Лекции

Общие принципы антимикробной терапии инфекционного эндокардита

DOI
10.32756/0869-5490-2019-2-57-60
Скачать статью в PDF

Назначение адекватной антимикробной терапии пациентам с инфекционным эндокардитом приводит к снижению смертности и излечению с минимальными анатомическими изменениями клапанного аппарата сердца. При этом следует отметить, что существующая практика назначения антимикробных препаратов при инфекционном эндокардите в Российской Федерации не всегда соответствует современным рекомендациям.

Несмотря на достигнутый прогресс в ранней диагностике и лечении, инфек ционный эндокардит (ИЭ) продолжает ассоциироваться с развитием тяжелых осложнений и высокой смертностью [1]. В течение последних десятилетий увеличилось количество и изменилось соотношение основных факторов риска ИЭ. Наиболее важную роль стали играть инъекционная наркомания, кардиохирургические операции и инвазивные медицинские манипуляции, что привело к смене ведущего возбудителя, которым в настоящее время, согласно большинству исследований, является Staphy lo coccus aureus [2,3].

В последние годы отмечается рост резистентности большинства возбудителей к антимикробным препаратам, применяемым в клинической практике. В случае ИЭ основную проблему представляют метициллинорезистентные штаммы S. aureus (MRSA) и штаммы Enterococcus spp. с высоким уровнем резистентности к аминогликозидам [1,4]. Долгое время единственным антибиотиком, высоко активным в отношении MRSA, был ванкомицин. Однако в последние годы все чаще регистрируются случаи сниженной чувствительности S. aureus к данному препарату. В настоящее время разработаны и внедрены в клиническую практику несколько новых антистафилококковых препаратов. Одним из них является даптомицин, обладающий высокой активностью как в отношении метициллиночувствительных штаммов S. aureus (MSSA), так и MRSA, а также в отношении штаммов со сниженной чувствительностью к гликопептидам [5]. Следует отметить, что преобладание S. aureus в структуре возбудителей ИЭ обусловливает острое течение инфекционного процесса и высокую частоту тромбоэмболических ос лож нений [6,7].

Принципы антимикробной терапии инфекционного эндокардита

Основополагающими принципами лечения пациентов с ИЭ являются своевременное назначение и длительное проведение антимикробной терапии. При этом предпоч тительно применение препаратов с бак терицидной активностью в высоких дозах [5,8]. При ведении пациентов с ИЭ чаще всего используются рекомендации Европей ского общества кардиологов 2015 г., в соответствии с которыми антимикробная терапия данного заболевания должна по возможности носить этиотропный характер [8].

В этиологической структуре ИЭ ведущую роль играют грамположительные микроорганизмы, среди которых чаще всего выделяют стафилококки, стрептококки и энтерококки [1]. В случае выделения стрептококков препаратами выбора являются бензилпенициллин, амоксициллин и цефтриаксон. При аллергии на бета-лактамные антибиотики допустимо применение ванкомицина. С целью сокращения сроков антимикробной терапии до 2 недель рекомендуется добавление аминогликозидов II поколения (табл. 1 и 2) [8].

ТАБЛИЦА 1. Антимикробная терапия ИЭ, вызванного высокочувствительными штаммами стрептококков (минимальная подавляющая концентрация пенициллина ≤0,125 мг/л)
Препараты Доза, путь ведения Длительность Комментарий
Четырехнедельная терапия
   Бензилпенициллин или 12-18 млн ЕД/сут в/в в 4-6 введени 4 недели Предпочтительно у пациентов старше 65 лет, с
   амоксициллин или 100-200 мг/кг/сут в/в в 4-6 введений 4 недели нефропатией и поражением VIII пары черепномозговых
   цефтриаксон 2 г/сут в/в или в/м в 1 введение 4 недели нервов. При ИЭ протезированных клапанов – 6 нед
Двухнедельная терапия
   Бензилпенициллин или 12-18 млн ЕД/сут в/в в 4-6 введений 2 недели Допустимо в случае неосложненного ИЭ
   амоксициллин или 100-200 мг/кг/сут в/в в 4-6 введени 2 недели нативных клапанов
   цефтриаксон + 2 г/сут, в/в или в/м в 1 введение 2 недели
   гентамицин или 3 мг/кг/сут в/в или в/м в 1 введение 2 недели
   нетилмицин 4-5 мг/кг/сут в/в в 1 введение 2 недели
При аллергии на бета-лактамы
   Ванкомицин 30 мг/кг/сут в/в в 2 введения 4 недели При ИЭ протезированных клапанов – 6 нед

