Контактные данные редакции +7 (499) 248-25-44
  • Главная
  • Архив издания
  • 2024.1
  • Влияние генетического полиморфизма генов, кодирующих мишень действия, на эффективность антигипертензивной терапии
    • Обзор литературы

    Влияние генетического полиморфизма генов, кодирующих мишень действия, на эффективность антигипертензивной терапии

    Реброва Е.В.
    Кафедра клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского, Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет), Москва
    ,
    Ших Е.В.
    Кафедра клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского, Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет), Москва
    DOI
    10.32756/0869-5490-2024-1-59-66
    Количество просмотров
    38
    Скачать статью в PDF

    Артериальная гипертония является одним из главных модифицируемых факторов сердечно-сосудистых событий, от которого страдает все большее число людей во всем мире. Помимо низкой приверженности пациентов к медикаментозному лечению, неправильного выбора лекарственных средств, наличия сопутствующих заболеваний и нездорового образа жизни, эффективность антигипертензивной терапии может быть связана с генетическим полиморфизмом. Генетический полиморфизм может оказывать влияние на результаты лечения через гены, участвующие в патогенезе артериальной гипертонии, кодирующие метаболические ферменты и переносчики лекарственных средств. В обзоре литературы представлены результаты отечественных и зарубежных исследований, в которых изучались взаимосвязи полиморфных аллелей генов, ответственных за фармакодинамический ответ на терапию ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторами рецепторов ангиотензина II.

    Метки статьи

    В последние годы активно изучаются ассоциации между вариативностью генов-маркеров и осложнениями артериальной гипертонии (АГ), а также фармакологическим ответом на терапию разными классами антигипертензивных препаратов. Изменение фармакологического ответа может быть связано с полиморфизмом генов, влияющих как на фармакодинамику, так и фармакокинетику антигипер тензивных средств (табл. 1). Наибольшую актуальность приобретает выявление генетических полиморфизмов в генах ключевых факторов регуляции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), таких как гены, кодирующие ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), ангиотензиноген, рецепторы к ангиотензину II и альдостеронсинтетазу.

    ТАБЛИЦА 1. Гены-маркеры вариабельности ответа на антигипертензивные препараты
    Ген Кодируемый белок Функция белка Препараты
    Примечание: ЧСС – частота сердечных сокращений, БКК – блокаторы кальциевых каналов, БРА — блокаторы рецепторов ангиотензина II,ГЭБ — гематоэнцефалический барьер,
    ФАРМАКОДИНАМИКА
    Гены, кодирующие мишень действия антигипертензивных препаратов
    ACE АПФ Образование ангиотензина II, инактивация брадикинина Ингибиторы АПФ, БРА [1]
    AGTR1 Рецептор к ангиотензину
    II    		 Вазоконстрикция, высвобождение альдостерона БРА, ингибиторы АПФ,
    гидрохлортиазид, атенолол    		 [2]
    CACNA1C
    CACNA1D    		 Вольтажзависимые кальциевые
    каналы 1C, α1D,    		 Сокращение гладких мышц сосудов, регуляция ЧСС, атриовентрикулярного
    проведения и силы сердечных сокращений    		 БКК, ингибиторы АПФ,
    БРА    		 [3-8]
    CACNB2 β2
    ADRB1 β2-адренорецептор Повышение ЧСС, силы сердечных сокращений Бета-блокаторы [9,10]
    Гены, определяющие патофизиологические процессы, связанные с формированием АГ
    AGT Ангиотензиноген Вазоконстрикция, предшественник ангиотензина Ингибиторы АПФ, БРА [11,12]
    NP Натрийуретический пептид Вазодилатация, снижение выработки ренина и альдостерона Ингибиторы АПФ, БРА,
    тиазиды    		 [13]
    NEDD4L - Подавляет эпителиальный натриевый канал в собирательных
    протоках почки, противодействуя альдостерону и увеличивая
    экскрецию соли    		 Тиазиды [14-17]
    NOS3 NO-синтаза 3 Катализирует продукцию вазодилататора NO Ингибиторы АПФ и БРА [9,18,1
    CAMK1D Ca/кальмодулинзависимая
    протеинкиназа D    		 Участвует в синтезе альдостерона Лозартан [20]
    FUT4 Фукозилтрансфераза 4 Гликозилирование белков, ассоциирован с развитием АГ Кандесартан [21]
    SCNN1G &gama;-Субъединица невольтаж
    зависимого Na канала 1    		 Транспорт натрия в почечных канальцах Кандесартан, гидрохлортиазид [21]
    CYP11B2 Изофермент CYP450 11B2,
    альдостеронсинтетаза    		 Конечный этап синтеза альдостерона БРА [22-25]
    NPHS1 Ген врожденного нефротического синдрома Белок, необходимый для функционирования почечного фильтрационного барьера Лозартан [9,26]
    PRKCA Протеинкиназа С альфа Фосфорилирует субстраты сигнальных путей, в том числе
    связанных с контролем АД (ангиотензин II и NO)    		 Эналаприл [27-29]
    BDKRB2 Рецептор брадикинина В2 Вазодилатация Эналаприл [19,29]
    GRK4 Киназа 4G-протеинсвязанного
    рецептора    		 Фосфорилирование многих субстратов, ассоциирована
    с развитием АГ    		 Бета-блокаторы [30]
    SLC25A31 АДФ/АТФ транслоказа 4 Ингибирует апоптоз, катализируя АДФ/АТФ обмен через
    митохондриальные мембраны    		 Метопролол, атенолол [31]
    ADD1 Альфа-аддуцин 1 Способствует прикреплению спектрина к актину, связывается
    с кальмодулином, является субстратом для протеинкиназ
    С и А, регулирует активность Na-K аденозинтрифосфатазы    		 Гидрохлортиазид [32,33]
    GNB3 Гуанин нуклеотидсвязывающий
    белок бета-3    		 Дифференцировка лимфобластов и фибробластов, пролифе
    ративная активность, передача сигналов внутрь клетки,
    ассоциирован с развитием АГ, ожирения, диабета    		 Гидрохлортиазид [34]
    GNB3 Гуанин нуклеотидсвязывающий
    белок бета-3    		 Дифференцировка лимфобластов и фибробластов, пролиферативная
    активность, передача сигналов внутрь клетки,
    ассоциирован с развитием АГ, ожирения, диабета    		 Гидрохлортиазид [34
    GNB3 Гуанин нуклеотидсвязывающий
    белок бета-3    		 Дифференцировка лимфобластов и фибробластов, пролиферативная
    активность, передача сигналов внутрь клетки,
    циирован с развитием АГ, ожирения, диабета    		 Гидрохлортиазид [34]
    Гены, опосредованно влияющие на фармакодинамику антигипертензивных препаратов
    KCNMB1 β1-субъединица больших
    Ca-зависимых K каналов    		 Увеличение внутриклеточной концентрации Ca2+, выход К+
    из клетки, гиперполяризация мембраны, что ведет к
    инактивации
    потенциалзависимых Са2+-каналов и релаксации гладких миоцитов    		 БКК [3,39]
    KCNH2 Калиевые каналы Мишень действия антиаритмиков III класса БКК [1]
    ФАРМАКОКИНЕТИКА
    Гены, кодирующие ферменты метаболизма антигипертензивных препаратов
    CYP3A5 Изофермент CYP450 3A5 Окисление лекарственных средств в печени и других БКК [1]
    CYP2D6 Изофермент CYР450 2D6 нах, перевод их в более гидрофильную форму Бета-блокаторы,каптоприл [40,41]
    CYP1A2 Изофермент CYP450 1A2 Пропранолол [1]
    CYP2C8 Изофермент CYP450 2C8 Торасемид, верапамил [1]
    CYP2C9 Изофермент CYP450 2C9 Карведилол, ирбесартан,
    лозартан, торасемид    		 [42,43]
    CYP2C19 Изофермент CYP450 2C19 Пропранолол [1]
    Гены, кодирующие транспортеры антигипертензивных препаратов
    ABCB1/
    		 Ген 1 множественной
    лекарственной устойчивости    		 Гликопротеин Р (транспорт липофильных лекарственных в
    просвет кишечника, из плазмы в мочу, в желчь, через ГЭБ)    		 Амлодипин [44]
    ОАТР1В1 Органический анионный
    транспортный пептид В1    		 Транспорт гидрофильных лекарственных средств Ингибиторы АПФ, БРА,
    тиазиды, торасемид    		 [45]

