Прямые оральные антикоагулянты в профилактике инсульта и других сердечно-сосудистых исходов упациентов в возрасте 80 лет и старше с фибрилляцией предсердий

Эпидемиология и прогностическое значение ФП в зависимости от возраста

В 2010 г. в мире расчетное число пациентов с ФП составило около 34 млн человек, включая 21 млн мужчин и 13 млн женщин [3], а распространенность ФП в общей популяции у взрослых достигает 2-4% [4]. Она увеличивается с возрастом, в том числе под действием различных сопутствующих заболеваний и факторов риска, таких как артериальная гипертония, сахарный диабет, коронарная болезнь сердца, хроническая болезнь почек, ожирение, обструктивное апноэ во время сна, частота которых также повышается у пожилых людей. В американском исследовании, проводившемся методом поперечного среза, частота ФП составила 0,1% среди взрослых в возрасте до 55 лет и 9,0% среди людей в возрасте 80 лет и старше [5]. При этом 45% из почти 18000 больных с диагностированной ФП были в возрасте ≥75 лет. Результаты других исследований свидетельствуют о том, что частота ФП у людей в возрасте ≥80 лет в европейских странах достигает 10-17% [6]. По данным недавно опубликованного российского исследования, частота ФП, выявленной на ЭКГ или при холтеровском мониторировании, у 1732 москвичей в возрасте в среднем 68,5 лет составила 5,8% среди мужчин и 7,4% среди женщин [7]. Как у мужчин, так и у женщин распространенность ФП значительно увеличивалась с возрастом и достигала 10,0% и 12,8%, соответственно, в возрасте 75 лет и старше (рис. 1). Необходимо учитывать, что публикуемые эпидемиологические данные могут быть значительно заниженными, учитывая возможность бессимптомных пароксизмов ФП. Например, в российской когорте у каждого четвертого пациента самостоятельно проходившие пароксизмы ФП были зарегистрированы только при холтеровском мониторировании ЭКГ, а в исследовании REHEARSE-AF регистрация ЭКГ в одном отведении с помощью смартфона/планшета два раза в неделю в течение 12 мес у пациентов в возрасте ≥65 лет привела к увеличению частоты диагностики ФП в 3,9 раза по сравнению с обычной тактикой ведения [8]

ФП сопровождается более чем трехкратным увеличением риска смерти и является одной из основных причин инсульта, который характеризуется тяжелым и рецидивирующим течением и часто приводит к смерти или инвалидизации [9]. В российском исследовании у мужчин и женщин с устойчивой ФП относительный риск смерти от сердечно-сосудистых причин с поправкой на возраст, факторы риска и другие показатели увеличился в 2,29 и 3,65 раза, соответственно, а риск смерти от любых причин – в 2,50 и 3,46 раза [7].

С возрастом частота инсульта у пациентов с ФП значительно увеличивается. Во Фрамингемском исследовании ФП ассоциировалась почти с 5-кратным увеличением риска инсульта. У пациентов в возрасте 50-59 лет атрибутивный риск инсульта составил 1,5%, а в возрасте 80-89 лет – 23,5% [10]. Интересно, что в этом исследовании с возрастом роль артериальной гипертонии, коронарной болезни сердца и сердечной недостаточности как факторов риска инсульта уменьшалась (p<0,05), и после 80 лет ФП была фактически единственным сердечно-сосудистым состоянием, служившим независимым фактором риска инсульта (p<0,001). В крупном когортном исследовании среди более 180000 пациентов с ФП частота развития инсульта в течение 5 лет у больных в возрасте ≥80 лет была примерно в 1,5 раза выше, чем у пациентов в возрасте 67-69 лет (7,4% и 5,3%, соответственно) [11].

Во Фрамингемском исследовании было показано, что инсульт у пациентов с ФП протекает тяжелее, чаще рецидивирует и сопровождается более высокой смертностью, чем у больных без ФП [12]. В наблюдательном исследовании смертность в течение 5 лет после инсульта, связанного с ФП, составила 60,8%, а частота повторного инсульта – 21,5% [13]. Более того, к концу 5-летнего наблюдения после индексного инсульта только 14% больных с ФП были живы и не требовали постороннего ухода. В этом исследовании возраст был одним из факторов, ассоциировавшимся с увеличением риска смерти и инвалидизации в течение 5 лет после перенесенного инсульта.

