянов) НМИЦ здоровья детей [12]. Выделенную геномную ДНК подвергали амплификации на оборудовании ProFlexTM PCR System (Thermo Fisher Scientific, США). Продукты амплификации, заключающие в себе все кодирующие и прилегающие интронные области гена CTNS, секвенировали при помощи набора реактивов BigDye Terminator v3.1 Cycle Sequencing Kit (Thermo Fisher Scientific, США) на оборудовании ABI 3500 (Thermo Fisher Scientific, США). Содержание цистина в лейкоцитах крови измеряли в той же лаборатории с помощью хроматографии с масс-спектрометическим детектированием на хроматографе Agilent Infinity 1260 (США) и масс-спектрометре высокого разрешения Bruker Maxis Impact (Германии).
На основании историй болезни анализировали демографические и различные клинические показатели, включая пол, возраст на момент начала болезни и развития хронической почечной недостаточности и других проявлений цистиноза, лечение цистеамином.
Описательный статистический анализ проводили с помощью программы IBM SPSS Statistics 22 (IBM Corporation, США). Данные для количественных показателей приведены в виде медианы и диапазона, данные для качественных переменных представлены в виде абсолютных частот и доли в процентах (n, %).
Результаты
Обследовано 7 пациентов в возрасте от 17 до 36 лет (медиана 19 лет) с нефропатическим цистинозом, который был диагностирован в возрасте от 2 до 24 лет (медиана 7 лет) (табл. 1). У всех пациентов были выявлены патогенные мутации гена CTNS в гомозиготном состоянии, в том числе 57kb del у 5, c.198_218del, p.Ile67_Pro73del у 1, c.433C>T, p.Q145* у 1. У 2 из 3 пациентов определялось повышение содержания цистина в лейкоцитах (у 1 пациента с нормальной концентрация цистина исследование проводилось после начала лечения цистеамином). Диагноз цистиноза подтверждался также наличием отложений цистина в роговице, которые были выявлены в возрасте от 1,5 до 24 лет (медиана 7 лет). У 1 пациентки поражение роговицы сопровождалось светобоязнью.
| Пол | Возраст, лет | СтадияХБП | Кератопатия | Гипотиреоз | Сахарный диабет | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Обследование | Диагноз | Синдром Фанкони | Трансплантация почки | Лечение цистеамином | |||||
| Жен. | 36 | 24 | 2 | 14 | 29 | 3б | + | + | + |
| Жен. | 18 | 3 | 2 | 7 | 3 | 3а | + | + | - |
| Муж. | 19 | 11 | 2 | 11 | 11 | 1 | + | + | - |
| Муж | 27 | 7 | 5 | 12 | 12 | 2 | + | - | + |
| Муж. | 26 | 13 | 9 | 14 | 15 | 3б | + | + | - |
| Жен. | 18 | 2 | 1 год 3 мес. | 15 | 4 | 2 | + | - | - |
| Муж. | 17 | 2 | 1 год 6 мес. | 14 | 2 | 3а | + | - | - |
Первым проявлением нефропатического цистиноза был синдром Фанкони, развившийся в возрасте от 1 года 3 месяцев до 9 лет (медиана 2 года). Позднее было отмечено прогрессирующее ухудшение функции почек с развитием терминальной хронической почечной недостаточности в возрасте от 7 до 15 лет (медиана 12 лет) (рис. 1), которое потребовало инициации заместительной почечной терапии (программный гемодиализ в течение 1 и 1,5 лет у 2 пациентов, перитонеальный диализ в течение 4 и 5 лет у 2).
В возрасте от 7 до 15 лет (медиана 14 лет) всем пациентам была выполнена трансплантация почки. К моменту обследования ни у кого из пациентов не зафиксировано утраты функции почечного трансплантата, а срок выживаемости трансплантата составил от 3 до 22 лет (медиана 11 лет). На момент обследования сывороточный уровень креатинина варьировался от 86 до 218 мкмоль/л (медиана 127 мкмоль/л), расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) – от 36 до 115 мл/мин/1,73 м2 (медиана 46 мл/мин/1,73 м2). У 1 (14,3%) пациента диагностирована хроническая болезнь почек 1 стадии, у 2 (28,6%) – 2 стадии, у 4 (57,1%) – 3 стадии.
У 6 (85,7%) из 7 пациентов отмечалась задержка роста, в связи с чем двое из них получали лечение соматотропным гормоном. На момент обследования рост пациентов составил от 132 до 165 см (медиана 158 см), масса тела – от 38 до 72 кг (медиана 51,5 кг), индекс массы тела – от 18,3 до 26,4 кг/м2 (медиана 22,4 кг/м2).