    Влияние I/D полиморфизма гена АПФ на эффективность антигипертензивной терапии

    АПФ преобразует ангиотензин I в вазоактивный ангиотензин II и инактивирует брадикинин. Для гена АПФ наиболее значимым является не одиночный нуклеотидный полиморфизм (SNP), а инделы (инсерции и делеции), вставки и выпадения нуклеотидов в геноме при мутагенезе. В 16-м интроне гена АПФ возможны вставка (insertion – I) или выпадение (deletion – D) определенной ДНК-последовательности (287 пар нуклео тидов). Полиморфизм вставки/делеции (I/D полиморфизм, обозначение по референсному сиквенсу человека rs4340, rs4341, rs4343, rs4646994) гена АПФ приводит к вариабельности уровня АПФ в сыворотке крови [46,47]. По данным мета-анализа 57 исследований (32 862 пациента), наличие D-аллеля ассоциировалось с большей активностью АПФ и более высоким риском развития АГ [48] и могло служить причиной вариабельной эффективности блокаторов РААС у пациентов с АГ.

    Хорошо известны расовые различия полиморфизма гена АПФ. В США у афроамериканцев частота аллеля D (89%) выше, чем у индейцей (69%) и представителей европеоидной расы (69%) [49]. В Европе частота этого аллеля высокая в Италии, Испании и Франции (82-87%) [50]. Напротив, у китайцев, корейцев, тайваньцев и японцев частота аллеля I гена ACE оказалась выше, чем у европеоидов (33-51% и 13-27%, соответственно) [51].

    Количество исследований, в которых изучалось влияние I/D полиморфизма гена АПФ на эффективность антигипертензивных препаратов, ограничено, а результаты их оказались противоречивыми. F. Heidari и соавт. [52] оценивали влияние I/D полиморфизма гена АПФ на эффективность терапии эналаприлом или лизиноприлом у 72 пациентов с АГ. Носители генотипа D/D лучше отвечали на терапию ингибиторами АПФ, чем носители генотипов I/I и I/D. Так, систолическое АД (САД) в этих группах пациентов снизилось на 18,5±8,1, 4,1±3,3 и 3,0±0,2 мм рт. ст., соответственно, а диастолическое АД (ДАД) – на 15,29±7,1, 9,1±3,5 и 0,11±6,1 мм рт. ст.

    В исследование H. Yu и соавт. [53] были включены 517 пациентов с АГ. DD генотип определялся у 132 (25,5%) из них, I/D – у 255 (49,3%) и I/I – у 130 (25,2%). Авторы не выявили достоверного влияния I/D полиморфизма гена АПФ на степень снижения АД при лечении имидаприлом или беназеприлом.

    В исследовании SILVHIA, в котором сравнивали эффекты ирбесартана и атенолола на гипертрофию левого желудочка, среди 86 пациентов, получавших блокатор рецепторов ангиотензина II (БРА), наоборот, было отмечено более выраженное снижение ДАД у носителей генотипа I/I по сравнению с таковым у носителей D-аллеля [54].

    Возможное влияние I/D полиморфизма гена АПФ на эффективность антигипертензивной терапии и долгосрочные исходы у пациентов с АГ изучалось в рамках известного исследования ALLHAT [55]. В дополнительной части исследования (GenHAT) оценивали влияние генетических факторов на результаты лечения у 37 939 пациентов с АГ в возрасте 55 лет и старше, рандомизированных в группы хлорталидона, амлодипина, лизиноприла и доксазозина. По сравнению с европеоидами у представителей негроидной расы генотип D/D встречался значительно чаще, чем генотипы I/D и I/I (р<0,0001). Через 6 месяцев от начала терапии более выраженное снижение АД у пациентов с генотипом D/D по сравнению таковым у пациентов с генотипами I/D и I/I было выявлено только в группе доксазозина. Пациенты с генотипами I/D и I/I лучше отвечали на терапию лизиноприлом, однако эти данные не были статистически достоверными. Во время периода наблюдения длительностью от 4 до 8 лет продемонстрировано отсутствие статистически значимого влияния I/D полиморфизма гена АПФ на риск развития сердечно-сосудистых исходов (фатальный и нефатальный инфаркт миокарда, инсульт, развитие ИБС).