ТАБЛИЦА 2. Антимикробная терапия ИЭ, вызванного относительно резистентными штаммами стрептококков (минимальная подавляющая концентрация пенициллина 0,250-2 мг/л)
Препараты Доза, путь ведения Длительность Комментарий
Стандартная схема
   Бензилпенициллин или 12-18 млн ЕД/сут в/в в 4-6 введени 4 недели При ИЭ протезированных клапанов – 6 нед
   амоксициллин или 100-200 мг/кг/сут в/в в 4-6 введений 4 недели
   цефтриаксон 2 г/сут в/в или в/м в 1 введение 4 недели
   гентамицин 3 мг/кг/сут в/в или в/м в 1 введение 2 недели
При аллергии на бета-лактамы
   Ванкомицин + 30 мг/кг/сут, в/в в 2 введения 4 недели При ИЭ протезированных клапанов – 6 нед
   гентамицин 3 мг/кг/сут в/в или в/м в 1 введение 2 недели

В случае бактериемии, вызванной MSSA, при поражении как нативных, так и протезированных клапанов препаратом выбора считают оксациллин (табл. 3). У пациентов с аллергией на бета-лактамы или имеющих бактериемию, вызванную MRSA, предпочтение следует отдавать ванкомицину (табл. 4) [8].

ТАБЛИЦА 3. Антимикробная терапия ИЭ, вызванного MSSA
Препараты Доза, путь ведения Длительность Комментарий
Нативные клапаны
   Оксациллин 12 г/сут в/в в 4-6 введений 4-6 недель Сопутствующее назначение гентамицина
   Ко-тримоксазол + 4,8/0,96 г/сут в/в в 4-6 введений 1 нед в/в и 5 нед внутр не показано в виду высокого риска
   клиндамицин 1,8 г/сут в 3 ведения 1 неделя нефротоксичности
Протезированные клапаныы
   Оксациллин + 12 г/сут, в/в в 4-6 введений ≥6 недель Предпочтительно введение аминогли
   рифампицин + 0,9-1,2 г/сут в/в или внутрь в 2-3 введения ≥6 недель козида 1 раз в сутки с целью уменьшения
   гентамицин 3 мг/кг/сут, в/в или в/м в 1-2 введения 2 недели риска нефротоксичности

ТАБЛИЦА 4. Антимикробная терапия ИЭ, вызванного MRSA
Препараты Доза, путь ведения Длительность Комментарий
Нативные клапаны
   Ванкомицин 30-60 мг/кг/сут в/в в 2-3 введения 4-6 недель Даптомицин более эффективен, чем
   Даптомицин 10 мг/кг/сут в/в в 1 введение 4-6 недель ванкомицин в отношении MSSA и
   Ко-тримаксозол + 4,8/0,96 г/сут в/в 4-6 введений 1 нед в/в и 5 нед внутрь MRSA (минимальная подавляющая
   клиндамицин 1,8 г/сут в 3 введения 1 неделя концентрация >1 мг/л)
Протезированные клапаныы
   Ванкомицин + 30-60 мг/кг/сут, в/в в 2-3 введения ≥6 недель Предпочтительно введение аминогликозида
   рифампицин + 0,9-1,2 г/сут в/в или внутрь в 2-3 введения ≥6 недель козида 1 раз в сутки с целью уменьшения
   гентамицин 3 мг/кг/сут в/в или в/м в 1-2 введения 2 недели ния риска нефротоксичности

В условиях ведущей роли S. aureus в этиологической структуре ИЭ и увеличения частоты бактериемии, вызванной MRSA, проведено достаточно большое количество исследований, в которых сравнивали эффективность и безопасность стандартной схемы (ванкомицин + гентамицин) и даптомицина. В большинстве из них даптомицин не уступал стандартной схеме по эффективности, что обосновывает его назначение при бактериемии, вызванной MRSA. Преимуществами даптомицина являются отсутствие нефротоксичности, а также гораздо более низкий уровень резистентности микроорганизмов по сравнению с ванкомицином. Вместе с тем, высокая стоимость даптомицина и отсутствие дженериков существенно ограничивают частоту назначения этого препарата [8].

