Лекции

Поражение сердца при болезни Фабри: новые механизмы развития и подходы к лечению

Количество просмотров
95
Скачать статью в PDF

Болезнь Фабри (БФ) – редкая наследственная лизосомная болезнь накопления, обусловленная снижением активности α-галактозидазы А и накоплением гликосфинголипидов в сердце и других тканях. Поражение сердца при этом заболевании характеризуется гипертрофией левого желудочка и фиброзом миокарда, которые могут быть причиной развития аритмий и сердечной недостаточности. Помимо накопления гликосфинголипидов в патогенезе кардиомиопатии при БФ могут принимать участие и другие механизмы, в частности воспаление миокарда. Важное значение для ранней диагностики поражения сердца при БФ имеет применение современных визуализирующих методов исследования, прежде всего магнитно-резонансной томографии. Основной метод лечения БФ – внутривенное введение рекомбинантных препаратов α-галактозидазы А, которые позволяют замедлить прогрессирование заболевания и предотвратить сердечнососудистые осложнения, особенно если терапию начинают на более раннем этапе, когда отсутствуют необратимые изменения сердца и других органов. В Европе и США недавно разрешен к применению пероральный препарат мигаластат, который представляет собой шаперон, повышающий остаточную активность лизосомного фермента. Разра батываются и другие методы лечения, в том числе препараты, подавляющие образование гликосфинголипидов и генная терапия. Обсуждается возможность применения противовоспалительных средств.

Болезнь Фабри (БФ) – это редкая лизосомная болезнь накопления, которая обусловлена мутациями гена GLA, расположенного на Х-хромосоме и кодирующего синтез фермента α-галактозидазы А (α-Гал-A) [1]. Снижение активности этого фермента приводит к накоплению гликосфинголипидов, в том числе глоботриаозилцерамида (Gb3) и глоботриаозилсфингозина(лизо-Gb3), в различных органах и тканях, в частности в сердце, почках, сосудах, периферической нервной системе [2]. В общей популяции распространенность БФ варьируется от 1:40 000 до 1:117 000, хотя эти показатели могут быть занижены, так как при скрининге новорождxенных частота мутаций гена GLA достигала 1:8 800 [3].

Сегодня известно более 1000 мутаций гена GLA [4], которые разделяют на патогенные, не имеющие клинического значения или имеющие неясное клиническое значение [10]. При классической форме БФ, которая проявляется в детском возрасте и у мужчин характеризуется быстропрогрессирующим поражением внутренних органов, в том числе сердца, почек и центральной нервной системы, чаще всего обнаруживают нонсенс- или миссенс-мутации, приводящие к полному или частичному отсутствию активности α-Гал-A [1,2,5]. Выделяют также поздний вариант заболевания, ассоциированный с миссенс-мутациями, такими как p.N215S (распространена в Северной Америке и Европе), p.F113L (распространена в Португалии) и IVS4+919G>A (распространена на Тайване), и сохранением остаточной активности α-Гал-A [6-8]. При поздней форме БФ преимущественно поражается сердце. В отличие от мужчин, для женщин характерен мозаицизм, когда мутантный аллель экспрессируют не все клетки [9], а клиническая картина БФ варьируется от полного отсутствия симптомов или легкой формы, проявляющейся в более позднемвозрасте, до тяжелой формы, сходной с классической БФ. Основные кардиальные и внекардиальные проявления БФ, позволяющие заподозрить это заболевание, приведены в табл. 1.

ТАБЛИЦА 1. Кардиальные и внекардиальные симптомы, позволяющие заподозрить БФ (“красные флажки") [10]
Возраст появления Кардиальные Внекардиальные
Примечание: МРТ - магнитно-резонансная томография, ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка, ТИА - транзиторная ишемическая атака
Семейный анамнез Гипертрофия левого желудочка, особенно неясного
генеза, у родственников
Почечная недостаточность и/или ранний инсульт
у родственников
Детский и подростковый Короткий интервал PQ
Брадикардия
Нарушение хронотропного ответа
Нейропатическая боль
Ангиокератомы
Желудочно-кишечные нарушения
Вихревидная кератопатия
Гипогидроз и плохая переносимость тепла/холода и физической нагрузки
Альбуминурия
После 20 лет ЭКГ: атриовентрикулярная блокада
Эхокардиография: ГЛЖ с нормальной систолической функцией, снижение глобальной продольной деформации, небольшое расширение корня аорты, утолщение створок митрального и аортальная клапанов и их небольшая недостаточность
МРТ: ГЛЖ и папиллярных мышц, позднее накопление гадолиния, низкий нативный T1
ТИА или инсульт
Снижение слуха (прогрессирующее или внезапное)
Протеинурия и снижение функции почек
Лимфедема
Расширение базилярной артерии и очаговые изменения на МРТ головного мозга

Для подтверждения диагноза БФ необходимо определить активность α-Гал-А и провести молекулярно-генетическое исследование. У мужчин с классической БФ активность α-Гал-A резко снижена или не определяется, в то время как у пациентов с поздним вариантом заболевания она ниже нормы, но несколько выше, чем при классической БФ. У гетерозиготных женщин активность α-Гал-A может быть нормальной или незначительно снижена, поэтому диагноз устанавливают только на основании результатов генетического исследования. Если диагноз подтвержден, то необходимо провести семейный генетический скрининг в соответствии с X-сцепленным типом наследования [1].