    H. Parving и соавт. [56] изучали влияние I/D полиморфизма гена АПФ на эффективность терапии лозартаном и плацебо у 1435 пациентов с сахарным диабетом (СД) 2 типа. Оценивали риск двукратного повышения сывороточной концентрации креатинина по сравнению с исходной, развития терминальной почечной недостаточности и смерти. В группе плацебо риск достижения комбинированной конечной точки среди пациентов с генотипами I/D и D/D был значимо выше, чем с генотипом I/I (на 17,5% и 38,1%, соответственно, р=0,029). По сравнению с плацебо среди пациентов, получающих лозартан, было отмечено значимое влияние генотипов I/I, I/D и D/D на риск достижения комбинированной конечной точки – на 5,8% (95% доверительный интер- вал [ДИ] 3,3-28,0), 17,6% (95% ДИ 3,8-29,4) и 27,9% (95% ДИ 7,0-44,1) [56].

    M. Rohman и соавт. [57] оценивали влияние I/D полиморфизма гена АПФ и T/C полиморфизма гена рецептора брадикинина В2 на риск развития сухого кашля на фоне применения ингибиторов АПФ. В исследование были включены 85 пациентов, принимавших препараты этой группы, у 18 из которых лечение осложнилось кашлем. Кроме того, авторы провели мета-анализ 5 клинических исследований, в которые были включены 267 пациентов, жаловавшихся на кашель при лечении ингибиторами АПФ, и 346 пациентов, у которых кашель отсутствовал. Как собственные данные авторов, так и результаты мета-анализа не подтвердили влияние I/D полиморфизма гена АПФ на риск развития кашля при применении ингибиторов АПФ. Однако по данным мета-анализа, Т-аллель гена рецептора брадикинина В2 была ассоциирована с 1,82кратным увеличением риска развития сухого кашля на фоне лечения ингибиторами АПФ (р=0,031).

    В российской популяции в небольшом исследовании у 35 пациентов с АГ (24% – D/D генотип, 55% – I/D и 10% – I/I) показана более высокая эффективность терапии телмисартаном, которую оценивали по влиянию на индекс массы миокарда левого желудочка, среди пациентов с I/D генотипом [58]. Т.Ю. Реброва и соавт. [59] изучали I/D полиморфизм гена АПФ у 173 больных, перенесших инфаркт миокарда, и 153 здоровых людей того же возраста (24,5% – генотип I/I, 53,1% – I/D и 22,4% – D/D). У мужчин с инфарктом миокарда в анамнезе частота генотипа D/D была статистически значимо выше, чем у здоровых лиц (p=0,038).

    Влияние полиморфизма гена ангиотензиногена на эффективность антигипертензивной терапии

    Ангиотензиноген является предшественником вазоконстрикторов ангиотензинов I и II. Генетические вариации гена ангиотензиногена (AGT) могут влиять на концентрацию белка в плазме и, соответственно, на уровень других компонентов РААС. Описано более 40 полиморфизмов гена AGT. Наиболее значимые с клинической точки зрения варианты гена AGT характеризуются точечными нуклеотидными полиморфизмами (SNP), приводящими к замене нуклеотида тимидина на цитозин в положении 1166 (Т1166С) и замене нуклеотида цитозин на тимидин в положении 1015 (С1015Т). В результате синтезируется ангиотензиноген с заменой аминокислоты метионин на треонин в 235 кодоне (М235Т полиморфизм, rs699) и заменой аминокислоты треонин на метионин в 174 кодоне (Т174М полиморфизм, rs4762), соответственно. Также заслуживают внимания мутации в промоторной зоне гена AGT, влияющие на транскрипцию (синтез матричной РНК) гена, такие как замена гуанина на аденин в положении -6 (G-6A полиморфизм, rs5051) или замена аденина на цитозин в положении -20 (A-20C полиморфизм, rs5050). Полиморфизм в промоторной зоне G-6A сцеплен с полиморфизмом М235Т, что объясняет возможное значение последнего в изменении экспрессии AGT и концентрации ангиотензиногена в плазме крови [60].

    В исследовании Copenhagen City Heart Study приняли участие 9100 жителей Копенгагена, у 54% из которых отмечалось повышенное АД [61]. Т-аллель в кодоне 235 был связан с повышенными уровнями ангиотензиногена в плазме и 30% увеличением риска развития АГ.

    А. Sethi и соавт. [62] изучали влияние полиморфизмов М235Т, Т174М, G-6A и A(-20)C на риск развития АГ, ИБС и хронической ишемии головного мозга. У лиц с генотипами -6AA, 174ММ или 235TT уровень ангиотензиногена в плазме крови был на 80 нг/мл выше, чем у лиц с генотипами -6GG, 174TT или 235MM (р=0,01), что приводило к достоверно более высокому риску развития АГ. При этом не было выявлено значимого влияния на риск развития ИБС и хронической ишемии мозга.

    L. Frazier и соавт. [64] показали, что аллель А гена AGТ (G-6A, rs5051) у афроамериканок оказывает значимое влияние на снижение САД в ответ на прием 25 мг гидрохлортиазида. В исследовании у 1447 китайцев с АГ было установлено, что у пациентов с минорным аллелем А гена AGT (rs7079) эффективность ингибитора АПФ была выше, чем у пациентов с диким аллелем [65]. C. Huang и соавт. [66] не выявили статистически значимого влияния полиморфизма rs7079 гена AGT на эффективность гидрохлортиазида. В когортное исследование H. Schelleman и соавт. [67] были включены 4097 пациентов с АГ. У пациентов с минорным аллелем Т гена ангиотензиногена (M235T полиморфизм, rs699), получавших ингибиторы АПФ, риск развития инфаркта миокарда и инсульта был выше, чем у носителей дикого аллеля, не принимавших ингибиторы АПФ. Проспективное исследование THROMBO [68] не подтвердило значимое влияние генетического полиморфизма гена AGT на риск развития тромботических событий.