Учитывая возможность образования биопленок при стафилококковом ИЭ протезированных клапанов, с целью повышения эффективности терапии через 3-5 дней после ее назначения рекомендуется добавление рифампицина [3,8].

При энтерококковой этиологии ИЭ препаратами выбора являются аминопенициллины или гликопептиды в сочетании с аминогликозидами II поколения (табл. 5) [8].

ТАБЛИЦА 4. Антимикробная терапия ИЭ, вызванного MRSA
Препараты Доза, путь ведения Длительность Комментарий
Амоксициллин + 200 мг/кг/сут в/в в 4-6 введений 4-6 недель 6 недель в случае сохранения симптомов более 3
гентамицин 3 мг/кг/сут в/в или в/м в 1 введение 2-6 недель мес или при поражении протезированных клапанов
Ампициллин + 200 мг/кг/сут в/в в 4-6 введений 6 недель Активность в отношении Enterococcus faecalis
цефтриаксон 4 г в/в или в/м в 2 введения 6 недель
Ванкомицин + 30 мг/кг/сут, в/в в 2 введения 6 недель
гентамицин 3 мг/кг/сут, в/в или в/м в 1 введение 6 недель

Следует отметить, что несмотря на многообразие факторов риска, грамотрицательные микроорганизмы, за исключением бактерий группы HACEK, являются нетипичными возбудителями ИЭ. В случае же выделения последних препарат выбора – цефтриаксон, длительность назначения которого при поражении нативных клапанов составляет 4 недели, а при поражении протезированных клапанов – 6 недель [8].

В Российской Федерации регистрируется крайне низкая частота выделения этиологически значимых возбудителей при проведении бактериологического исследования крови. Так, согласно результатам многоцентрового фармакоэпидемиологического исследования МАЭСТРО, включавшего 406 пациентов с ИЭ из 11 многопрофильных стационаров 9 городов Россий ской Федерации, этиология заболевания была установлена только в 35,5% случаев [1]. При выборе стартовой антимикробной терапии у пациентов с отрицательным результатом бактериологического исследования крови необходимо принимать во внимание наличие соответствующих факторов риска [8,9].

Несмотря на отсутствие на сегодняшний день четких доказательств преимущества комбинированной антимикробной терапии ИЭ перед монотерапией, в ряде случаев комбинированное назначение антибиотиков имеет принципиально важное значение. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что комбинированная антимикробная терапия способствует профилактике рецидивов и снижению длительности лечения, особенно при энтерококковой этиологии заболевания [8,10]. Вместе с тем, в соответствии с результатами исследования МАЭСТРО назначение комбинированной стартовой антимикробной терапии отмечено лишь в 41% случаев ИЭ [2].

Наиболее частыми комбинациями антимикробных препаратов при терапии пациентов с ИЭ являются сочетания бета-лактамных антибиотиков или гликопептидов с аминогликозидами, хотя указанные схемы вызывают опасения ввиду возможной нефротоксичности. В последнее время в медицинской литературе появляется все больше работ, в которых доказываются эффективность и снижение риска возникновения нежелательных лекарственных реакций при применении потенциально более безопасных комбинаций, прежде всего ампициллина с цефтриаксоном при ИЭ, вызванном Enterococcus faecalis [11,12]. Еще одним способом снижения риска развития нефротоксичности, закрепленным в рекомендациях Европейского общества кардиологов 2015 г., является однократное введение суточной дозы аминогликозидов [8].