Поражение сердца является одной из основных причин ухудшения качества жизни и смерти у пациентов с БФ [1,2,10]. Кардиомиопатия при этом заболевании часто не распознается, хотя может быть одной из причин сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса и аритмий у мужчин в возрасте старше 30 лет и женщин в возрасте старше 40 лет [5]. Поражение сердца развивается в молодом возрасте и проявляется гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ), которая сходна с гипертрофической кардиомиопатией (ГКМП) [11]. При скрининге на БФ среди более 5400 пациентов с ГЛЖ неясной этиологии и/или ГКМП частота патогенных мутаций гена GLA у мужчин и женщин составила, соответственно, 0,93% и 0,90% [12]. Таким образом, БФ может быть выявлена примерно у 1 из 100 пациентов с диагнозом ГКМП.

Важное значение для предотвращения прогрессирования БФ имеют ранняя диагностика заболевания и назначение ферментной заместительной терапии (ФЗТ) [13]. Диагностика и лечение кардиальных проявлений БФ улучшились благодаря более глубокому изучению патогенеза БФ и применению визуализирующих методов исследования сердца. Кроме того, расширяется арсенал методов лечения БФ, в частности недавно зарегистрирован шаперон для приема внутрь (мигаластат), разрабатываются новые рекомбинантные препараты ферментов, субстрат-редуцирующая и генная терапия [14].

Механизмы поражения сердца при болезни Фабри

Гликосфинголипиды накапливаются во всех типах клеток сердца – кардиомиоцитах, эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов, клетках эндокарда и проводящей ткани, фибробластах клапанов [15]. Накопление в миокарде приводит к прогрессирующей ГЛЖ и диастолической дисфункции, в интрамуральных сосудах – к их структурным и функциональным изменениям, которые вызывают ишемию миокарда (рис. 1) [16]. Фиброз и поражение проводящей ткани предрасполагают к возникновению желудочковых аритмий и нарушений проводимости (рис. 2).

Патогенез поражения сердца при болезни Фабри [10]
Рис. 1. Патогенез поражения сердца при болезни Фабри [10]

Однако накопление гликосфинголипидов – это не единственный фактор патогенеза БФ [17]. Гликосфин го липиды запускают вторичные процессы, которые вызывают биохимические и функциональные нарушения в миоцитах. Исследования in vitro показали, что накопление Gb3 в лизосомах индуцирует апоптоз, нарушает процессы эндоцитоза, аутофагию и синтез энергии в митохондриях [18]. Вследствие истощения энергетических субстратов, накопления сфингозина и других трофических нарушений могут активироваться механизмы клеточной гипертрофии, характерные для других форм ГКМП.

Клиническая эволюция поражения сердца при болезни Фабри [10]
Рис. 2. Клиническая эволюция поражения сердца при болезни Фабри [10]

Исследования биоптатов эндомиокарда свидетельствуют о том, что гликосфинголипиды вызывают дисфункцию саркомерных миофиламентов и лизис миофибрилл кардиомиоцитов [19]. Birket и соавт. [20] выявили усиление активности натриевых и кальциевых каналов, ведущее к увеличению и укорочению спонтанных потенциалов действия в кардиомиоцитах, полученных из индуцированных полипотентных стволовых клеток пациентов с БФ. Таким образом, влияя на электрические свойства кардиомиоцитов, гликосфинголипиды могут изменять экспрессию белков ионных каналов и/или транспортную функцию клеточных мембран. Namdar и соавт. [21] предположили, что электрокардиографические нарушения при БФ, в том числе укорочение интервала PR при отсутствии дополнительного пути проведения, могут быть вызваны ускорением проведения по миокарду предсердий и желудочков.

Представление о БФ как только о кардиомиопатии накопления было поставлено под сомнение результатами магнитно-резонансной томографии (МРТ) сердца с Т1- и Т2-картированием, позволяющим определить содержание липидов в миокарде и воспаление на различных стадиях заболевания. Полученные данные указывали на центральную роль воспаления в прогрессировании БФ на ранних стадиях [22,23]. Значение воспаления в патогенезе БФ и других лизосомных болезней накопления подтверждается также клиническими и экспериментальными данными [23-26]. Вследствие дефицита a-Гал-A замедляется разрушение липидных антигенов, что способствует их накоплению, в то время как Gb3 и лизо-Gb3 могут выступать как самостоятельные антигены, которые активируют естественные киллерные клетки и вызывают хроническое воспаление и аутоиммунные реакции. Изменения, опосредованные гликосфинголипидами, устраняются антителами к толл-подобному рецептору-4, что указывает на ключевую роль этого воспалительного каскада [24,25], который вызывает ремоделирование внеклеточного матрикса и фиброз, опосредованный фактором роста опухоли-β [27]. Нарушение аутофагии также способствует нарастанию воспаления и высвобождению активных окислительных радикалов [24]. Недавно Yogasundaram и соавт. [26] выявили повышение содержания биомаркеров воспаления и ремоделирования сердца, которое коррелировало с прогрессированием БФ, а в биоптатах эндомиокарда у пациентов с этим заболеванием наблюдали признаки хронического активного воспаления [28]. Knott и соавт. [16] показали связь между воспалением в миокарде, дисфункцией капилляров и нарушениями перфузии при раннем поражении сердца.