    В исследовании GenHAT [69], помимо I/D полиморфизма гена АПФ, изучалось и влияние 7 вариантов полиморфизма гена AGT (rs3789678, rs11122576, rs2493133, rs2478544, rs2493129, rs5051, rs7079) на эффективность антигипертензивных препаратов. Значимые и наиболее яркие результаты были получены среди афроамериканцев. Риск развития ИБС у афроамериканцев с минорным аллелем rs11122576 при применении хлорталидона или лизиноприла был более чем в два раза выше, чем при лечении амлодипином.

    Т.А. Мулерова и соавт. [70] оценивали влияние полиморфизма генов РААС, включая AGT (М235Т полиморфизм, rs699), на эффективность антигипертензивной терапии у пациентов с АГ, проживающих в Горной Шории (156 коренных жителей и 97 некоренных). Пациентам назначали стандартную стартовую терапию АГ ингибиторами АПФ/БРА (монотерапия эналаприлом или лозартаном или их комбинация с индапамидом, амлодипином и/или метопрололом). Коренные жители, являющиеся носителями минорного генотипа С/С (или 235ТТ) и гетерозиготами (Т/С или 235МТ), отвечали на назначенную терапию значимо лучше, чем носители генотипа Т/Т (235ММ). У некоренных жителей снижение средних показателей АД не зависело от полиморфизма гена ангиотензиногена [70].

    Таким образом, полиморфизм гена AGT может оказывать влияние на эффективность антигипертензивнойтерапии, однако остается много вопросов по поводуроли отдельных вариантов полиморфизма гена AGT иих ассоциаций с другими генами-кандидатами.

    Эффективность терапии АГ в зависимости от одиночных полиморфизмов гена рецептора ангиотензиногена II 1-го типа и их сочетаний

    Рецептор ангиотензина II 1-го типа, расположенный в эндотелии сосудов, отвечает за сигнальную трансдукцию вазоконстрикторного стимула основного эффекторного гормона ангиотензина II. Его ген AGTR1 локализован в 3-й хромосоме (3q21-3q25). Известно около 20 точечных нуклеотидных полиморфизмов данного гена (SNP), из которых наиболее изученным является точечная замена аденина на цитозин в 3’-нетранслирующем регионе гена в 1166 позиции (А1166С полиморфизм, rs5186). Полиморфизм А1166С оказывает влияние на экспрессию рецепторов, так как микроРНК-155 взаимодействует с участком гена, где локализован указанный полиморфный сайт, модулируя при этом экспрессию рецепторов. Однако в присутствии мутантного аллеля С подобное взаимодействие отсутствует, вследствие чего увеличивается экспрессия рецепторов. Многочисленные исследования показали, что частота генотипов А/С и С/С по маркеру А1166С гена AGTR1 у пациентов с АГ значительно выше, чем у здоровых людей. Опубликованный в 2019 году метаанализ 45 исследований (11 911 пациентов) показал, что С-аллель на 18% повышает риск развития АГ (отношение шансов 1,18; 95% ДИ 1,04-1,34, р=0,013) [71].

    В исследовании Т.А. Мулеровой и соавт. [70] при изучении клинического значения А1166С полиморфизма гена AGTR1 (rs5186) у жителей Горной Шории было выявлено, что целевого уровня АД достигали носители гомозиготного генотипа А/А.

    В исследовании W. Spiering и соавт. [72] изучалось влияние острой блокады рецептора ангиотензиногена II 1 типа активным метаболитом лозартана EXP3174 после 7 дней низко и высокосолевой диеты у пациентов в зависимости от А1166С полиморфизма гена AGTR1 (rs5186). У пациентов с высоким потреблением соли реакция АД на введение активного метаболита лозартана была значимо ниже для пациентов с С/С генотипом.

    S. Sookoian и соавт. [73] определяли зависимость эффективности фармакотерапии лозартаном от А1166С полиморфизма гена AGTR1 у пациентов с циррозом печени и портальной гипертензией. У пациентов, гомозиготных по А-аллелю гена AGTR1, исходное давление в легочной артерии и портальной вене было выше, чем у пациентов с генотипами А/С и С/С, а лечение привело к более выраженному снижению давления в воротной вене. На лечение лозартаном ответили 10 из 15 пациентов с генотипом A/A и только 1 из 8 пациентов с генотипами A/C и C/C (p<0,002).

    Помимо А1166С полиморфизма гена AGTR1, другие варианты полиморфизма и их сочетания, также могут оказывать влияние на эффективность антигипертензивной терапии. Так, в исследовании SILVHIA [74] изучалось влияние пяти полиморфизмов гена AGTR1 на эффективность терапии ирбесартаном и атенололом (A49954G полиморфизм rs5183, A50058C (A1166C) полиморфизм rs5186, T4955A полиморфизм rs275651, T5052G полиморфизм rs275652 и C5245T полиморфизм rs1492078). Среди носителей C5245T полиморфизма AGTR1 концентрация ирбесартана в плазме у лиц с генотипом С/С была выше (279,0 [129,5; 355,3] нг/мл), чем у лиц с генотипом С/Т (106,5 [72,1; 170,0] нг/мл и Т/Т (121,0 [83,3; 222,3] нг/мл). Полиморфизм гена AGTR1 C5245T сам по себе не был связан с изменениями САД или ДАД. Тем не менее, у пациентов с генотипом T/T была выявлена отрицательная обратная связь между концентрацией ирбесартана и изменением САД (r=-0,56, р=0,03). Эта связь отсутствовала у носителей аллели C (r=0,44, р=0,091 для генотипа CT и r=0,065, р=0,85 для генотипа C/C).

    В китайском исследовании у 1447 пациентов с АГ, принимавших беназеприл в течение 3 лет, изучалось влияние 4 полиморфизмов гена ангиотензина AGT, 7 полиморфизмов гена рецептора к ангиотензину II 1 типа и 3 полиморфизмов гена рецептора к ангиотензину II 2 типа AGTR2 на эффективность фармакотерапии [65]. При изучении 7 полиморфизмов гена AGTR1 (rs1492078(T/C), rs2638362(C/T), rs2640543(G/A), rs389566(T/A), rs275649(G/A), rs5182(T/C) и rs5186(A/C)) было выделено 6 наиболее встречающихся гаплотипов (H1 – CCGTGTA, H2 – CCGTGCA, H3 – TTAAGCA, H4 – TTATGTA, H5 – TTATGCA и H6 – CCGAGCA), которые наблюдались у 85% пациентов. Хотя не было выявлено значимой связи между отдельными одиночными нуклеотидными полиморфизмами в гене AGTR1 и ответом на терапию беназеприлом, наблюдалась значимая разница в снижении АД для гаплотипов Н2 и Н3 (H2/не Н3 – 13,6 мм рт. ст., не-H2/не-H3 – 10,9 мм рт. ст., H3/не-H2 – 6,6 мм рт. ст., р=0,004).