Длительность антимикробной терапии пациентов с ИЭ составляет 4-6 недель, в ряде случаев достигает 8 недель. Однако не всегда имеется возможность госпитализации пациента на столь длительный срок, в связи с чем обсуждается амбулаторное применение парентеральных антимикробных препаратов, которое допустимо лишь в тех случаях, когда у госпитализированного в стационар пациента отмечается положительная клиническая динамика, отсутствует высокий риск развития осложнений и имеются необходимые условия для ухода в амбулаторных условиях [8]. Возможность амбулаторного применения антимикробных препаратов при ИЭ подтверждается данными C. Monteiro и С. Cobbs, которые проанализировали опыт амбулаторного лечения 277 пациентов с ИЭ в 14 исследованиях. У 223 из них была подтверждена клиническая эффективность такой терапии [13].

При ИЭ считают предпочтительным парентеральный путь введения антимикробных препаратов. Однако в ряде случаев, например, у инъекционных наркоманов, он может быть затруднен из-за поражения вен. В связи с этим в течение последних лет изучается возможность перорального применения антимикробных препаратов у пациентов с ИЭ. Чаще всего в таких случаях назначают аминопенициллины (амоксициллин), фторхинолоны (ципрофлоксацин), оксазолидиноны (линезолид) и рифампицин [14,15]. При этом следует отметить, что в случае стафилококковой природы инфекционного процесса пероральный путь ведения антимикробных препаратов возможен исключительно при наличии ответа на двухнедельную парентеральной терапию [8]. Вместе с тем, необходимо подчеркнуть, что возможность применения пероральной антимикробной терапии при ИЭ требует дальнейшего изучения.

Основными показаниями к раннему хирургическомувмешательству при ИЭ являются быстро прогрессирующая сердечная недостаточность, неконтролируемая инфекция (отсутствие положительной динамики при адекватно назначенной антимикробной терапии) и профилактика тромбоэмболических осложнений при высоком риске их развития (подвижные вегетации размером более 10 мм с потенциальным сочетанием инфицирования стафилококковой и грибковой этиологии и поражением митрального клапана) [8].

Заключение

Своевременная диагностика ИЭ и назначение антимикробной терапии приводят к значительному снижению риска развития анатомических изменений клапанов сердца. Вместе с тем, в Российской Федерации в большинстве случаев адекватное назначение антимикробных препаратов при ИЭ отмечается только в условиях крупных многопрофильных стационаров [2]. С целью повышения эффективности лечения к ведению пациентов с ИЭ рекомендуется привлекать специалистов различного профиля, включая кардиолога, врача функциональной диагностики, клинического фармаколога и кардиохирурга [16]. Несмотря на установленные алгоритмы антимикробной терапии в отношении подавляющего большинства случаев ИЭ, продолжаются дискуссии специалистов, касающиеся вопросов терапии ИЭ стафилококковой этиологии и эмпирической антибиотикотерапии данной нозологии. В современных международных рекомендациях отмечено, что если инфекционный процесс не поддается контролю при назначении антимикробной терапии, необходимо хирургическое лечение [8]. Вместе с тем, многие отечественные специалисты призывают подходить к решению данного вопроса очень осмотрительно, учитывая, что качество жизни консервативно пролеченных пациентов значительно выше по сравнению с теми, кто перенес оперативное вмешательство на клапанном аппарате сердца и вынуждены впоследствии постоянно принимать непрямые антикоагулянты.