Таким образом, ФП встречается по крайней мере у каждого десятого человека, достигшего 80-летнего возраста, и сопровождается значительным увеличением риска инсульта, который часто рецидивирует и в большинстве случаев приводит к инвалидизации и смерти. Соответственно, одной из главных задач врача при ведении пациента старческого возраста с ФП является снижение риска развития инсульта.

Профилактика инсульта у пациентов в возрасте ≥80 лет

Основа профилактики инсульта у пациентов с ФП – применение непрямых и прямых оральных антикоагулянтов, которые необходимо назначать, если значение индекса по шкале CHA2DS2-VASc составляет по крайней мере 2 у мужчин и 3 у женщин [4]. Возрасту 75 лет и более присвоено 2 балла по этой шкале [14]. Соответственно, антикоагулянтная терапия показана всем больным с ФП, достигшим 80-летнего возраста. В соответствии с действующими российскими и европейскими рекомендациями препаратами первой линии являются ПОАК, учитывая их преимущества перед варфарином, приобретающие еще большее значение у людей старческого возраста, которым бывает трудно регулярно мониторировать международное нормализованное отношение (МНО) из-за ограниченной мобильности или титровать дозу непрямого антикоагулянта из-за когнитивных расстройств. Кроме того, в сравнительных исследованиях ПОАК превосходили варфарин не только по показателям эффективности, но и безопасности. По данным мета-анализа регистрационных исследований RE-LY, ROCKET AF, ARISTOTLE и ENGAGE AF–TIMI 48, в которых изучали дабигатран, ривароксабан, апиксабан и эдоксабан (последний не зарегистрирован в Российской Федерации), соответственно, лечение ПОАК привело к снижению риска развития инсульта или системных эмболий на 19% по сравнению с варфарином (p<0,0001). Кроме того, при применении ПОАК было выявлено снижение общей смертности на 10% (p=0,003) и риска внутримозговых кровотечений на 52% (p<0,0001) по сравнению с таковыми при лечении варфарином [15]. Результаты метаанализа позволяют сделать вывод, что ПОАК у пациентов с неклапанной ФП превосходят варфарин по эффективности в профилактике инсульта, но значительно реже вызывают развитие геморрагического инсульта и внутримозговых кровоизлияний, которые представляют угрозу для жизни.

В рандомизированных клинических исследованиях доля пациентов в возрасте ≥75 лет составляла от 31% до 44%, что позволило сопоставить эффективность и безопасность варфарина и ПОАК у больных старческого возраста. В этой выборке риск развития инсульта или системных эмболий при лечении ПОАК снизился на 22% по сравнению с таковым в группе варфарина (против 15% у пациентов более молодого возраста), в то время как частота больших кровотечений достоверно не отличалась между группами сравнения. Самой большой (44%) доля пациентов в возрасте ≥75 лет была в исследовании ROCKET AF, в котором проводилось сравнение ривароксабана с варфарином [16]. В этом исследовании терапия ривароксабаном привела к снижению риска развития инсульта или системных эмболий на 21% по сравнению с варфарином. Частота больших и клинически значимых кровотечений была сопоставимой в группах ривароксабана и варфарина, однако смертельные кровотечения и кровотечения из жизненно важных органов встречались реже при лечении ривароксабаном, прежде всего за счет более низкого риска геморрагического инсульта и внутричерепного кровотечения. По данным заранее запланированного субанализа исследования ROCKET AF, результаты лечения ривароксабаном были сопоставимыми у пациентов в возрасте до 75 лет и ≥75 лет, хотя частота как инсульта, так и больших кровотечений у пациентов старческого возраста была ожидаемо выше, чем у больных в возрасте до 75 лет [17]. В обеих выборках у больных, получавших ривароксабан, было отмечено недостоверное снижение риска инсульта и системных эмболий и статистически значимое снижение частоты внутримозговых кровотечений по сравнению с таковыми в группе варфарина при сопоставимом риске развития больших и клинически значимых кровотечений. Кроме того, применение ривароксабана у пациентов в возрасте ≥75 лет позволило предотвратить больше нежелательных событий (негеморрагический инсульт, жизнеугрожающие кровотечения и смерть от всех причин) по сравнению с варфарином, чем у более молодых пациентов.