Основными внепочечными проявлениями нефропатического цистиноза были гипотиреоз, диагностированный у 4 (57,1%) пациентов в возрасте от 1,5 до 33 лет (медиана 10,5 лет), сахарный диабет, выявленный у 2 (28,6%) пациентов в возрасте 15 и 33 лет, и поражение головного мозга у 1 пациента. У одной пациентки в возрасте 35 лет развился острый инфаркт миокарда, в связи с чем проведено стентирование огибающей коронарной артерии.
Все пациенты получали лечение цистеамином, которое было начато в возрасте от 2 до 29 лет (медиана 11 лет). Медиана срока от установки диагноза до инициации терапии составила 1 год 10 месяцев, а от дебюта синдрома Фанкони до лечения – 6 лет. У 4 пациентов терапия была начата после трансплантации почки, а у 3 – в раннем детском возрасте (в 3, 4 и 2 года, соответственно). У 3 пациентов, получавших раннюю терапию цистеамином, развитие терминальной хронической почечной недостаточности отмечалось в возрасте 7, 15 и 13 лет, соответственно.
Обсуждение
Представленная серия клинических наблюдений иллюстрирует основные проявления нефропатического цистиноза у взрослых пациентов (в возрасте от 17 до 36 лет). Во всех 7 случаях заболевание начиналось с синдрома Фанкони, который в большинстве случаев диагностировали в первые два года жизни, хотя у двух пациентов наблюдалось более позднее развитие дисфункции проксимальных почечных канальцев (в возрасте 5 и 9 лет). В детском возрасте начиналось постепенное ухудшение функции почек, а к 15 годам всем пациентам была выполнена трансплантация почки.Представленная серия клинических наблюдений иллюстрирует основные проявления нефропатического цистиноза у взрослых пациентов (в возрасте от 17 до 36 лет). Во всех 7 случаях заболевание начиналось с синдрома Фанкони, который в большинстве случаев диагностировали в первые два года жизни, хотя у двух пациентов наблюдалось более позднее развитие дисфункции проксимальных почечных канальцев (в возрасте 5 и 9 лет). В детском возрасте начиналось постепенное ухудшение функции почек, а к 15 годам всем пациентам была выполнена трансплантация почки.
При обследовании ни у одного из обследованных не было отмечено утраты функции почечного трансплантата, а срок его выживаемости составил от 3 до 22 лет (медиана 11 лет). Необходимо отметить, что в ранее опубликованном исследовании у 30 взрослых пациентов с цистинозом было выявлено значительное увеличение выживаемости почечного трансплантата по сравнению с таковой у 93 пациентов контрольной группы, подобранных по возрасту и другим показателям [14]. По данным многофакторного анализа, наличие цистиноза сопровождалось снижением риска отторжения транспланта на 89% (отношение рисков 0,11; 95% доверительный интервал 0,02-0,61).
У всех пациентов при осмотре роговицы с помощью щелевой лампы определялись отложения цистина. Наличие типичных кристаллов в роговице имеет важное диагностическое значение, так как они отсутствуют при других наследственных заболеваниях, вызывающих синдром Фанкони у детей, таких как тирозинемия, галактоземия, гепаторенальный гликогеноз, болезнь Дента, синдром Лове и др. [2]. В возрасте старше 1,5 лет поражение роговицы наблюдается у всех пациентов с цистинозом, поэтому консультацию офтальмолога необходимо всегда включать в план обследования пациентов с синдромом Фанкони и хронической почечной недостаточностью, развившимися в детском возрасте. Первоначально отложение цистина не сопровождается симптомами, однако в возрасте 8-12 лет появляется светобоязнь. Отложение цистина в других отделах глазного яблока, в том числе сетчатке, приводит к слепоте у 1015% больных [15].
У 6 из 7 детей отмечалась задержка роста, в связи с чем двум из ним в детском возрасте проводилась терапия соматотропным гормоном. На момент обследования рост пациентов варьировался от 132 до 165 см, а медиана его составила 158 см. Низкий рост определяется практически у всех пациентов с инфантильным нефропатическим цистинозом, хотя его задержка может быть следствием не только самого заболевания, но и хронической почечной недостаточности [16]. У детей с цистинозом, сопровождающимся синдромом Фанкони, часто развивается гипофосфатемический рахит в результате потери фосфора и витамин D связывающего белка с мочой и нарушения конверсии витамина D на фоне снижения активности β1-гидроксилазы в проксимальных почечных канальцах.