Используемые источники

  1. Данилов А.И., Алексеева И.В., Аснер Т.В. и др. Этиология инфекционного эндокардита в России. Клиническая микробиология и антимикробная терапия 2015;17(1):4-10. [Danilov AI, Alekseeva IV, Asner TV, et al. Etiology of infective endocarditis in Russia. Klinicheskaya mikrobiologiya i antimikrobnaya terapiya 2015;17(1):4-10 (In Russ.)].
  2. Данилов А.И., Козлов Р.С., Козлов С.Н., Дехнич А.В. Практика ведения пациентов с инфекционным эндокардитом в Российской Федерации. Антибиотики и химиотерапия 2017;62(1-2):7-11. [Danilov AI, Kozlov RS, Kozlov SN, Dekhnich AV. Real-life management of patients with infective endocarditis in the Russian Federation. Antibiotiki i himioterapiya 2017;62(1-2):7-11 (In Russ.)].
  3. Данилов А.И., Козлов С.Н., Евсеев А.В. Обновленные рекомендации Евро пей ского общества кардиологов по ведению пациентов с инфекционным эндокардитом. Вестник Смоленской государственной медицинской академии 2017;16(1):63-9. [Danilov AI, Kozlov SN, Evseev AV. New European So ciety of Cardiology guidelines on the management of patients with infective endocarditis.Vestnik Smolenskoj gosudarstvennoj medicinskoj akademii 2017; 16(1):63-9 (In Russ.)].
  4. Ватутин Н.Т., Тарадин Г.Г., Чаус Е.А., Смирнова А.С. Инфекционный эндо кардит у пожилых: от этиологических особенностей до лечения и профилактики. Российский кардиологический журнал 2016;1(129):80-9. [Vatutin NT, Taradin GG, Tchaus EA, Smirnova AS. Infective endocarditis in the elderly: from etiology to treatment and prevention. Russian Journal of Cardiology 2016;(1):80-9. (In Russ.)].
  5. Белов Б.С., Тарасова Г.М. Инфекционный эндокардит: современные подходы к антибактериальной терапии. Антибиотики и химиотерапия 2016;61(56):43-52. [Belov BS, Tarasova GM. Infective endocarditis: current approaches to antibacterial therapy. Antibiotiki i himioterapiya 2016;61(5-6):43-52 (In Russ.)].
  6. Пономарева Е.Ю. Инфекционный эндокардит: объективные трудности для клинициста. Архив внутренней медицины 2013;6:59-64. [Ponomareva EYu. Infective endocarditis: clinical issues. Arhiv vnutrennej mediciny 2013;6:59-64 (In Russ.)].
  7. Cresti A, Chiavarelli M, Scalese M, et. al. Epidemiological and mortality trends in infective endocarditis, a 17-year population-based prospective study. Cardiovasc Diagn Ther 2017;7(1):27-35.
  8. Habib G, Lancellotti P, Antunes MJ, et. al. 2015 ESC Guidelines for the management of infective endocarditis: The Task Force for the Management of Infective Endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC). Endorsed by: European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS), the European Association of Nuclear Medicine (EANM). Europ Heart J 2015;36(44):3075-128.
  9. Menu E, Gouriet F, Casalta JP, et. al. Evaluation of empirical treatment for blood culture-negative endocarditis. J Antimicrob Chemother 2017;72(1):290-8.
  10. Chirillo F, Scotton P, Rocco F, et. al. Management strategies and outcome for prosthetic valve endocarditis. Amer J Cardiol 2013;112(8):1177-81.
  11. Pericas JM, Cervera C, del Rio A, et. al. Changes in the treatment of Enterococcus faecalis infective endocarditis in Spain in the last 15 years: from ampicillin plus gentamicin to ampicillin plus ceftriaxone. Clin Microbiol Infect 2014;20:1075-83.
  12. Fernandez-Hidalgo N, Almirante B, Gavalda J, et. al. Ampicillin plus ceftriaxone is as effective as ampicillin plus gentamicin for treating Enterococcus faecalis infective endocarditis. Clin Infect Dis 2013;56:1261-8.
  13. Monteiro CA, Cobbs CG. Outpatients management of infective endocarditis. Curr Infect Dis Rep 2001;3(4):319-27.
  14. Seaton RA, Gonzalez-Ramallo VJ, Prisco V, et. al. Daptomycin for outpatient parenteral antibiotic therapy: a European registry. Intern J Antimicrob Agents 2013;41(5):468-72.
  15. Partridge DG, O'Brien E, Chapman AL, et. al. Outpatient parenteral antibiotic therapy for infective endocarditis: a review of 4 years' experience at a UK centre. Postgrad Med J 2012;88(1041):377-81.
  16. Chambers J, Sandoe J, Ray S, et. al. The infective endocarditis team: recommendations from an international working group. Heart 2014;100(7):524-7.

Версия на английском языке