Хотя в рандомизированные контролируемые исследования ПОАК включали в основном пациентов пожилого и старческого возраста (средний возраст более 70 лет), однако доля людей в возрасте ≥80 лет была относительной небольшой. Эффективность и безопасность ПОАК у гериатрических пациентов специально изучали в когортных исследованиях, результаты которых дополняют данные, полученные в контролируемых клинических исследованиях. В тайваньском исследовании был проанализирован риск развития инсульта и внутримозгового кровотечения более чем у 14000 пациентов в возрасте ≥90 лет с ФП, которых разделили на группы в зависимости от антитромботической терапии (варфарин, антиагреганты или не проводится) [18]. Частота ишемического инсульта и внутримозгового кровотечения достоверно не отличалась у больных, принимавших антиагреганты или не получавших какие-либо антитромботические средства. В то же время лечение варфарином привело к снижению риска ишемического инсульта (на 31%) по сравнению с этими группами и не сопровождалось увеличением риска внутримозгового кровотечения. Дополнительный анализ показал, что ПОАК по эффективности в профилактике ишемического инсульта не отличались от варфарина, однако риск внутримозгового кровотечения был значительно ниже (на 62%) при лечении препаратами этой группы. Результаты исследования иллюстрируют положение современных российских и европейских рекомендаций о том, что назначение антиагрегантов с целью профилактики инсульта у пациентов с ФП нецелесообразно.

Те же авторы ретроспективно сопоставили результаты применения ПОАК (ривароксабана, дабигатрана или апиксабана) и варфарина у 64169 больных с неклапанной ФП, разделенных на страты с учетом возраста (65-74, 75-89 и ≥90 лет). Анализировали различные конечные точки, включая ишемический инсульт, внутримозговое кровотечение, большое кровотечение, смерть от любых причин, а также нежелательные исходы в целом (внутримозговое кровотечение, большое кровотечение или смерть от любых причин) [19]. В целом лечение ПОАК у пациентов в возрасте ≥65 лет привело к достоверному снижению риска всех указанных исходов по сравнению с варфарином. Хотя результаты сравнения несколько отличались в возрастных когортах пациентов, тем не менее, даже у больных в возрасте ≥90 лет они были в пользу ПОАК. Более того, лечение этими препаратами у пациентов старшего возраста сопровождалось более значительным снижением риска внутримозгового кровотечения и суммарного риска нежелательных исходов по сравнению с таковыми в группе варфарина.

Тайваньские авторы сопоставили также результаты лечения варфарином и отдельными ПОАК более чем у 15000 пациентов в возрасте ≥85 лет с неклапанной ФП на основании анализа тех же конечных точек [20]. Сравнение каждого ПОАК, в том числе дабигатрана, ривароксабана и апиксабана, с варфарином проводили в группах пациентов, подобранных по различным исходным показателям, чтобы исключить их возможное влияние на эффективность и/или безопасность терапии. При лечении ривароксабаном по сравнению с варфарином было выявлено достоверное снижение риска ишемического инсульта (на 22%), внутримозгового кровотечения (на 55%), смерти (на 44%) и нежелательных исходов в целом (на 36%). Увеличение безопасности антикоагулянтной терапии было отмечено и при применении дабигатрана (снижение риска внутримозгового кровотечения, смерти и нежелательных исходов в целом) и апиксабана (снижение риска смерти и нежелательных исходов в целом), однако снижения риска ишемического инсульта при лечении этими препаратами по сравнению с варфарином выявлено не было.

C. Coleman и соавт. проанализировали результаты лечения ривароксабаном у 4398 пациентов в возрасте ≥80 лет с неклапанной ФП на основании административной базы данных [21]. Группу сравнения составили 4398 пациентов с ФП, получавших варфарин и подобранных по различным показателям (propensity score). Лечение ривароксабаном привело к снижению относительного риска развития системных эмболий и ишемического инсульта на 39% по сравнению с варфарином. Частота больших кровотечений не отличалась между группами, хотя геморрагический инсульт и внутримозговое кровотечение несколько реже развивались в группе ривароксабана.

В целом в ретроспективных исследованиях, проводившихся на основании анализа реальной клинической практики, преимущества ПОАК перед варфарином у пациентов в возрасте ≥80 лет были даже более значительными, чем в рандомизированных клинических исследованиях. Интерпретировать эти данные следует с осторожностью с учетом отсутствия рандомизации и ретроспективного дизайна, хотя в подобных исследованиях всегда вносится поправка на возможные различия целого ряда исходных показателей, что позволяет повысить надежность полученных данных.

