Оригинальные исследования

Связь между полиморфизмом rs4073 гена интерлейкина-8, содержанием интерлейкина-8 и развитием алкогольного гепатита

DOI
10.32756/0869-5490-2022-4-35-39
Количество просмотров
179
Скачать статью в PDF

Интерлейкин (ИЛ)-8 играет важную роль в патогенезе алкогольного гепатита, однако генетические факторы, влияющие на его экспрессию и риск развития алкогольного поражения печени изучены недостаточно.

Цель

Изучить взаимосвязь между полиморфизмом rs4073 гена ИЛ-8, содержанием ИЛ-8 в сыворотке крови и тяжестью поражения печени у пациентов с алкогольным гепатитом (АГ).

Материалы и методы

В исследование были включены 93 пациента (средний возраст 49,5±9,1 лет, 91 мужчина) с АГ. У 66 пациентов наблюдался нетяжелый АГ, у 27 – тяжелый (индекс Меддрея 8,0±1,1 и 63,0±15,3 балла, соответственно). Контрольную группу составили 24 пациента, злоупотребляющих алкоголем, без патологии печени. Содержание ИЛ-8 определяли иммуноферментным методом, аллельные варианты rs4073 гена ИЛ-8 изучали с помощью ПЦР в реальном времени.

Результаты

Содержание ИЛ-8 в сыворотке крови у пациентов с тяжелым АГ было достоверно выше, чем у пациентов с нетяжелым АГ, у которых этот показатель не отличался от контроля. Тяжелое течение АГ было связано с пороговым уровнем ИЛ-8 >71,8 пг/мл с чувствительностью 62,5% и специфичностью 77,8%. При многофактором корреляционном анализе ассоциации содержания ИЛ-8 с клинико-лабораторными показателями и данными инструментальных исследований ни в одной из групп не выявлены. Генотип ТТ и аллель Т полиморфизма rs4073 у пациентов с тяжелым и нетяжелым АГ встречались чаще, чем генотип АА и аллель А, соответственно. Носительство генотипа ТТ и аллеля Т ассоциировалось с увеличением отношения шансов развития АГ по сравнению с носительством генотипа АА и аллеля А, соответственно. Обнаружена ассоциация между высоким сывороточным уровнем ИЛ-8 и носительством аллеля Т и генотипа ТТ у пациентов с тяжелым АГ.

Заключение

Содержание ИЛ-8 в сыворотке крови существенно возрастает при тяжелом течении АГ и не коррелирует с клинико-лабораторными показателями. Высокое содержание ИЛ-8 ассоциировано c аллелем Т и генотипом ТТ локуса rs4073 гена ИЛ-8 у пациентов с тяжелой формой АГ. Генотип ТТ и аллель Т чаще встречаются при АГ и увеличивают риск его развития.

Хроническое злоупотребление алкоголем часто приводит к развитию алкогольной болезни печени (АБП), которая включает в себя алкогольный стеатоз, алкогольный гепатит (АГ), алкогольный цирроз печени и может осложниться гепатоцеллюлярной карциномой [1]. Алкогольный гепатит (АГ) может развиться на любой стадии АБП после длительного многодневного злоупотребления алкоголем. В ряде случаев АГ характеризуется тяжелым течением и сопровождается высокой смертностью [2,3]. Предполагается, что тяжесть АГ связана с развитием иммунного воспаления в печени, обусловленного выбросом большого количества биологически активных веществ – цитокинов. Среди провоспалительных цитокинов особое место занимает интерлейкин (ИЛ)-8, который синтезируется в различных типах клеток, в том числе гемопоэза, эпителия и гепатоцитах. ИЛ-8 отвечает за острый воспалительный ответ, регулируя хемотаксис нейтрофилов в ткани печени и опосредуя ее нейтрофильную инфильтрацию [4,5]. Содер жание ИЛ-8 в крови у пациентов с АГ выше, чем у больных циррозом печени и здоровых добровольцев [6,7]. У пациентов с АГ сывороточный уровень ИЛ-8 коррелировал с лабораторными показателями (билирубин, протромбиновое время, количество лейкоцитов, активность аминотрансфераз) [8,9], наличием эндотоксемии [10], плотностью ткани печени [11], а также тяжестью заболевания и смертностью [12-14]. В настоящее время остается невыясненным вопрос о влиянии полиморфизма гена ИЛ-8 на степень экспрессии ИЛ-8 и содержание его в сыворотке крови при остром воспалении.