    Таким образом, для исследователей могут представлять интерес не только одиночные полиморфизмы по отдельности, но и их сочетания.

    Влияние полиморфизма гена альдостеронсинтетазы на эффективность антигипертензивной терапии

    Альдостерон – основной минералокортикостероидный гормон коры надпочечников, который синтезируется из холестерина в ответ на увеличение уровня ангиотензина II или уровня ионов калия в плазме крови. Альдостерон стимулирует канальцевую реабсорбцию катионов натрия, анионов хлора и экскрецию катионов калия, повышает способность тканей удерживать воду, что способствует переходу жидкости и натрия из сосудистого русла в ткани. Синтез альдостерона осуществляется под действием фермента альдостеронсинтетазы, кодируемой геном CYP11B2 на 8-й хромосоме.

    Для гена CYP11B2 было обнаружено около 227 однонуклеотидных полиморфизмов (SNP), которые могут быть связаны с усилением транскрипции гена, повышением продукции альдостерона и прогрессированием многих сердечно-сосудистых заболеваний, однако в настоящее время изучено только несколько SNP. Лучше всего изучен C-344T полиморфизм (rs1799998; замена цитозина на тимидин в 5′-промотерной зоне гена CYP11B2 в положении -344) [75]. Этот участок является сайтом связывания стероидогенного фактора транскрипции SF-1, регулирующего экспрессию гена альдостеронсинтазы. Аллель Т приводит к усилению продукции альдостерона, что в свою очередь способствует развитию АГ, гипертрофии и фиброза левого желудочка, эндотелиальной дисфункции, что приводит к увеличению риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с хронической болезнью почек [75-77].

    В китайское исследование были включены 502 участника, у 345 из которых имелась АГ [79]. Частота генотипов С/С и С/Т по C-344T полиморфизму гена CYP11B2, а также частота С-аллеля у пациентов с АГ была достоверно выше, чем у пациентов без АГ (р<0,05). В проспективной части исследования 98 пациентов с АГ получали терапию валсартаном в течение 4 недель. Снижение офисного АД, а также параметров АД при 24-часовом его мониторировании в группе пациентов с генотипами C/C и C/T было значимо более выраженным, чем в группе пациентов с генотипом T/T (р<0,05).

    Д.Р. Курбанова и соавт. [80] изучали влияние I/D полиморфизма гена ACE, M235T полиморфизма гена AGT, A1166C полиморфизма гена AGTR1, C-344T полиморфизма гена CYP11B2 на эффективность терапии эпросартаном у 48 узбеков с АГ. Авторы не выявили зависимости антигипертензивной эффективности эпросартана от носительства изученных полиморфных генов, однако, возможно, это связано с недостаточным размером выборки.

    Все вышеперечисленные полиморфизмы могут менять ответ на антигипертензивную терапию в первую очередь при назначении наиболее часто применяющихся препаратов, модулирующих активность РААС, т.е. ингибиторов АПФ и БРА. В связи с этим, изучение этих генов-кандидатов (табл. 2) представляет собой интерес для развития персонализированной медицины.

    ТАБЛИЦА 2. Наиболее изученные генетические полиморфизмы, влияющие на эффективность ингибиторов АПФ/БРА
    Ген Полиморфизм (примеры) Результат
    Ген АПФ I/D (D – deletion – выпадение последовательности
    нуклеотидов)    		 D-аллель – более высокая активность АПФ
    Ген ангиотензиногена М235Т (замена метионина на треонин в 235 кодоне) Т-аллель – более высокая концентрация
    ангиотензиногена в плазме
    G-6A (замена гуанина на аденин в положении -6
    промоторного центра (регуляция транскрипции)     		А-аллель – более высокая концентрация
    ангиотензиногена в плазме
    Ген рецептора ангиотензина
    II 1-го типа    		 А1166С (замена аденина на цитозин в положении 1166;
    регуляция экспрессии гена)    		 С-аллель – более высокая экспрессия рецептора
    ангиотензина II 1-го типа
    Ген альдостеронсинтетазы C-344T (замена цитозина на тимин в положении -344;
    промоторная зона, регуляция экспрессии гена)     		Т-аллель – усиление продукции альдостерона

    Заключение

    Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о более высокой эффективности персонализированной антигипертензивной терапии, что определяет необходимость дальнейших исследований в этой области, анализа возможных ассоциаций и формулировки рекомендаций по лечению АГ на основе генома.