Стадии поражения сердца при болезни Фабри

Новые знания о патогенезе БФ и данные долгосрочного наблюдения за пациентами, получающими ФЗТ, изменили тактику ведения пациентов с поражением сердца. Хотя главным условием максимальной эффективности патогенетической терапии остается ранняя диагностика, важное клиническое значение имеет определение стадии поражения сердца с помощью визуализирующих методов и исследования биомаркеров (рис. 2).

Клиническая эволюция поражения сердца при болезни Фабри [10]
Рис. 3.Клинические проявления и результаты лабораторных и инструментальных исследований, которые могут указывать на болезнь Фабри [10].Более темным цветом обозначены более характерные признаки заболевания. рСКФ - расчетная скорость клубочковой фильтрации, ХСН - хроническая сердечная недостаточность.

По данным регистров, ГЛЖ при БФ определяется у 53% мужчин и ≥33% женщин в возрасте старше 30 лет, при этом в 60% случаев отмечаются симптомы сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса, боль в грудной клетке и аритмии [1,2,5]. Поэтому при неясном происхождении этих симптомов у взрослых пациентов следует заподозрить БФ. В соответствии с поэтапным подходом, предложенным для диагностики кардиомиопатий [29], наличие внесердечных характерных проявлений подкрепляет подозрение на классическую БФ (рис. 3, 4). Дифференциальная диагностика кардиальной формы БФ с другими вариантами ГКМП при отсутствии системных проявлений представляет трудности, особенно учитывая тот факт, что при БФ может наблюдаться любой тип ГЛЖ, например, верхушечная (рис. 5). Характерные кардиологические проявления могут быть использованы для исключения БФ у пациентов с ГЛЖ неясного происхождения, однако они имеют неодинаковую чувствительность и специфичность (рис. 3) [30]. В детском возрасте могут определяться минимальные электрокардиографические изменения, в частности укорочение интервала PQ и нарушения реполяризации, которые предшествуют развитию ГЛЖ [31]. При прогрессировании кардиомиопатии увеличивается вольтаж комплексов QRS, появляются признаки перегрузки левого желудочка и инверсия зубца Т в грудных отведениях. Могут возникать депрессия сегмента ST и инверсия зубца Т в нижнебоковых отведениях, отражающие фиброз задней и боковой стенок левого желудочка. Важный метод диагностики поражения сердца при БФ – эхокардиография, которая позволяет выявить концентрическую ГЛЖ, асимметричную гипертрофию сосочковых мышц и гипертрофию правого желудочка с нормальной систолической функцией, хотя ни один из перечисленных признаков не является патогномоничным. У пациентов с патогенными мутациями гена GLA измерение глобальной продольной деформации левого желудочка и speckle-tracking эхокардиография дают возможность выявить поражение сердца на ранней стадии, т.е. до развития ГЛЖ [11].

Алгоритм диагностики болезни Фабри у пациентов с гипертрофией левого желудочка неясного происхождения [10]
Рис. 4. Алгоритм диагностики болезни Фабри у пациентов с гипертрофией левого желудочка неясного происхождения [10].Для оценки патогенности выявленных мутаций гена GLA целесообразно определение лизо-Gb3 и эндомикардиальная биопсия.

В настоящее время для ранней диагностики и определения стадии поражения сердца БФ широко применяют МРТ (рис. 6). Характерные изменения – позднее накопление гадолиния, обнаруживаемое сначала в базальном нижнебоковом сегменте, и снижение нативного T1, которое может свидетельствовать о накоплении гликосфинголипидов в миокарде и предшествует развитию выраженной ГЛЖ. При БФ накопление гликосфинголипидов происходит преимущественно внутри клеток, что отличает ее от амилоидоза сердца [31].

Верхушечная гипертрофия миокарда у 54-летней пациентки с болезнью Фабри: гигантские отрицательные зубцы Т на ЭКГ, гипертрофия миокарда в области верхушки левого желудочка, выявленная при эхокардиографии и МРТ сердца [10]
Рис. 5. Верхушечная гипертрофия миокарда у 54-летней пациентки с болезнью Фабри: гигантские отрицательные зубцы Т на ЭКГ, гипертрофия миокарда в области верхушки левого желудочка, выявленная при эхокардиографии и МРТ сердца [10]