Алкоголь способен влиять на промоторные участки генов и тем самым модулировать экспрессию медиаторов воспаления [15]. Располагаясь в промоторной области гена ИЛ-8, полиморфизм rs4073 является функциональным и оказывает влияние на экспрессию гена, что было продемонстрировано при различных заболеваниях [16-18].

Выбор полиморфизма rs4073 в данном исследовании основан на работе М. Ahn и соавт., которые изучали его при идиопатическом легочном фиброзе [17]. Харак терной чертой этого заболевания является нейтрофилия бронхо-альвеолярной жидкости. У носителей гомозиготного генотипа TT полиморфизма rs4073 количество нейтрофилов в бронхо-альвеолярной жидкости существенно превышало таковое у носителей генотипа АА [17]. Однако М. Marcos и соавт. не обнаружили влияния полиморфизма rs4073 на риск развития алкогольного цирроза печени [19]. Следует заметить, что в данном исследовании пациенты с АГ не изучались.

Целью нашего исследования было выяснить взаимосвязь между полиморфизмом rs4073 гена ИЛ-8, содержанием ИЛ-8 в сыворотке крови и тяжестью поражения печени у пациентов с АГ.

Материал и методы

В исследование включали пациентов, госпитализированных после многодневного злоупотребления алкоголем в ГКБ им. В.В. Виноградова г. Москвы или в клинику ННЦН, являющуюся филиалом ФГБУ “НМИЦ ПН им. В.П. Сербского” Минздрава России. Алкогольный анамнез подтверждался фактом признания злоупотребления алкоголем самим пациентом и/или его родственниками, позитивными ответами на опросники САGЕ и AUDIT, а также клиниколабораторными признаками хронической алкогольной интоксикации [1].

Критериями АГ были повышение активности аминотрансфераз и/или впервые возникшая желтуха после многодневного злоупотребления алкоголем. Критерии исключения: наличие вирусов гепатита, хронические заболевания печени неалкогольной этиологии, госпитализации по поводу алкогольного цирроза печени в анамнезе, острые или хронические воспалительные заболевания и опухоли.

Всем пациентам проводили общий анализ крови (гемоглобин, лейкоциты, тромбоциты, СОЭ), биохимическое исследование крови (АСТ, АЛТ, γ-глутамилтранспептидаза [ГТП], общий билирубин, щелочная фосфатаза [ЩФ], общий белок, альбумин, холестерин, холинэстераза, протромбиновый индекс [ПИ], С-реактивный белок [СРБ]), ультразвуковое исследование органов брюшной полости (Toshiba Apllio500), эзофагогастродуоденоскопию и непрямую эластометрию печени (FibroScan).

Тяжесть АГ оценивали с помощью модифицированного индекса Маддрея: 4,6(протромбиновое время пациента, с – протромбиновое время в контроле, с) + билирубин сыворотки (мкмоль/л)/17 [1]. АГ считали тяжелым, если индекс Маддрея превышал 32 балла.

Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании, протокол которого соответствовал приципам Хельсинской Декларации и был одобрен локальным этическим комитетом.

В образцах крови определяли сывороточную концентрацию ИЛ-8 с помощью иммуноферментного метода (набор фирмы Invitrogen, США). В качестве референсных значений использовали концентрации маркера, определенные у 15 здоровых доноров в соответствии с инструкциями производителя.

ДНК выделяли из цельной крови на колонках с помощью набора реагентов “К-Сорб” (#EX-514, Синтол, Россия). Аллельные варианты полиморфного локуса определяли с помощью полимеразной цепной реакции в режиме реального времени с помощью термоциклера АНК-48 (Институт аналитического приборостроения РАН, Россия) и набора реагентов для определения однонуклеотидных полиморфизмов ИЛ-8 (rs4073) (#4351379, Thermo Fisher Scientific, США) согласно рекомендациям производителей.