Хотя польза применения антикоагулянтов с ФП не вызывает сомнения, однако на практике врачи далеко не всегда назначают эти препараты даже при наличии высокой угрозы инсульта. I. Ogilvie и соавт. провели систематизированный обзор исследований, в которых изучалась тактика профилактики инсульта у пациентов с ФП в обычной клинической практике [22]. В большинстве исследований частота назначения антикоагулянтов больным группы высокого риска была ниже 70% (указанный показатель был выбран авторами в качестве критерия неадекватности профилактики инсульта) даже у больных, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку. V. Baczek и соавт. изучили зависимость между частотой применения антикоагулянтов у пациентов с ФП и возрастом [23]. Авторы показали, что американские врачи не так часто назначают пероральные антикоагулянты молодым пациентам с ФП, вероятно, считая риск инсульта невысоким. С возрастом частота антикоагулянтной терапии увеличивалась, однако после достижения возраста около 75-80 лет она вновь снижалась. Основными препятствиями к назначению оральных антикоагулянтов людям старческого возраста являются опасения врачей по поводу кровотечений и сомнения в положительном соотношении пользы и риска антикоагулянтной терапии, хотя приведенные выше данные рандомизированных и наблюдательных исследований свидетельствуют об обратном.

Недавно были опубликованы результаты наблюдательного исследования SAFIR-AC, в котором у 1903 пациентов в возрасте ≥80 лет с ФП сравнивали безопасность ривароксабана и непрямых антикоагулянтов [24]. Это проспективное исследование было уникальным, так как самому молодому пациенту было 80 лет, а средний возраст больных составил 86 лет. При этом почти четверть (23%) пациентов были в возрасте старше 90 лет. Как и следовало ожидать, у больных, включенных в исследование SAFIR-AC, были высокими частота сопутствующих заболеваний (средний балл по шкале Чарльсона 6,7±2,0) и риск инсульта (CHA2DS2-VASc – 4,6±1,4). Риск развития больших, внутримозговых, желудочно-кишечных кровотечений, ишемического инсульта и смерти от любых причин анализировали в течение 1 года после назначения антикоагулянтов с помощью модели множественной регрессии Кокса и в когортах пациентов, сопоставимых по исходным показателям (propensity score). Лечение ривароксабаном привело к достоверному снижению риска больших кровотечений (на 34% в модели Кокса и на 47% в сопоставимых когортах) по сравнению с антагонистами витамина К (рис. 2), а также риска смертельных кровотечений, в основном за счет значимо меньшей частоты внутримозговых кровотечений (на 41% и 74%, соответственно, в двух моделях), которые составили около двух третей от всех фатальных геморрагических осложнений. Частота желудочно-кишечных кровотечений была также ниже при лечении ривароксабаном, однако разница риска их развития не была подтверждена в двух статистических моделях. При лечении ривароксабаном отмечена также тенденция к снижению риска ишемического инсульта.

Таким образом, результаты рандомизированных контролируемых исследований и ретроспективных и проспективных исследований, проводившихся в обычной клинической практике, свидетельствуют о том, что у пациентов в возрасте ≥80 лет ПОАК по эффективности как минимум не уступают варфарину и другим антагонистам витамина К, но имеют достоверные преимущества по безопасности, прежде всего за счет значительного снижения риска внутримозговых кровотечений.