    Используемые источники

    1. Rysz J, Franczyk J, Rysz-Górzyńska M, et al. Pharmacogenomics of hypertension treatment. Int J Mol Sci 2020;21(13):4709.
    2. Kim HK, Lee H, Kwon JT, et al. A polymorphism in AGT and AGTR1 gene is associated with lead-related high blood pressure. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2015;16(4):712-9.
    3. Eadon MT, Kanuri SH, Chapman AB. Pharmacogenomic studies of hypertension: paving the way for personalized antihypertensive treatment. Expert Rev Precis Med Drug Dev 2018;3(1):33-47.
    4. Beitelshees AL, Navare H, Wang D, et al. CACNA1C gene polymorphisms, cardiovascular disease outcomes, and treatment response. Circ Cardiovasc Genet 2009;2(4):362-70.
    5. Bremer T, Man A, Kask K, et al. CACNA1C polymorphisms are associated with the efficacy of calcium channel blockers in the treatment of hypertension. Pharmacogenomics 2006;7(3):271-9.
    6. Cusi D, Barlassina C, Azzani T, et al. Polymorphisms of alpha-adducin and salt sensitivity in patients with essential hypertension. Lancet 1997;349(9062):1353-7.
    7. Kamide K, Yang J, Matayoshi T, et al. Genetic polymorphisms of L-type calcium channel alpha1C and alpha1D subunit genes are associated with sensitivity to the antihypertensive effects of L-type dihydropyridine calcium-channel blockers. Circ J 2009;73(4):732-40.
    8. Kamide K, Asayama K, Katsuya T, et al. Genome-wide response to antihypertensive medication using home blood pressure measurements: a pilot study nested within the HOMED-BP study. Pharmacogenomics 2013;14(14):1709-21.
    9. Oliveira-Paula GH, Pereira SC, Tanus-Santos JE, et al. Pharmacogenomics and hypertension: current insights. Pharmgenomics Pers Med 2019;12:341-59.
    10. Johnson JA, Liggett SB. Cardiovascular pharmacogenomics of adrenergic receptor signaling: clinical implications and future directions. Clin Pharmacol Ther 2011;89(3):366-78.
    11. Fajar JK, Pikir BS, Sidarta EP, et al. The genes polymorphism of angiotensinogen (AGT) M235T and AGT T174M in patients with essential hypertension: A metaanalysis. Gene Reports 2019;16:100421.
    12. Liljedahl U, Karlsson J, Melhus H, et al. A microarray minisequencing system for pharmacogenetic profiling of antihypertensive drug response. Pharmacogenetics 2003;13(1):7-17.
    13. Yang Y, Zmuda JM, Wojczynski MK, et al. Genetic association analysis of the cardiovascular biomarker: N-terminal fragment of pro-B-type natriuretic peptide (NT-proBNP). PLoS One 2021;16(3):e0248726.
    14. Johnson JA. Advancing management of hypertension through pharmacogenomics. Ann Med 2012;44:17-22.
    15. Johnson R, Dludla P, Mabhida S, et al. Pharmacogenomics of amlodipine and hydrochlorothiazide therapy and the quest for improved control of hypertension: a mini review. Heart Fail Rev 2019;24(3):343-357.
    16. Svensson-FКrbom P, Wahlstrand B, Almgren P, et al. A functional variant of the NEDD4L gene is associated with beneficial treatment response with β-blockers and diuretics in hypertensive patients. J Hypertens 2011;29(2):388-95.
    17. McDonough CW, Burbage SE, Duarte JD, et al. Association of variants in NEDD4L with blood pressure response and adverse cardiovascular outcomes in hypertensive patients treated with thiazide diuretics. J Hypertens 2013;31:698-704.
    18. Mason RP, Jacob RF, Kubant R, et al. Effects of angiotensin receptor blockers on endothelial nitric oxide release: the role of eNOS variants. Br J Clin Pharmacol 2012;74(1):141-6.
    19. Oliveira-Paula GH, Lacchini R, Luizon MR, et al. Endothelial nitric oxide synthase tagSNPs influence the effects of enalapril in essential hypertension. Nitric Oxide 2016;55-56:62-9.
    20. Frau F, Zaninello R, Salvi E, et al. Genome-wide association study identifies CAMKID variants involved in blood pressure response to losartan: the SOPHIA study. Pharmacogenomics 2014;15(13):1643-52.
    21. Turner ST, Bailey KR, Schwartz GL, et al. Genomic association analysis identifies multiple loci influencing antihypertensive response to an angiotensin II receptor blocker. Hypertension 2012;59(6):1204-11.
    22. Freel EM, Ingram M, Friel EC, et al. Phenotypic consequences of variation across the aldosterone synthase and 11-beta hydroxylase locus in a hypertensive cohort: data from the MRC BRIGHT Study. Clin Endocrinol 2007;67: 832-8.
    23. Davies E, Holloway CD, Ingram MC, et al. Aldosterone excretion rate and blood pressure in essential hypertension are related to polymorphic differences in the aldosterone synthase gene CYP11B2. Hypertension 1999;33(2):703-7.
    24. Lacchini R, Sabha M, Coeli FB, et al. T allele of -344 C/T polymorphism in aldosterone synthase gene is not associated with resistant hypertension. Hypertens Res 2009;32(2):159-62.
    25. Kurland L, Melhus H, Karlsson J, et al. Aldosterone synthase (CYP11B2) −344 C/T polymorphism is related to antihypertensive response: Result from the Swedish Irbesartan Left Ventricular Hypertrophy Investigation versus Atenolol (SILVHIA) trial. Am. J. Hypertens 2002;15:389-93.
    26. Hiltunen TP, Donner KM, Sarin AP, et al. Pharmacogenomics of hypertension: a genome-wide, placebo-controlled cross-over study, using four classes of antihypertensive drugs. J Am Heart Assoc 2015;4(1):e001521.
    27. Oliveira-Paula GH, Luizon MR, Lacchini R, et al. Gene-gene interactions among PRKCA.; NOS3 and BDKRB2 polymorphisms affect the antihypertensive effects of enalapril. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2017;120(3):284–91.
    28. Turner ST, Boerwinkle E, O'Connell JR, et al. Genomic association analysis of common variants influencing antihypertensive response to hydrochlorothiazide. Hypertension 2013;62(2):391-7.
    29. Silva PS, Fontana V, Luizon MR, et al. eNOS and BDKRB2 genotypes affect the antihypertensive responses to enalapril. Eur J Clin Pharmacol 2013;69(2):167-77.
    30. Vandell AG, Lobmeyer MT, Gawronski BE, et al. G protein receptor kinase 4 polymorphisms: β-blocker pharmacogenetics and treatment-related outcomes in hypertension. Hypertension 2012;60(4):957-64.