Статистический анализ. Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием программного обеспечения Statistica (версия 8.0 для Windows). Определение нормальности выборки проводили путем расчета критерия Колмогорова-Смирнова. В случае нормального распределения переменных в выборке количественные данные приведены в виде M±SD, где M – среднее значение, SD – стандартное отклонение. Для непрерывных параметров, распределенных ненормально, рассчитывали медиану и интерквартильный размах (Me [IQR]). Каче ственные переменные описаны абсолютными (n) и относительными (%) величинами. Для оценки статистической достоверности различий между группами применяли непараметрические критерии Манна-Уитни (для несвязанных групп) и Вилкоксона (для связанных групп), при сравнении более двух независимых выборок предварительно применяли критерий Краскела-Уоллиса. Корреляционный анализ был выполнен с использованием рангового анализа по Спирмену. Для сравнения частот аллелей и генотипов исследуемых признаков использовали таблицы сопряженности и критерий χ2 с поправкой Йейтса при ожидаемых частотах более 10 и точный критерий Фишера при ожидаемых частотах менее 10. Для выявления многомерных зависимостей между различными признаками использовали процедуры многофакторного пошагового регрессионного анализа. Для оценки диагностической эффективности показателей использовали ROC-анализ с определением площади под кривой (AUC). На основании пороговых значений рассчитывали чувствительность и специфичность. Для количественной оценки влияния непрерывных и дискретных факторов на бинарный параметр проводили логистический регрессионный анализ с расчетом отношения шансов (ОШ). Статистически значимым считали результаты при значениях p<0,05. Стати стическую достоверность рассчитывали с поправкой по Бонферрони при множественных сравнениях.

Результаты

Характеристика пациентов. В исследование были включены 117 пациентов с хронической алкогольной интоксикацией. У 93 из них был диагностирован АГ, в том числе нетяжелый у 66 и тяжелый у 27. Двадцать четыре пациенты без патологии печени (степень фиброза F0 по данным эластометрии, отсутствие синдрома цитолиза и признаков жировой дистрофии печени при ультразвуковом исследовании) составили контрольную группу. Группы пациентов с нетяжелым и тяжелым АГ и без заболевания печени были сопоставимы по возрасту, индексу массы тела (ИМТ), алкогольному анамнезу, однако закономерно отличались по активности аминотрансфераз, содержанию билирубина, С-реактивного белка (СРБ), СОЭ, показателям холестаза, белковосинтетической функции печени, наличию портальной гипертензии (табл. 1). 6 (22,2%) из 27 пациентов с АГ тяжелого течения умерли во время госпитализации. Длительность пребывания в стационаре составила в среднем 10,2±2,3 дня.