Применение мультипараметрической МРТ позволило получить важную информацию о биологических свойствах миокарда на различных стадиях БФ и эффективности патогенетической терапии. На основании проспективного наблюдательного исследования, в котороее были включены 182 пациента с БФ, Nordin и соавт. [22] предложили 3-фазную модель прогрессирования поражения сердца при этом заболевании: 1) накопление гликосфинголипидов, начинающееся в детском возрасте и характеризующееся прогрессирующим снижением Т1 без ГЛЖ или позднего накопления гадолиния; 2) воспаление и/или гипертрофия миокарда: снижение Т1, начальная ГЛЖ (в основном у мужчин) и признаки воспаления в базальном нижнебоковом сегменте, выявляемые при Т2-картировании и сочетающиеся с поздним накоплением гадолиния (иногда предшествует ГЛЖ, особенно у женщин и жителей Тайваня с вариантом IVS4 гена GLА); 3) фиброз и/или нарушение функции левого желудочка с увеличением значений Т1 (псевдонормализация) и поздним накоплением гадолиния и истончением стенки в базальном нижнебоковом сегменте. Псевдонормализация Т1 на поздней стадии поражения сердца может быть обусловлена преобладанием гипертрофии миокарда, нарастанием интерстициального и заместительного фиброза, а также воспалением миокарда. В других исследованиях частота снижения нативного Т1, ассоциировавшегося с клиническим ухудшением в течение 12 мес, у пациентов без ГЛЖ достигала 59%, в то время как снижение миокардиального кровотока, по-видимому, предшествует снижению Т1 на начальной стадии кардиомиопатии [31,32].

Данные ЭКГ и МРТ сердца у 59-летней женщины с классической формой болезни Фабри (вверху - исходно, внизу - через 2 года) [10].
Рис. 6. Данные ЭКГ и МРТ сердца у 59-летней женщины с классической формой болезни Фабри (вверху - исходно, внизу - через 2 года) [10].

Augusto и соавт. [33] выявили значимые ассоциации между повышением значений Т2 в сегментах с поздним накоплением гадолиния, повышением уровней тропонина и NT-proBNP, электрокардиографическими изменениями и нарушением глобальной продольной деформации левого желудочка. Степень повышения значений Т2 у этих пациентов превышала таковую при других заболеваниях миокарда, например, ГКМП, обусловленной мутациями генов, которые кодируют саркомерные белки. Стойкое повышение Т2 и уровня тропонина в течение 1 года свидетельствует о хроническом отеке и повреждении миокарда, которым сопутствует клиническое ухудшение [32]. Эти данные могут указывать на ключевую роль воспаления в патогенезе БФ, что создает основу для разработки новых методов лечения, хотя эта концепция должна быть подтверждена гистологическими исследованиями.

Наряду с клиническими данными и результатами визуализирующих методов важное значение для определения стадии заболевания имеет определение уровней биомаркеров – тропонина и NT-proBNP. Пред вари тельные данные свидетельствуют о наличии корреляции между воспалением, биомаркерами ремоделирования сердца и прогрессированием заболевания [26]. Определение уровней лизо-Gb3, которые повышаются уже в детском возрасте, может помочь в оценке патогенности вариантов GLA, имеющих неясное клиническое значение, однако ценность определения содержания этого биомаркера для мониторирования течения БФ остается спорной. Для подтверждения диагноза БФ у пациентов с мутациями гена GLA неясного клинического значения и низким содержанием лизо-Gb3 целесообразно использовать электронную микроскопию биоптатов эндомиокарда.

Лечение пациентов с поражением сердца

Основная цель лечения БФ – предотвращение прогрессирования и необратимого повреждения внутренних органов. Пациенты с БФ должны находиться под наблюдением врачей различных специальностей и психологов. Фармакотерапия БФ предполагает применение специфических препаратов, в том числе рекомбинантных препаратов α-Гал-А и фармакологического шаперона мигаластата (табл. 2), и других лекарственных средств, необходимых для коррекции симптомов со стороны сердечно-сосудистой системы и предотвращения сердечно-сосудистых осложений [10].

ТАБЛИЦА 2. Зарегистрированные и разрабатываемые методы лечения болезни Фабри
Препараты Механизм
действия
Путь
введения
Доза Примечание
Примечание: *мигаластат не зарегистрирован в Российской Федерации. СРТ - субстратредуцирующая терапия
Зарегистрированные
Агалсидаза альфа ФЗТ Внутривенно 0,2 мг/кг
каждые 2 недели
Агалсидаза альфа и агалсидазы бета - это рекомбинантные препараты α-галактозидазы А, которые применяют для лечения пациентов с классической и поздней формами БФ при наличии типичных симптомов и/или признаков повреждения сердца, почек или центральной нервной системы, выявленных лабораторными, гистологическими или визуализирующими методами. ФЗТ нецелесообразна при отсутствии явных патологических изменений в тканях или клинических симптомов БФ, особенно у гетерозиготных женщин, которые, тем не менее, должны проходить регулярные обследования у специалистов разного профиля. ФЗТ не рекомендуется пациентам с хорошо изученными мутациями гена GLA, которые не имеют клинического значения.
Агалсидаза бета ФЗТ Внутривенно 1,0 мг/кг
каждые 2 недели
Мигаластат* Шаперон Внутрь 123 мг через день Показан только взрослым пациентам с определенными мутациями гена GLA, при наличии которых возможно увеличение активности α-Гал-А под действие мигаластата. Нельзя принимать пищу в течение 2 ч до и после приема препарата. Не рекомендован пациентами с хорошо изученными мутациями, не имеющими клинического значения.
Исследования 2-3 фазы
Пегунигалсидаза-альфа ФЗТ Внутривенно 1 мг/кг
каждые 2 недели
Пегилированная форма α-Гал-А. Изучается в трех клинических исследованиях 3 фазы.
Венглустат СРТ Внутрь 15 мг 1 раз в
сутки
Проводится долгосрочное исследование 2 фазы. Планируются исследования 3 фазы.
Люцерастат СРТ Внутрь 1,0 г 2 раза в
сутки
Изучается в исследовании 3 фазы у пациентов с БФ и невропатической болью.