Профилактика сердечно-сосудистых исходов у пациентов c ФП

В соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов и российскими рекомендациями, для улучшения прогноза необходим комплексный подход к терапии ФП. Это означает, что наряду с профилактикой инсульта важно уделять особое внимание коррекции риска сердечно-сосудистых осложнений и лечению сопутствующих заболеваний [4]. Сердечно-сосудистые исходы, в частности инфаркт миокарда, нередко служат причиной смерти у больных с неклапанной ФП. В рандомизированных контролируемых исследованиях ПОАК доля этих исходов в структуре причин смертности больных с ФП составила 46% [25]. У больных с ФП риск развития инфаркта миокарда выше, чем у пациентов с синусовым ритмом. Например, в проспективном исследовании REGARDS, в которое были включены около 24000 пациентов без коронарной болезни сердца, ФП ассоциировалась с двухкратным увеличением риска инфаркта миокарда, а выявленная связь оставалась статистически значимой после внесения поправки на различные факторы, включая уровни липидов, АД, индекс массы тела, применение сердечно-сосудистых препаратов и др. [26]. Увеличение риска развития инфаркта миокарда у пациентов с ФП (относительный риск 1,54; 95% доверительный интервал [ДИ] 1,26–1,85) было выявлено и при мета-анализе 15 когортных исследований [27]. В этом же мета-анализе ФП ассоциировалась со значительным увеличением риска сердечной недостаточности (относительный риск 4,62, 95% ДИ 3,13–6,83). Связь между ФП и инфарктом миокарда, в отличие от инсульта и сердечной недостаточности, вероятно, не является причинно-следственной, а скорее отражает общность факторов риска двух состояний, что не исключает необходимость профилактики сердечнососудистых исходов.

В наблюдательных исследованиях частота инфаркта миокарда у пациентов с ФП варьировалась от 0,4% до 2,5% в год, однако она была значительно выше при наличии стабильной коронарной болезни сердца (11,5% в год), поражения периферических артерий (4,5% в год), сердечной недостаточности (2,9% в год), а также у больных, перенесших вмешательства на коронарных артериях (6,3% в год) [28]. В Cardiovascular Health Study наличие ФП ассоциировалось с увеличением риска развития инфаркта у пациентов в возрасте как 80 лет, так и <80 лет [29]. Для оценки риска основных сердечно-сосудистых событий, в том числе смертельного и несмертельного инфаркта миокарда, реваскуляризации коронарных артерий и смерти от сердечнососудистых причин, у пациентов с ФП используется шкала 2MACE (от 0 до 7 баллов), одним из компонентов которой является возраст старше 75 лет (2 балла). Значение индекса по этой шкале ≥3 позволяет с высокой чувствительностью и специфич нос тью предсказать развитие неблагоприятных исходов у пациентов с неклапанной ФП [30].

Для профилактики инфаркта миокарда и смерти от сердечно-сосудистых причин у пациентов с ФП необходима модификация факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе гиперхолестеринемии, гипергликемии, массы тела и т.п., которая может оказать благоприятное влияние и на течение самой аритмии [31]. С целью снижения риска артериальных тромботических осложнений у больных с синусовым ритмом используют также антиагреганты, которые нередко назначают в сочетании с антикоагулянтами и больным с ФП, хотя двойная антитромботическая терапия сопровождается дополнительным увеличением риска кровотечений. В соответствии с Европейскими рекомендациями по ведению больных с ФП (2020 г.) пациентам с неклапанной ФП и стабильной ИБС рекомендуется монотерапия антикоагулянтом [4]. Комбинированная терапия антикоагулянтом и антиагрегантом, например, ПОАК и клопидогрелом, при отсутствии ишемических осложнений обоснована только в течение первого года после неосложненного стентирования коронарных артерий у пациентов с острым коронарным синдромом и в течение 6 мес у пациентов с хронической ИБС. Короткий курс тройной антитромботической терапии пероральным антикоагулянтом, ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом (например, в течение ≤1 недели) целесообразно проводить у части пациентов с ФП, перенесших острый коронарный синдром или чрескожное вмешательство на коронарных артериях, у которых имеется высокий риск ишемических осложнений [4].

В проспективном наблюдательном исследовании ATHERO-AF у 2366 пациентов с неклапанной ФП (средний возраст 75,1±9,0 лет) сравнивали эффективность непрямых антикоагулянтов и ПОАК в профилактике сердечно-сосудистых исходов, включая фатальный и нефатальный инфаркт миокарда, вмешательства на коронарных артериях и смерть от сердечно-сосудистых причин [32]. В течение в среднем около 3 лет лечение ПОАК привело к значительному снижению риска сердечно-сосудистых осложнений в целом (на 36%) и инфаркта миокарда (на 50%) по сравнению с антагонистами витамина К.

Более высокую эффективность ПОАК в профилактике сердечно-сосудистых осложнений демонстрируют и результаты некоторых других исследований. В ретроспективном исследовании сравнивали ривароксабан (n=3257) и варфарин (n=5046) у пациентов с неклапанной ФП, сочетавшейся с коронарной болезнью сердца и/или заболеванием периферических артерий [33]. С помощью модели множественной регрессии Кокса авторы оценивали риск различных сердечно-сосу дистых исходов (ишемический инсульт, инфаркт миокарда и необходимость в реваскуляризации периферической артерии/ампутации конечности) и больших кровотечений. Лечение ривароксабаном привело к снижению риска развития сердечно-сосудистых исходов на 32% по сравнению с варфарином, в то время как частота больших кровотечений была сходной в двух группах.