У одной пациентки в возрасте 35 лет развился острый инфаркт миокарда, в связи с чем ей было выполнено стентирование пораженной коронарной артерии. У этой женщины диагноз был установлен только в 24 года несмотря на наличие всех типичных проявлений цистиноза, включая синдром Фанкони и терминальную хроническую почечную недостаточность, развившиеся в детском возрасте, отложение кристаллов цистина в роговице, сопровождавшееся светобоязнью и нарушением зрения, гипотиреоз и сахарный диабет. Причиной сердечно-сосудистых осложнений у молодых пациентов с цистинозом может быть кальциноз коронарных артерий [1]. M. Ueda и соавт. при компьютерной томографии выявили признаки кальциноза артерий, преимущественно коронарных, у трети из 41 пациента с цистинозом [18]. Длительность лечения диализом не отличалась между группами больных, у которых определялись или отсутствовали отложения кальция в стенках артерий, что могло указывать на роль отложения цистина в патогенезе кальциноза артерий, хотя развитию сердечно-сосудистых осложнений при нефропатическом цистинозе может способствовать и хроническая болезнь почек, учитывая многолетний анамнез заместительной почечной терапии даже у молодых пациентов (21 год в нашем наблюдении).
Для лечения нефропатического цистиноза применяют цистеамина битартрат, который в лизосомах расщепляет цистин на две молекулы цистеина и соединяется с одной из них с помощью дисульфидного мостика. Цистеин и комплекс цистеина и циастеамина выводятся из лизосом белком PQLC2, т.е. без участия цистинозина. Препарат выпускается в виде капсул для приема внутрь и глазных капель. Последние применяют для растворения кристаллов цистина в роговице, так как пероральная терапия цистеамином не оказывает на них влияние. Мы не проводили статистический анализ эффективности цистеамина у обследованных пациентов, учитывая недостаточное число наблюдений. Следует отметить, что у 4 из 7 пациентов диагноз цистиноза был установлен поздно, а патогенетическая терапия была начата уже после трансплантации почки. Поражение других органов-мишеней, в том числе щитовидной железы, поджелудочной железы, печени и селезенки, системы крови, коронарных артерий и центральной нервной системы и необратимое полное помутнение роговицы, отмечено преимущественно в группе пациентов с поздним (старше 5 лет) началом патогенетической терапии цистеамином.
Результаты опубликованных исследований свидетельствуют о том, что пероральная терапия цистеамином позволяет задержать развитие терминальной хронической почечной недостаточности на 6-10 лет и предупреждает прогрессирование внепочечных проявлений цистиноза [19]. Так, в когортном исследовании у больных, продолжавших терапию цистеамином более 20 лет, частота сахарного диабета и миопатии снизилась с 28% до 0% и с 60% до 0%, соответственно, а у больных, получавших препарат в течение более 8 лет, частота гипотиреоза снизилась с 87% до 56% [20]. F. Emma и соавт. изучили исходы нефропатического цистиноза у 453 пациентов, родившихся в 1964-2016 гг. [20]. Медиана длительности наблюдения составила 15,3 года. За последние десятилетия авторы выявили значительное увеличение доли пациентов, начавших лечение цистеамином в течение первых 1-2 лет жизни, что привело к увеличению почечной выживаемости (медиана прироста составила 9,1 года; p<0,001). По данным многофакторного регрессионного анализа, возраст, в котором пациенты начинали лечение цистеамином, ассоциировался со сроками развития хронической болезни почек 5 стадии, что подтверждает необходимость ранней диагностики цистиноза и своевременной инициации патогенетической терапии.
Заключение
Наша серия наблюдений подтверждает возможность поздней диагностики нефропатического цистиноза, в том числе в старшем возрасте. У взрослых пациентов предполагать цистиноз следует в случае хронической почечной недостаточности, развившейся в детском или подростковом возрасте, особенно при наличии указаний на синдром Фанкони в первые годы жизни. Скрининговым методом является осмотр роговицы с помощью щелевой лампы, который позволяет выявить отложения цистина. Для подтверждения диагноза определяют содержание цистина в лейкоцитах крови и проводят молекулярно-генетическое исследование с целью выявления вариантов гена CTNS. Методом выбора заместительной почечной терапии у подростков с цистинозом является трансплантация почки. Всем пациентам с цистинозом показана терапия цистеамином в виде капсул и глазных капель, которая задерживает прогрессирование хронической болезни почек в случае раннего назначения и предупреждает развитие внепочечных проявлений заболевания.
Используемые источники
- Чеботарева Н.В., Цыгин А.Н., Буланов Н.М. и др. Цистиноз: патогенез, клинические проявления и лечение. Клин фармакол тер 2021;30(1):80-88 [Chebotareva N, Tsygin A, Bulanov N, et al. Cystinosis: pathogenesis, clinical features and treatment. Klinicheskaya farmakologiya i terapiya = Clin Pharmacol Ther 2021;30(1):80-88 (In Russ.)].