ФЗТ. Агалсидазу альфа и агалсидазу бета назначают внутривенно два раза в неделю пациентам с установленным диагнозом БФ, у которых имеются симптомы заболевания. ФЗТ радикально изменяет естественное течение БФ и улучшает качество жизни пациентов за счет уменьшения невропатической боли и желудочно-кишечных симптомов, повышения толерантности к физической нагрузке и переносимости тепла [13]. Длительные наблюдательные исследования и данные регистров свидетельствуют о том, что ФЗТ замедляет прогрессирование поражения сердца и снижает частоту сердечно-сосудистых событий [1,2,13]. Имеются данные, что терапия, начатая на ранней стадии, может предотвратить развитие ГЛЖ или вызывает регресс легкой ГЛЖ, хотя результаты ФЗТ у пациентов с поздним кардиальным вариантом БФ ограничены. На поздней стадии поражения сердца ФЗТ менее эффективна, а ее влияние на прогрессирование фиброза миокарда и ГЛЖ у пациентов с далеко зашедшей кардиомиопатией не подтверждено.

Эффективность ФЗТ зависит от ряда факторов, в частности от клинической формы заболевания, пола, сроков начала ФЗТ и доз, а также образования антител к препарату α-Гал-А [1,2,33].

Шапероны. Молекулярные шапероны – это иминосахара для приема внутрь, которые связываются с каталитическом доменом α-Гал-А и улучшают его фолдинг (от англ. folding – сворачивание, укладка) и поступление в лизосомы. В более высоких дозах эти вещества могут ингибировать α-Гал-А. Мигаластат назначают через день. Он разрешен для применения у взрослых пациентов с определенными мутациями гена GLA, у которых остаточная активность α-Гал-А составляет не менее 3% от нормы и увеличивается не менее чем на 20% в присутствии мигаластата 20 ммоль/л в культуре лимфоцитов пациента. В Российской Федерации этот препарат не зарегистрирован.

В контролируемых и более длительных клинических исследованиях терапия мигаластатом вызывала значимое снижение индекса массы левого желудочка [34]. Однако последние данные, полученные в обычной клинической практике, свидетельствуют о возможном несоответствии между чувствительностью к мигаластату, прогнозируемой in vitro, и повышением активности α-Гал-А in vivo и клиническим ответом при лечении этим препаратом [35]. Это может быть связано с ограничениями теста in vitro, а также зависимостью эффекта мигаластата от дозы. Эти данные свидетельствуют о том, что необходимо тщательно контролировать биохимический и клинический ответ на терапию шапероном для подтверждения его клинической эффективности.

Другие методы лечения и мониторирование больных. Помимо специфической терапии для лечения сердечно-сосудистых проявлений БФ показаны стандартные препараты. Новые рекомендации экспертов представлены в последнем согласованном документе [4]. Мони тори рование течения заболевания должно осуществляться специалистами разного профиля. Прогрессирование поражения разных органов, особенно на фоне ФЗТ, может происходить неодновременно, учитывая существование вторичных механизмов их повреждения и неодинаковое влияние патогенетической терапии на изменения в разных тканях. В связи с этим недавно была предложена система оценки ответа на терапию на основании анализа различных параметров [36]. Целесообразность изучения изменений содержания лизо-Gb3 для контроля за течением заболевания и эффективностью лечения пока остается спорной, хотя в настоящее время ведутся исследования новых биомаркеров, в частности, микроРНК и изоформ лизо-Gb3. Определенные перспективы связывают с новыми методиками МРТ. В недавно опубликованном исследовании у первичных пациентов через 1 год после начала ФЗТ было выявлено снижение значения Т1 в сочетании с небольшим уменьшением максимальной толщины стенки и стабилизацией индекса массы миокарда левого желудочка. В то же время у пациентов с выраженной ГЛЖ, получавших ФЗТ, через 1 год отмечалось увеличение Т2 в области позднего накопления гадолиния и ухудшение глобальной продольной деформации левого желудочка [22].

Новые методы лечения. В настоящее время разрабатываются препараты ФЗТ второго поколения, препараты для субстрат-редуцирующей терапии, а также препараты для генной терапии и терапии мРНК (табл. 2). Предложены препараты ФЗТ растительного происхождения, которые в меньшей степени вызывают образование антител и характеризуются улучшенным биораспределением ферментов. Новая пегилированная форма α-Гал-А (пегунигалсидаза-α, Protalix Biothe rapeutics, Израиль), имеет более длительный период полувыведения и активнее поглощается тканями сердца и почек по сравнению с имеющимися препаратами для ФЗТ [37].