    31. Gong Y, Wang Z, Beitelshees AL, et al. Pharmacogenomic genome-wide metaanalysis of blood pressure response to β-blockers in hypertensive african americans. Hypertension 2016;67(3):556-63.
    32. Choi HD, Suh JH, Lee JY, et al. Effects of ACE and ADD1 gene polymorphisms on blood pressure response to hydrochlorothiazide: a meta-analysis. Int J Clin Pharmacol Ther 2013;51(9):718-24.
    33. Sciarrone MT, Stella P, Barlassina C, et al. ACE and alpha-adducin polymorphism as markers of individual response to diuretic therapy. Hypertension 2003;41(3):398-403.
    34. Turner ST, Schwartz GL, Chapman AB, et al. C825T polymorphism of the G protein beta(3)-subunit and antihypertensive response to a thiazide diuretic. Hypertension 2001;37:739-43.
    35. Salvi E, Wang Z, Rizzi F, et al. Genome-wide and gene-based meta-analyses identify novel loci influencing blood pressure response to hydrochlorothiazide. Hypertension 2017;69(1):51-9.
    36. Speirs HJ, Katyk K, Kumar NN, et al. Association of G-protein-coupled receptor kinase 4 haplotypes, but not HSD3B1 or PTP1B polymorphisms, with essential hypertension. J Hypertens 2004;22(5):931-6.
    37. Tripodi G, Citterio L, Kouznetsova T, et al. Steroid biosynthesis and renal excretion in human essential hypertension: association with blood pressure and endogenous ouabain. Am J Hypertens 2009;22(4):357-63.
    38. Shimodaira M, Nakayama T, Sato N, et al. Association of HSD3B1 and HSD3B2 gene polymorphisms with essential hypertension, aldosterone level, and left ventricular structure. Eur J Endocrinol 2010;163(4):671-80.
    39. Beitelshees AL, Gong Y, Wang D, et al. KCNMB1 genotype influences response to verapamil SR and adverse outcomes in the INternational VErapamil SR/Trandolapril STudy (INVEST). Pharmacogenet Genomics 2007;17(9):719-29.
    40. Shahin MH, SЗ AC, Webb A, et al. Genome-wide prioritization and transcriptomics reveal novel signatures associated with thiazide diuretics blood pressure response. Circ Cardiovasc Genet 2017;10(1):e001404.
    41. Swen JJ, Nijenhuis M, de Boer A, et al. Pharmacogenetics: from bench to byte an update of guidelines. Clin Pharmacol Ther 2011;89(5):662-73.
    42. Sekino K, Kubota T, Okada Y, et al. Effect of the single CYP2C9*3 allele on pharmacokinetics and pharmacodynamics of losartan in healthy Japanese subjects. Eur J Clin Pharmacol 2003;59(8-9):589-92.
    43. Hallberg P, Karlsson J, Kurland L, et al. The CYP2C9 genotype predicts the blood pressure response to irbesartan: results from the Swedish Irbesartan Left Ventricular Hypertrophy Investigation vs Atenolol (SILVHIA) trial. J Hypertens 2002;20(10):2089-93.
    44. Zuo XC, Zhang WL, Yuan H, et al. ABCB1 polymorphism and gender affect the pharmacokinetics of amlodipine in Chinese patients with essential hypertension: a population analysis. Drug Metab Pharmacokinet 2014;29(4):305-11.
    45. Burckhardt G. Drug transport by organic anion transporters (OATs). Pharmacol Ther 2012;136(1):106-30.
    46. Sabir JSM, Omri AE, Ali Khan I, et al. ACE insertion/deletion genetic polymorphism, serum ACE levels and high dietary salt intake influence the risk of obesity development among the Saudi adult population. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2019;20(3):1470320319870945.
    47. Krishnan R, Sekar D, Karunanithy S, et al. Association of angiotensin converting enzyme gene insertion/deletion polymorphism with essential hypertension in south Indian population. Genes Dis 2016;3(2):159-163.
    48. Liu M, Yi J, Tang W. Association between angiotensin converting enzyme gene polymorphism and essential hypertension: A systematic review and meta-analysis. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2021;22(1):1470320321995074.
    49. Mathew J, Basheeruddin K, Prabhakar S. Differences in frequency of the deletion polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene in different ethnic groups. Angiology 2001;52(6):375-9.
    50. Lee YJ, Tsai JC. ACE gene insertion/deletion polymorphism associated with 1998 World Health Organization definition of metabolic syndrome in Chinese type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2002;25(6):1002-8.
    51. Saab YB, Gard PR, Overall AD. The geographic distribution of the ACE II genotype: a novel finding. Genet Res 2007;89(4):259-67.
    52. Heidari F, Vasudevan R, Mohd Ali SZ, et al. Association of insertion/deletion polymorphism of angiotensin-converting enzyme gene among Malay male hypertensive subjects in response to ACE inhibitors. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2015;16(4):872-9.
    53. Yu H, Zhang Y, Liu G. Relationship between polymorphism of the angiotensinconverting enzyme gene and the response to angiotensin-converting enzyme inhibition in hypertensive patients. Hypertens Res 2003;26(11):881-6.
    54. Kurland L, Melhus H, Karlsson J, et al. Swedish Irbesartan Left Ventricular Hypertrophy Investigation versus Atenolol (SILVHIA) Trial. Angiotensin converting enzyme gene polymorphism predicts blood pressure response to angiotensin II receptor type 1 antagonist treatment in hypertensive patients. J Hypertens 2001;19(10):1783-7.
    55. Arnett DK, Davis BR, Ford CE, et al. Pharmacogenetic association of the angiotensin-converting enzyme insertion/deletion polymorphism on blood pressure and cardiovascular risk in relation to antihypertensive treatment: the Genetics of Hypertension-Associated Treatment (GenHAT) study. Circulation 2005;111(25):3374-83.
    56. Parving HH, de Zeeuw D, Cooper ME, et al. ACE gene polymorphism and losartan treatment in type 2 diabetic patients with nephropathy. J Am Soc Nephrol 2008;19(4):771-9.
    57. Rohman MS, Fajar JK, Kuncahyo BH, et al. Angiotensin-converting enzyme (ACE) I/D and bradykinin B2 receptor T/C genes polymorphism in patients with ACE inhibitors-related cough. Egyptian Journal of Medical Human Genetics 2018;19(4):307-313.
    58. Conrady AO, Kiselev IO, Usachev NI, et al. Effect of 24-week treatment with telmisartan on myocardial structure and function: relationship to insertion/deletion polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene. J Int Med Res 2005;33(1):30A-38A.