По данным нескольких мета-анализов клинических исследований, в которых антикоагулянты применяли по различным показаниям, отдельные ПОАК могут отличаться по эффективности в профилактике инфаркта миокарда. При мета-анализе 28 рандомизированных клинических исследований (n=138948), в которых ПОАК сравнивали с варфарином, эноксапарином, ацетилсалициловой кислотой и/или плацебо, было выявлено снижение риска развития инфаркта миокарда при лечении ривароксабаном по сравнению с контролем (на 22%). В то же время при применении дабигатрана риск развития острого коронарного синдрома был выше, чем в контрольной группе (на 30%), а при применении апиксабана существенно не изменился [34]. Сходные данные были получены и другими авторами. Y. Loke и соавт. при мета-анализе 27 рандомизированных контролируемых клинических исследований выявили снижение риска коронарных осложнений при применении ривароксабана [35].

ФП и хроническая болезнь почек

По крайней мере у трети больных ФП сочетается с хронической болезнью почек (ХБП) III-V стадии, т.е. снижением расчетной скорости клубочковой фильтрации (СКФ) <60 мл/мин/1,73 м2 [36]. По данным российских регистров РЕКВАЗА и РЕКУР-ФП, частота ХБП у пациентов с ФП превышала 40% [37,38]. В российском исследовании среди 2983 госпитализированных пациентов с неклапанной ФП снижение СКФ <45 мл/мин/1,73 м2 было выявлено в 27% случаев [39]. Особенно часто сочетание ФП и ХБП наблюдается у пациентов старческого возраста, учитывая прогрессирующее ухудшение функции почек с возрастом. По данным мета-анализа 4 рандомизированных клинических исследований ROCKET AF, RE-LY, ARISTOTLE и ENGAGE AF-TIMI 48, при лечении ПОАК у пациентов с ФП и нарушенной функцией почек было отмечено достоверное снижение относительного риска развития инсульта и системных эмболий на 20% (p<0,01), больших кровотечений на 21% (р=0,017) и смерти от любых причин на 9% (р=0,031) по сравнению с таковым при применении варфарина [40]. "Чистая" польза ПОАК, которую оценивали с учетом риска не только инсульта/системных эмболий, но и кровотечений, возрастала по мере ухудшения функции почек и была больше всего у пациентов с клиренсом креатинина 30-50 мл/мин. По данным субанализа исследования ROCKET AF, лечение ривароксабаном в дозе 15 мг один раз в день у больных с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин сопровождалось снижением риска кровотечений из жизненноважных органов и смертельных кровотечений по сравнению с варфарином [41].

Лечение ПОАК у пациентов с неклапанной ФП может улучшить почечные исходы по сравнению с варфарином [42]. Любые антикоагулянты могут вызвать развитие острого почечного повреждения (ОПП), связанного с чрезмерной антикоагуляцией и кровоизлияниями в клубочки почек. При лечении ПОАК это осложнение встречается реже, чем при применении варфарина, по-видимому, за счет более предсказуемого антикоагулянтного действия. В ретроспективном исследовании почечные исходы были проанализированы у 72000 пациентов с ФП, начавших лечение ривароксабаном или варфарином в течение предыдущих 12 мес [43]. Терапия ривароксабаном ассоциировалась со снижением риска развития ОПП на 19% и ХБП 5 стадии на 18% по сравнению с варфарином. Сходные данные были получены в ретроспективном исследовании более чем у 21000 пациентов с сахарным диабетом и неклапанной ФП. В этом исследовании риск развития ОПП при лечении ривароксабаном снизился на 17% по сравнению с таковым в группе варфарина, а риск развития ХБП 5 стадии – на 18% [44]. В другом ретроспективном исследовании у 9769 пациентов с неклапанной ФП лечение ПОАК в течение 2 лет ассоциировалось с достоверным снижением риска развития различных почечных исходов по сравнению с варфарином [45]. Снижение риска прогрессирования ХБП и развития ОПП было отмечено при применении ривароксабана и дабигатрана, в то время как при лечении апиксабаном риск почечных исходов не изменился.