ТАБЛИЦА 1. Клинико-демографическая характеристика пациентов, включенных в исследование (n=117)
Показатель Контроль (n=24) Нетяжелый АГ(n=66) Тяжелый АГ (n=27)
Примечание: здесь и далее данные представлены в виде медианы и интерквартильного диапазона, если не указано иное. *по сравнению с АГ нетяжелого течения, **по сравнению с контролем с учетом поправки по Бонферрони p<0,01
Возраст, лет 48,0±8,5 47,3±10,5 53,1±10,5
Мужчины, n (%) 18 (69,3) 56 (90,3) 18 (66,7)
ИМТ, кг/м2 27,1±5,0 26,9±5,6 25,7±3,0
Срок употребления алкоголя, лет 16,3±8,2 14,6±6,9 14,7±6,2
Число положительных ответов по тесту САGЕ 3,5±0,5 3,4±0,6 3,6±0,5
Число положительных ответов по тесту AUDIT 23,1±4,1 24,7±8,5 24,1±5,6
Гемоглобин, г/л 145,0 (128,0;150,0) 143,0 (132,0;151,0) 102,0 (90,0;113,0)*
Лейкоциты, тыс/мкл 7,1 (5,4;9,9) 6,6 (5,3;8,4) 7,3 (6,3;10,4)
Тромбоциты, тыс/мкл 189,0 (157,0;244,0) 209,0 (159,0;252,0) 129,5 (95,0;158,0)*
СОЭ, мм/ч 6,0 (5,0;7,0) 7,0 (6,0;7,0) 38,5 (18,0;54,0)*
СРБ, мг/л 3,1 (2,1;4,8) 3,0 (2,0;4,5) 38,0 (11,9;86,0)*
АЛТ, Ед/л 18,1 (16,8;22,8) 53,5 (34,4;109,2)** 36,0 (29,0;59,0)
АСТ, Ед/л 30,2 (26,5;34,9) 73,6 (54,2;111,4)** 121,0 (85,9;201,0)*
ГТП, Ед/л 45,9 (34;86,45) 75,2 (47,9;153,3)** 233,0 (116,0;426,5)*
Билирубин общ., мкмоль/л 9,9 (7,5;13,6) 13,1 (10,6;19,6) 193,5 (124,8;403,0)*
ЩФ, Ед/л 127,6 (101,1;131,5) 202,5 (160,5;261,5) 201,0 (129,0;257,0)
Альбумин, г/л 36,4 (27,8;44,9) 44,6 (42,0;47,2) 23,3 (21,0;25,6)*
Холестерин, ммоль/л 4,9 (4,5;5,3) 6,3 (5,4;7,1) 3,0 (1,9;5,1)*
Холинэстераза, Ед/л 5,5 (4,8;6,4) 6,9 (5,1;8,9) 2,1 (1,7;2,7)*
ПИ, % 97,0 (94,0;100,0) 91,0 (84,0;100,0) 40,0 (34;61,0)*
Креатинин, мкмоль/л 81,0 (77,0;94,0) 91,0 (88,0;95,0) 83,0 (71,0;145,0)
Асцит, n (%) 0 (0) 0 (0) 23 (85,2)*
Спленомегалия, n (%) 0 (0) 0 (0) 6 (22,2)*
Варикозное расширение вен пищевода, n (%) 0 (0) 0 (0) 12 (44,4)*
Плотность печени, кПа 3,1 (2,9;3,6) 11,8 (4,3;12,0)** 66,4 (61,5;75,0)*
Индекс Мэддрея - 8±1,1 63±15,3

Сывороточный уровень ИЛ-8. Содержание ИЛ-8 в сыворотке крови у пациентов с тяжелым АГ было достоверно выше (p<0,01 с поправкой по Бонферрони), чем у пациентов с нетяжелым АГ, у которых этот показатель не отличался от контроля: 130,6 (35,8;287,6), 3,0 (0,8;4,5) и 1,8 (0,3;5,1) пг/мл, соответственно. У пациентов с АГ тяжелого течения выявлена связь уровня ИЛ-8 с содержанием общего билирубина (r=0,56, р<0,05), активностью АСТ (r=0,59, р<0,05), ЩФ (r=0,45, р<0,05) и ГТП (r=0,51, р<0,05), а у пациентов с АГ нетяжелого течения – с плотностью ткани печени (r=0,88, р<0,05) и ПИ (r=-0,55, р<0,05). Однако многофакторный корреляционный анализ не подтвердил достоверной корреляции между содержанием сывороточного ИЛ-8 и клинико-лабораторными показателями пациентов во всех исследуемых группах.

Аллельные варианты полиморфного локуса rs4073 гена ИЛ-8. Анализ частоты вариантных генотипов и аллелей полиморфного локуса rs4073 проводили у 105 пациентов, в том числе у 61 больного АГ нетяжелого течения, 20 пациентов с тяжелым АГ и 24 пациентов контрольной группы. У пациентов с тяжелым и нетяжелым АГ аллель Т встречался чаще, чем аллель А (табл. 2). При этом у пациентов с АГ выявлена тенденция (р<0,1) к увеличению частоты генотипа ТТ по сравнению с генотипом АА (табл. 2). Связь носительства аллеля Т и гомозиготного генотипа ТТ с риском развития АГ была подтверждена при анализе отношений шансов (табл. 2).