    59. Реброва Т.Ю., Муслимова Э.Ф., Панова Н.В. и др. I/D полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента у больных ИБС разного пола и возраста. Росс кардиол журнал 2014;10:77-8 [Rebrova TYu, Muslimova EF, Panova NV, et al. I/D polymorphism of angiotensine converting enzyme in CHD patient of different age and gender. Russian Journal of Cardiology 2014;(10):77-81 (In Russ.)].
    60. Левицкий СН, Первухина ОА, Бебякова НА. Роль полиморфизма генов ренин-ангиотензиновой системы в формировании сердечно-сосудистой патологии. Журнал медико-биологических исследований 2016;4:30-9 [Levickij SN, Pervuhina OA, Bebyakova NA. The role of renin-angiotensin system gene polymorphism in the development of cardiovascular diseases. ZHurnal medikobiologicheskih issledovanij 2016;4:30-9 (In Russ.)]
    61. Sethi AA, Nordestgaard BG, Agerholm-Larsen B, et al. Angiotensinogen polymorphisms and elevated blood pressure in the general population: the Copenhagen City Heart Study. Hypertension 2001;37(3):875-81.
    62. Sethi AA, Nordestgaard BG, Gronholdt MM, et al. Angiotensinogen single nucleotide polymorphisms, elevated blood pressure, and risk of cardiovascular disease. Hypertension 2003;41:1202–11.
    63. Kurland L, Liljedahl U, Karlsson J, et al. Angiotensinogen gene polymorphisms: relationship to blood pressure response to antihypertensive treatment. Results from the Swedish Irbesartan Left Ventricular Hypertrophy Investigation vs Atenolol (SILVHIA) trial. Am J Hypertens 2004;17(1):8-13.
    64. Frazier L, Turner ST, Schwartz GL, et al. Multilocus effects of the reninangiotensin-aldosterone system genes on blood pressure response to a thiazide diuretic. Pharmacogenomics J 2004;4(1):17-23.
    65. Su X, Lee L, Li X, et al. Association between angiotensinogen, angiotensin II receptor genes, and blood pressure response to an angiotensin-converting enzyme inhibitor. Circulation 2007;115(6):725-32.
    66. Huang CC, Chung CM, Hung SI, et al. Genetic variation in renin predicts the effects of thiazide diuretics. Eur J Clin Invest 2011;41(8):828-35.
    67. Schelleman H, Klungel OH, Witteman JC, et al. Angiotensinogen M235T polymorphism and the risk of myocardial infarction and stroke among hypertensive patients on ACE-inhibitors or beta-blockers. Eur J Hum Genet 2007;15:478-84.
    68. Goldenberg I, Moss AJ, Ryan D, et al. Polymorphism in the angiotensinogen gene, hypertension, and ethnic differences in the risk of recurrent coronary events. Hypertension 2006;48:693–699.
    69. Do AN, Irvin MR, Lynch AI, et al. The effects of angiotensinogen gene polymorphisms on cardiovascular disease outcomes during antihypertensive treatment in the GenHAT study. Front Pharmacol 2014;5:210.
    70. Мулерова Т.А., Морозова Н.И., Максимов В.Н. и др. Полиморфизм геновкандидатов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (АСЕ, AGT, AGTR1) и эффективность лечения артериальной гипертензии. Результаты исследования в Горной Шории. Системные гипертензии 2020;4:49-54 [Mulerova TA, Morozova NI, Maksimov VN, i dr. Polymorphism of genes-candidates of renin-angiotensin-aldosteronovy system (ACE, AGT, AGTR1) and effectiveness of treatment of arterial hypertension. Results of research in Mountain Shoria. Sistemnye gipertenzii 2020;4:49-54 (In Russ.)]
    71. Fajar JK, Susanti M, Pikir BS, et al. The association between angiotensin II type 1 receptor A1166C gene polymorphism and the risk of essential hypertension: a meta-analysis. Egypt J Med Hum Genet 2019;20(14):1-13.
    72. Spiering W, Kroon AA, Fuss-Lejeune MJ, et al. Genetic contribution to the acute effects of angiotensin II type 1 receptor blockade. J Hypertens 2005;23(4):753-8.
    73. Sookoian S, CastaЦo G, GarcТa SI, et al. A1166C angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism may predict hemodynamic response to losartan in patients with cirrhosis and portal hypertension. Am J Gastroenterol 2005;100(3):636-42.
    74. Kurland L, Hallberg P, Melhus H, et al. The relationship between the plasma concentration of irbesartan and the antihypertensive response is disclosed by an angiotensin II type 1 receptor polymorphism: results from the Swedish Irbesartan Left Ventricular Hypertrophy Investigation vs. Atenolol (SILVHIA) Trial. Am J Hypertens 2008;21(7):836-9.
    75. Vamsi UM, Swapna N, Padma G, et al. Haplotype association and synergistic effect of human aldosterone synthase (CYP11B2) gene polymorphisms causing susceptibility to essential hypertension in Indian patients. Clin Exp Hypertens 2016;38(8):659-65.
    76. Bezerra KRV., Tanaka SCSV, Silva VRS et al. Contribution of rs1799998 polymorphism in CYP11B2 gene in susceptibility to preeclampsia. Rev Bras Saude Mater Infant 2020;20(2):467-71.
    77. Bantis C, Heering PJ, Siekierka-Harreis M, et al. Impact of aldosterone synthase gene C-344T polymorphism on IgA nephropathy. Ren Fail 2011;33(4):393-7.
    78. Ortlepp JR, Hanrath P, Mevissen V, et al. Variants of the CYP11B2 gene predict response to therapy with candesartan. Eur J Pharmacol 2002;445(1-2):151-2.
    79. Ji X, Qi H, Li DB, et al. Associations between human aldosterone synthase CYP11B2 (-344T/C) gene polymorphism and antihypertensive response to valsartan in Chinese patients with essential hypertension. Int J Clin Exp Med 2015;8(1):1173-7.
    80. Курбанова Д.Р., Срожидинова Н.З., Турсунова Н.Б. и др. Фармакогенетические аспекты терапии эпросартаном у больных эссенциальной гипертонией узбекской национальности с учетом полиморфных маркеров генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Кардиовас кулярная терапия и профилактика 2009;8(3):41-6 [Kurbanova DR, Srozhi dinova NZ, Tursunova NB, et al. Pharmacogenetic aspects of eprosartan therapy and polymorphic markers of renin-angiotensin-aldosterone system genes in Uzbek patients with essential arterial hypertension. Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilaktika 2009;8(3):41-6 (In Russ.)].

    Версия на английском языке