Для субстрат-редуцирующей терапии применяют пероральные иминосахара, которые непосредственно ингибируют синтез гликосфинголипидов и вызывают уменьшение накопления Gb3 в клетках. Эффективность подобных препаратов доказана при болезни Гоше. В настоящее время в клинических исследованиях 2-3 фаз изучаются два таких препарата – венглустат и люцерастат [38,39].

В последнем исследовании 2 фазы обнаружено стойкое повышение активности α-Гал-А у пациентов с БФ, которым вводили гемопоэтические стволовые клетки, трансфицированные лентивирусами (AVR-RD-01, Avrobio) ex vivo [14]. В доклинических исследованиях in vivo у knock-out мышей, не экспрессирующих α-Гал-А, было выявлено резкое увеличение активности фермента и заметное снижение содержания лизо-Gb3 при переносе в клетки печени гена, кодирующего α-Гал-А, с помощью аденовирусного вектора [40]. Однако пока неясно, будет ли фермент, высвобождающийся из трансфицированных клеток, адекватно поглощаться тканями. По-видимому, введение трансфицированных клеток недостаточно для предотвращения накопления Gb3 и возникновения заболевания у гетерозиготных женщин. Также неясно, возможно ли образование у мужчин с классической формой БФ и нулевой активностью α-Гал-А антител к экспрессируемому ферменту, хотя вследствие непрерывного воздействия, эндогенного синтеза и гликозилирования у большинства пациентов, получающих лечение, возможно развитие иммунологической толерантности. В настоящее время проводятся исследования на приматах по изучению новых кардиотропных векторов, которые лучше проникают в миокард и обладают пониженной иммуногенностью по сравнению с обычными аденовирусными векторами. Наконец, продолжается разработка систем доставки генов. В исследованиях на мышах и приматах обнаружено повышение уровня α-Гал-А в печени, сердце и почках при введении человеческой мРНК α-Гал-А, помещенной в липидные наночастицы [41].

Нерешенные проблемы и направления будущих исследований

Хотя ФЗТ оказывает благоприятное влияние на естественное течение БФ, тем не менее, поражение сердца остается одним из ключевых неблагоприятных прогностических факторов. Более ранняя ФЗТ уменьшает кардиальные проявления заболевания, но на поздней стадии поражения сердца ее клиническая эффективность ограничена. Выделяют нескольких механизмов, которые могут объяснить недостаточное действие ФЗТ на миокард. Гистологические исследования показали, что Gb3 хорошо выводится из эндотелиальных клеток и в меньшей степени из кардиомиоцитов [42]. Содержание Gb3 в эндотелиальных клетках снижается быстрее благодаря более высокой скорости их обновления по сравнению с высокодифференцированными клетками, в частности, миоцитами и подоцитами в почках. Кроме того, концентрация экзогенного фермента в миокарде может быть намного ниже, чем в эндотелиальных клетках. Клиническое значение доз препаратов для ФЗТ остается спорным, хотя результаты повторных биопсий почек у детей с БФ показали, что выведение Gb3 из подоцитов увеличивается при назначении более высоких доз [43]. Поглощение ферментов в тканях-мишенях может снижаться вследствие образования антител к рекомбинантному ферменту. Lenders и соавт. [35] выявили снижение эффективности ФЗТ при образовании нейтрализующих антител, особенно у мужчин с классической БФ, что свидетельствует о необходимости регулярного определения их титра и коррекции дозы для преодоления нейтрализующей активности. В настоящее время изучаются другие стратегии минимизации неблагоприятного эффекта образования антител, в том числе иммуносупрессивная терапия и индукция толерантности.

Также выдвинута гипотеза о нестабильности экзогенных ферментов непосредственно в тканях, что указывает на потенциальные преимущества совместного применения ФЗТ и шаперона. В исследовании фазы 2 продемонстрировано 1,2-5,1-кратное увеличение активности ферментов в тканях-мишенях после назначения ФЗТ в комбинации с мигаластатом по сравнению с таковой при ФЗТ [44]. Различные комбинации новых методов лечения могут направленно воздействовать на конкретные стадии накопления липидов в лизосомах, хотя высокая стоимость одновременного лечения двумя специфическими препаратами может ограничить клиническое применение этого подхода.

Учитывая трудности получения ткани миокарда у пациентов, оценить ранние изменения в кардиомиоцитах при БФ на уровне генома и протеома можно благодаря использованию кардиомиоцитов, полученных из изолированных полипотентных стволовых клеток. Также необходимо изучение возможных механизмов развития заболевания, независимых от накопления гликосфинголипидов и способных стать мишенью для терапии. В последних исследованиях продемонстрирована противовоспалительная активность смеси полусинтетических сульфатированных полианионов – полисульфата пентозана у пациентов с мукополисахаридозом 2 типа, а также уменьшение секреции провоспалительных цитокинов в культуре мононуклеарных клеток периферической крови пациентов с БФ или болезнью Гоше под его воздействием [45].

Дальнейшее изучение механизмов поражения сердца при БФ может прояснить патогенез других кардиомиопатий и заболеваний других органов. Благодаря признанию центральной роли нарушения лизосомного и/или эндосомного транспорта недавно удалось обнаружить сходство между болезнями Гоше и Паркинсона. Лизосомный белок NPC1, дефекты которого являются причиной болезни Ниманна-Пика, участвует в репликации вируса Эбола.