ТАБЛИЦА 2. Частота генотипов и аллелей полиморфизма rs4073 гена ИЛ-8 (n, %) и риск тяжелого течения АГ
Генотиипы/
аллели
Контроль
(n=24)
Нетяжелый АГ
(n=61)
ОШ (95% ДИ) χ2 (р) Тяжелый АГ
(n=24)
ОШ (95% ДИ) χ2 (р)
AA 10 (41,7) 13 (21,3) 1ref - 3 (15,0) 1ref -
АТ 10 (41,7) 25 (45,0) 1,9 (0,6-6,1) 0,8 (0,37) 9 (45,0) 3,0 (0,7-12,3) 1,0 (0,31)
ТТ 4 (16,6) 23 (33,7) 4,4 (1,2-14,4) 3,7 (0,05) 8 (40,0) 6,7 (1,1-30,4) 3,2 (0,07)
A 30 (62,5) 51 (41,8) 1ref - 15 (37,5) 1ref -
Т 18 (37,5) 71 (58,2) 2,3 (1,1-4,5) 5,1 (0,02) 25 (62,5) 2,8 (1,2-6,3) 4,5 (0,03)

При сравнении содержания ИЛ-8 в сыворотке крови у носителей одного генотипа или аллеля не выявлено достоверных различий между пациентами с тяжелым и нетяжелым АГ (табл. 3). Тем не менее, содержание ИЛ8 у носителей гомозиготного генотипа ТТ и аллеля Т среди пациентов с тяжелым АГ было выше, чем среди больных нетяжелым АГ.

ТАБЛИЦА 3. Уровни ИЛ-8 (пг/мл) в зависимости от носительства аллельных вариантов полиморфного локуса rs4073 ИЛ-8
Генотипы/
аллели
Нетяжелый
АГ (n=61)
Тяжелый АГ
(n=20)
р# H критерий Краскела-
Уоллиса
Примечание: #U-критерий Манна-Уитни. *достоверные различия по сравнению с уровнем цитокина между пациентами с разными генотипами/аллелями внутри одной группы пациентов (U-критерий Манна-Уитни) с поправкой Бонферрони; р<0,005 для генотипов и р<0,008 для аллелей
АТ 3,2 (1,7-5,2) 1,8 (0,0-25,6) 0,065 6,90
ТТ 2,9 (0,8-4,5) 95,2 (55,2-256,9)* 0,070 (p=0,22)
AA 2,5 (0,6-5,5) 3,9 (1,8-5,6) 0,067
Т 3,2 (0,9-4,8) 45,0 (0,3-145,1)* 0,054 4,75
А 3,2 (1,6-5,2) 2,1 (0,7-10,5) 0,070 (p=0,19)

Прогностическое значение сывороточного уровня ИЛ-8 и полиморфного локуса rs4073 ИЛ-8. Результаты логистического регрессионного анализа показали отсутствие прогностического значения клинико-лабораторных, инструментальных и генетических факторов в отношении тяжести АГ. Однако логистический регрессионный анализ с расчетом порогового уровня ROC-кривой показал независимую ассоциацию уровня ИЛ-8 >71,8 пг/мл с АГ тяжелого течения (ОШ 1,01; 95% ДИ 1,0011,02, р=0,045, чувствительность 62,5%, специфичность 77,8%).

Обсуждение

В доступной литературе имеется достаточное количество исследований, в которых показано значение сигнального пути ИЛ-8 в патогенезе АГ [20,21]. Сообщалось о значительном повышении концентрации ИЛ-8 в крови при АГ тяжелого течения по сравнению с АГ нетяжелого течения [5,9,13], выявлены корреляции с различными биохимическими и гистологическими параметрами, со смертностью и тяжестью АГ.

Результаты настоящего исследования согласуются с данными литературы. Мы также выявили высокие значения сывороточной концентрации ИЛ-8 у пациентов с АГ тяжелого течения по сравнению с таковыми у больных АГ нетяжелого течения и лиц, злоупотребляющих алкоголем, но не страдающих заболеванием печени. Кроме того, однофакторный корреляционный анализ показал связи между лабораторными параметрами АГ и уровнем ИЛ-8, хотя они не были подтверждены при многофакторном корреляционном анализе. Отсутствие корреляционных связей подтверждает и работа А.С. Жу равлевой, в которой у 98 пациентов с АГ на фоне цирроза печени было выявлено отсутствие сильной корреляционной связи между содержанием ИЛ-8 и показателями активности воспаления в печени (количеством лейкоцитов, активностью ACT, AЛT, СОЭ, содержанием глобулинов) и белково-синтетической функцией печени (содержанием альбумина, активностью холинэстеразы, ПИ) и содержанием билирубина при остром алкогольном гепатите [14].