- Цыгин А.Н., Каган М.Ю., Картамышева Н.Н. и др. Нефропатический цистиноз. Недооцененная проблема детской нефрологии. Клиническая нефрология 2011;4:20-3 [Tsygin AN, Kagan Myu, Kartamysheva NN, et al. Nephropathic cystinosis. An underestimated problem in pediatric nephrology. Clinical Nephrology 2011;4:20-3 (In Russ.)].
- Langman CB, Barshop BA, DeschРnes G, et al. Controversies and research agenda in nephropathic cystinosis: conclusions from a "Kidney Disease: Improving Global Outcomes" (KDIGO) Controversies Conference. Kidney Int 2016;89(6): 1192-203.
- Elmonem MA, Veys KR, Soliman NA, et al. Cystinosis: a review. Orphanet J Rare Dis 2016;11:47.
- Jamalpoor A, Othman A, Levtchenko EN, et al. Molecular mechanisms and treatment options of nephropathic cystinosis. Trends Mol Med 2021;27(7):673-86.
- David D, Princiero Berlingerio S, et al. Molecular basis of cystinosis: geographic distribution, functional consequences of mutations in the CTNS gene, and potential for repair. Nephron 2019;141(2):133-46.
- Savostyanov KV, Pushkov AA, Shchagina OA, et al. Genetic landscape of nephropathic cystinosis in Russian children. Front Genet 2022;13:863157
- Чеботарева Н.В., Цыгин А.Н., Буланов Н.М. и др. Синдром Фанкони у взрослых и детей. Клин фармакол тер 2022;31(1): 69-74 [Chebotareva N, Tsygin A, Bulanov N, et al. Fanconi syndrome in adults and children. Klinicheskaya farmakologiya i terapiya = Clin Pharmacol Ther 2022;31(1):69-74 (In Russ.)].
- Gretz N, Manz F, Augustin R, et al. Survival time in cystinosis. A collaborative study. Proc Eur Dial Transplant Assoc 1983;19:582-9.
- Чеботарева Н.В., Моисеев С.В. Нефропатический цистиноз: механизмы развития и методы лечения. Клин фармакол тер 2023;32(1):79-85 [Chebotareva N, Moiseev S. Nephropathic cystinosis: pathophysiology and effects of treatment. Klinicheskaya farmakologiya i terapiya = Clin Pharmacol Ther 2023;32(1):79-85 (In Russ.)].
- Servais A, MoriniПre V, Grunfeld JP, et al. Late-onset nephropathic cystinosis: clinical presentation, outcome, and genotyping. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:27-35.
- Савостьянов К.В., Мазанова Н.Н., Пушков А.А. и др. Хромато-масс-спектрометрическая и молекулярно-генетическая диагностика цистиноза у российских детей. Педиатрия 2018;97(5):71–8 [Savostyanov KV, Mazanova NN, Pushkov AA, et al. Chromatographymass spectrometry and molecular genetic diagnosis of cystinosis in Russian children. Pediatria 2018;97(5):71–8 (In Russ.)].
- Attard M, Jean G, Forestier L, et al. Severity of phenotype in cystinosis varies with mutations in the CTNS gene: predicted effect on the model of cystinosin. Hum Mol Genet 1999;8:2507–14.
- Cohen C, Charbit M, Chadefaux-Vekemans B, et al. Excellent long-term outcome of renal transplantation in cystinosis patients. Orphanet J Rare Dis 2015;10:90.
- Gahl WA, Kuehl EM, Iwata F, et al. Corneal crystals in nephropathic cystinosis: natural history and treatment with cysteamine eye drops. Mol Genet Metab 2000;71:100–20.
- Kasimer RN, Langman CB. Adult complications of nephropathic cystinosis: a systematic review. Pediatr Nephrol 2021;36(2):223-36.
- Gahl WA, Balog JZ, Kleta R. Nephropathic cystinosis in adults: natural history and effects of oral cysteamine therapy. Ann Intern Med 2007;147(4):242-50.
- Ueda M, O’Brien K, Rosing DR, et al. Coronary artery and other vascular calcifications in patients with cystinosis after kidney transplantation. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:555–62.
- Brodin-Sartorius A, TРte MJ, Niaudet P, et al. Cysteamine therapy delays the progression of nephropathic cystinosis in late adolescents and adults. Kidney Int 2012;81(2):179-89.
- Gahl WA, Balog JZ, Kleta R. Nephropathic cystinosis in adults: natural history and effects of oral cysteamine therapy. Ann Intern Med 2007;147(4):242-50
- Emma F, van’t Hoff W, Hohenfellner K, et al. An international cohort study spanning five decades assessed outcomes of nephropathic cystinosis. Kidney Int 2021;100(5):1112-23.