Заключение

Подходы к диагностике и лечению кардиальной формы БФ значительно усовершенствовались благодаря более глубокому изучению ее сложного патогенеза и ранней диагностике поражения сердца. Стратегия терапии может измениться при дальнейшем изучении вторичных механизмов развития заболевания, особенно воспаления миокарда. Существует много перспективных специфических методов лечения, однако проблемы поздней диагностики БФ и инициации специфической терапии остаются ключевыми, особенно у пациентов с поздним дебютом сердечно-сосудистого поражения, когда специфическая терапия может быть малоэффективной.

Используемые источники

  1. Ortiz A, Germain DP, Desnick RJ, et al. Fabry disease revisited: management and treatment recommendations for adult patients. Mol Genet Metab 2018;123:41627.
  2. Ortiz A, Abiose A, Bichet DG, et al. Time to treatment benefit for adult patients with Fabry disease receiving agalsidase β: data from the Fabry Registry. J Med Genet 2016;53:495-502.
  3. Burlina AB, Polo G, Salviati L, et al. Newborn screening for lysosomal storage disorders by tandem mass spectrometry in North East Italy. J Inherit Metab Dis 2018;41:209-19.
  4. Fabry Database. The Fabry mutants list. 2020. Available at: http://fabry-database.org/mutants. Accessed September 19, 2020.
  5. Linhart A, Germain DP, Olivotto I, et al. An expert consensus document on the management of cardiovascular manifestations of Fabry disease. Eur J Heart Fail 2020;22:1076-96.
  6. Germain DP, Brand E, Burlina A, et al. Phenotypic characteristics of the p.Asn215Ser (p.N215S) GLA mutation in male and female patients with Fabry disease: a multicenter Fabry Registry study. Mol Genet Genomic Med 2018;6: 492-503.
  7. Azevedo O, Gal A, Faria R, et al. Founder effect of Fabry disease due to p.F113L mutation: clinical profile of a late-onset phenotype. Mol Genet Metab 2020;129:150-60.
  8. Hsu TR, Hung SC, Chang FP, et al. Later onset Fabry disease, cardiac damage progress in silence: experience with a highly prevalent mutation. J Am Coll Cardiol 2016;68:2554-63.
  9. Echevarria L, Benistan K, Toussaint A, et al. X-chromosome inactivation in female patients with Fabry disease. Clin Genet 2016;89:44-54.
  10. Pieroni M, Moon JC, Arbustini E, et al. Cardiac involvement in Fabry disease. J Am Coll Cardiol 2021;77:922–33.
  11. Perry R, Shah R, Saiedi M, et al. The role of cardiac imaging in the diagnosis and management of Anderson-Fabry disease. J Am Coll Cardiol Img 2019;12:1230-42.
  12. Doheny D, Srinivasan R, Pagant S, et al. Fabry disease: prevalence of affected males and heterozygotes with pathogenic GLA mutations identified by screening renal, cardiac and stroke clinics, 1995-2017. J Med Genet 2018;55:261-8.
  13. Germain DP, Elliott PM, Falissard B, et al. The effect of enzyme replacement therapy on clinical outcomes in male patients with Fabry disease: a systematic literature review by a European panel of experts. Mol Genet Metab Rep 2019;19: e100454.
  14. van der Veen SJ, Hollak CEM, van Kuilenburg ABP, Langeveld M. Develop ments in the treatment of Fabry disease. J Inherit Metab Dis 2020;43:908-21.
  15. Nair V, Belanger EC, Veinot JP. Lysosomal storage disorders affecting the heart: a review. Cardiovasc Pathol 2019;39:12-24.
  16. Knott KD, Augusto JB, Nordin S, et al. Quantitative myocardial perfusion in Fabry disease. Circ Cardiovasc Imaging 2019;12:e008872.
  17. Platt FM, d'Azzo A, Davidson BL, Neufeld EF, Tifft CJ. Lysosomal storage diseases. Nat Rev Dis Primers 2018;4:27.
  18. Ivanova M. Altered sphingolipids metabolism damaged mitochondrial functions: lessons learned from Gaucher and Fabry diseases. J Clin Med 2020;9:1116.
  19. Chimenti C, Hamdani N, Boontje NM, et al. Myofilament degradation and dysfunction of human cardiomyocytes in Fabry disease. Am J Pathol 2008;172:148290.
  20. Birket MJ, Raibaud S, Lettieri M, et al. A human stem cell model of Fabry disease implicates LIMP-2 accumulation in cardiomyocyte pathology. Stem Cell Rep 2019;13:380-93.
  21. Namdar M. Electrocardiographic changes and arrhythmia in Fabry disease. Front Cardiovasc Med 2016;3:7.
  22. Nordin S, Kozor R, Medina-Menacho K, et al. Proposed stages of myocardial phenotype development in Fabry disease. J Am Coll Cardiol Img 2019;12:167383.
  23. Nordin S, Kozor R, Vijapurapu R, et al. Myocardial storage, inflammation, and cardiac phenotype in Fabry disease after one year of enzyme replacement therapy. Circ Cardiovasc Imaging 2019;12:e009430.