В российском многоцентровом проспективном рандомизированном исследовании сравнивали показатели безопасности ривароксабана и варфарина и их влияние на функцию почек у 109 пациентов с неклапанной ФП и ХБП 4-й стадии или устойчивым снижением СКФ до 15–29 мл / мин / 1,73 м2 [46]. Частота небольших кровотечений и всех клинических значимых кровотечений при применении варфарина была достоверно выше, чем при лечении ривароксабаном. Кроме того, в группе ривароксабана выявлено значимое улучшение динамики уровня креатинина и СКФ.

Приверженность к лечению антикоагулянтами

В исследовании ARIC-NCS частота умеренных когнитивных расстройств и деменции у пациентов с ФП составила 40% и превышала таковую у пациентов с синусовым ритмом [47], что может быть следствием не только более высокой частоты инсульта, но и других факторов (бессимптомные инфаркты мозга, микрокровоизлияния, ишемия головного мозга). Когнитивные нарушения ограничивают независимость пациентов старческого возраста, затрудняют их лечение и снижают вероятность строгого выполнения врачебных рекомендаций, прежде всего в отношении мониторирования МНО при лечении антагонистами витамина К. Неадекватный контроль этого показателя может отразиться не только на эффективности, но и безопасности антикоагулянтной терапии. Например, увеличение МНО ≥5,0 повышает риск кровотечений при лечении варфарином, а при значении МНО ≥3,5 у пациентов пожилого возраста увеличивается риск внутримозговых кровоизлияний [48,49]. В контролируемом исследовании ROCKET AF частота указанных значений МНО в группе варфарина была относительно невысокой (1,3% и 11,6% времени, соответственно), однако в клинической практике она может быть выше, как и частота кровотечений при применении варфарина [17].

Отсутствие необходимости в мониторировании МНО и титровании дозы и низкий риск взаимодействия с другими лекарственными средствами, отличающие ПОАК от антагонистов витамина К, облегчают их применение у пациентов старческого возраста и могут способствовать повышению приверженности к лечению. Практически все пациенты в возрасте старше 75 лет периодически пропускают прием антикоагулянтов [50]. А.Н. Туров и соавт. сопоставивили приверженность к терапии различными ПОАК у 431 пациента старше 75 лет с ФП/трепетанием предсердий [51]. При двукратном приеме препаратов нарушения режима, дозы и схемы приема препаратов наблюдались чаще (63,9% для дабигатрана и 59,8% для апиксабана), чем при однократном режиме дозирования (45,5% для ривароксабана). Основными причинами нарушения приверженности к лечению у пациентов старческого возраста были пропуск очередного планового приема (43,6%) и изменение кратности приема препарата (16,9%). Частота приема дабигатрана и апиксабана, которые необходимо принимать два раза в сутки, нарушалась в 27,7% и 28,7% случаев, соответственно, а ривароксабана, который назначают один раз в сутки, – в 1,1%. Преимуществом ривароксабана является также маленький размер таблетки (0,6 см), которую можно измельчить и смешать с водой или жидкой пищей.

Заключение

Для улучшения прогноза пациентов с ФП, достигших 80-летнего возраста, необходимы не только профилактика инсульта, но и снижение риска развития других сердечно-сосудистых исходов и ухудшения функции почек. Результаты рандомизированных контролируемых и наблюдательных исследований свидетельствуют о том, что ПОАК у пациентов в возрасте ≥80 лет с ФП по крайней мере не уступают антагонистам витамина К по эффективности в профилактике ишемического инсульта, но реже вызывают жизнеугрожающие кровотечения, прежде всего внутримозговые. Так, снижение риска развития больших и внутримозговых кровотечений, в том числе смертельных, при лечении ривароксабаном было продемонстрировано в проспективном исследовании SAFIR-AC, в которое включали только больных в возрасте 80 лет и старше. По данным мета-анализов клинических исследований, лечение ривароксабаном было эффективным и в профилактике инфаркта миокарда по сравнению с контролем. В ретроспективных исследованиях применение этого препарата сопровождалось также снижением риска прогрессирования ХБП и развития ОПП. Применение ПОАК, особенно ривароксабана, который назначают один раз в день, позволяет повысить повысить приверженность к лечению у людей, достигших 80-летнего возраста.