  24. Rozenfeld P, Feriozzi S. Contribution of inflammatory pathways to Fabry disease pathogenesis. Mol Genet Metab 2017;122:19-27.
  25. Mauhin W, Lidove O, Masat E, et al. Innate and adaptive immune response in Fabry disease. JIMD Rep 2015;22:1-10.
  26. Yogasundaram H, Nikhanj A, Putko BN, et al. Elevated inflammatory plasma biomarkers in patients with Fabry disease: a critical link to heart failure with preserved ejection fraction. J Am Heart Assoc 2018;7:e009098.
  27. Sanchez-NiЦo MD, Carpio D, Sanz AB, et al. Lyso-Gb3 activates Notch1 in human podocytes. Hum Mol Genet 2015;24:5720–32.
  28. Frustaci A, Verardo R, Grande C, et al. Immune-mediated myocarditis in Fabry disease cardiomyopathy. J Am Heart Assoc 2018;7:e009052.
  29. Rapezzi C, Arbustini E, Caforio AL, et al. Diagnostic work-up in cardiomyopathies: bridging the gap between clinical phenotypes and final diagnosis. A position statement from the ESC Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases. Eur Heart J 2013;34:1448-58.
  30. Limongelli G, Monda E, Tramonte S, et al. Prevalence and clinical significance of red flags in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Int J Cardiol. 2020;299:186-91.
  31. Augusto JB, Johner N, Shah D, et aL. The myocardial phenotype of Fabry disease pre-hypertrophy and pre-detectabLe storage. Eur Heart J Cardiovasc Imaging 2020 June 8 [E-pub ahead of print].
  32. Camporeale A, Pieroni M, Pieruzzi F, et aL. Predictors of clinical evolution in prehypertrophic Fabry disease. Circ Cardiovasc Imaging 2019;12: e008424.
  33. Augusto JB, Nordin S, Vijapurapu R, et al. Myocardial edema, myocyte injury, and disease severity in Fabry disease. Circ Cardiovasc Imaging 2020;13:e010171.
  34. Lenders M, Neu@er LP, Rudnicki M, et al. Dosedependent effect of enzyme replacement therapy on neutralizing antidrug antibody titers and clinical outcome in patients with Fabry disease. J Am Soc Nephrol 2018;29:2879-89.
  35. Germain DP, Hughes DA, Nicholls K, et aL. Treatment of Fabry's disease with the pharmacologic chaperone migalastat. N Engl J Med 2016; 375:545-55.
  36. Lenders M, Nordbeck P, Kurschat C, et al. Treatment of Fabry's disease with migalastat: outcome from a prospective observational multicenter study (FAMOUS). Clin Pharmacol Ther 2020;108:326-37.
  37. Mignani R, Pieroni M, Pisani A, et al. New insights from the application of the Fabry Stabilization indEX in a Large population of Fabry cases. CLin Kidney J 2018;12:65-70.
  38. Schiffmann R, Goker-Alpan O, Holida M, et aL. Pegunigalsidase alfa, a noveL PEGylated enzyme replacement therapy for Fabry disease, provides sustained plasma concentrations and favorable pharmacodynamics: a 1-year Phase 1/2 clinical trial. J Inherit Metab Dis 2019;42:534-44.
  39. Peterschmitt MJ, Crawford NPS, Gaemers SJM, et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety, and tolerability of oral venglustat in healthy volunteers. Clin Pharmacol Drug Dev 2020 Aug 26 [E-pub ahead of print].
  40. Welford RWD, Mühlemann A, Garzotti M, et al. Glucosylceramide synthase inhibition with lucerastat Lowers globotriaosylceramide and lysosome staining in cultured fibroblasts from Fabry patients with different mutation types. Hum Mol Genet 2018;27:3392-403.
  41. Yasuda M, Huston MW, Pagant S, et al. AAV2/6 gene therapy in a murine model of Fabry disease results in supraphysiological enzyme activity and effective substrate reduction. Mol Ther Methods CLin Dev 2020;18:607-19.
  42. DeRosa F, Smith L, Shen Y, et al. Improved efficacy in a Fabry disease model using a systemic mRNA liver depot system as compared to enzyme replacement therapy. Mol Ther 2019;27:878-89.
  43. Thurberg BL, Fallon JT, Mitchell R, et al. Cardiac microvascular pathology in Fabry disease: evaluation of endomyocardial biopsies before and after enzyme replacement therapy. Circulation 2009;119:2561-7.
  44. Skrunes R, Tondel C, Leh S, et al. Long-term dose-dependent agalsidase effects on kidney histology in Fabry disease. Clin J Am Soc Nephrol 2017;12:1470-9.
  45. Warnock DG, Bichet DG, Holida M, et al. Oral migalastat HCl leads to greater systemic exposure and tissue levels of active α-galactosidase A in Fabry patients when co-administered with infused agalsidase. PLoS One 2015;10:e0134341.
  46. Crivaro AN, Mucci JM, Bondar CM, et al. Efficacy of pentosan polysulfate in in vitro models of Lysosomal storage disorders: Fabry and Gaucher disease. PLoS One 2019;14:e0217780.

Версия на английском языке