Генотип ТТ и аллель Т у пациентов с нетяжелым и тяжелым АГ встречаются чаще генотипа АА и аллеля А. Носительство генотипа ТТ и аллеля Т сопряжено с повышенным риском развития АГ по сравнению с носительством генотипа АА и аллеля А.

В нашем исследовании концентрация ИЛ-8 в сыворотке не зависела от клинико-лабораторных показателей, поэтому мы предположили, что основным фактором, определяющим различия его содержания между пациентами с различной тяжестью АГ, является полиморфизм локуса rs4073 гена ИЛ-8. У больных с АГ тяжелого течения наличие аллеля Т и генотипа ТТ ассоциировалось с более высокими концентрациями ИЛ-8.

В нашем исследовании концентрация ИЛ-8 в сыворотке не зависела от клинико-лабораторных показателей, поэтому мы предположили, что основным фактором, определяющим различия его содержания между пациентами с различной тяжестью АГ, является полиморфизм локуса rs4073 гена ИЛ-8. У больных с АГ тяжелого течения наличие аллеля Т и генотипа ТТ ассоциировалось с более высокими концентрациями ИЛ-8.

Таким образом, сывороточный уровень ИЛ-8 достоверно повышается при тяжелом АГ по сравнению с АГ нетяжелого течения и не коррелирует с клинико-лабораторными параметрами и выживаемостью. При злоупотреблении алкоголем пороговый уровень ИЛ-8 >71,8 пг/мл указывает на наличие АГ тяжелого течения с чувствительностью 62,5% и специфичностью 77,8%. У пациентов с АГ тяжелого течения высокие сывороточные уровни ИЛ-8 ассоциированы с аллелем Т и генотипом ТТ локуса rs4073 гена ИЛ-8. При этом носительство генотипа ТТ и аллеля Т сопровождается повышенным риском развития нетяжелого и тяжелого АГ. Дальнейшее изучение взаимосвязей генетических факторов и содержания цитокинов может способствовать стратификации пациентов с АГ тяжелого течения для выбора оптимальной терапевтической стратегии.

Ограничениями нашего исследования были небольшая выборка пациентов, отсутствие проспективного анализа смертности и отсутствие анализа терапии АГ.

Используемые источники

  1. Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Павлов Ч.С. и др. Клинические рекомендации Российского общества по изучению печени по ведению взрослых пациентов с алкогольной болезнью печени. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии 2017;27(6):20-40. [Ivashkin VT, Mayevskaya MV, Pavlov CS et al. Management of adult patients with alcoholic liver disease: clinical guidelines of the Russian Scientific Liver Society. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology 2017;27(6):20-40 (In Russ.)].
  2. Agarwal K, Kontorinis N, Dieterich DT. Alcoholic hepatitis. Curr Treat Options Gastro 2004;7:451–8.
  3. Haber PS, Warner R, Seth D, et al. Pathogenesis and management of alcoholic hepatitis. J Gastroenterol Hepatol 2003;18:1332–44.
  4. Kawaratani H, Tsujimoto T, Douhara A, et al. The effect of inflammatory cytokines in alcoholic liver disease. Mediators Inflamm 2013;2013:495156.
  5. Bird G. Interleukin-8 in alcoholic liver disease. Acta Gastroenterol Belg 1994;57(3-4):255-9.
  6. Latvala J, Hietala J, Koivisto H, et al. Immune responses to ethanol metabolites and cytokine profiles differentiate alcoholics with or without liver Ddsease. Am J Gastroenterol 2005;100(6):1303–10.
  7. Zago P, Moreira FP, Jansen K, et al. Alcohol use disorder and inflammatory. cytokines in a population sample of young adults. J Alcohol Drug Depend 2016;4:236.
  8. Huang YS, Chan CY, Wu JC, et al. Serum levels of interleukin-8 in alcoholic liver disease: relationship with disease stage, biochemical parameters and survival. J Hepatol 1996;24(4):377-84.
  9. Sheron N, Bird G, Koskinas J, et al. Circulating and tissue levels of the neutrophil chemotaxin interleukin-8 are elevated in severe acute alcoholic hepatitis, and tissue levels correlate with neutrophil infiltration. Hepatology 1993;18:41–6.
  10. Ishikawa M, Uemura M, Matsuyama T, et al. Potential role of enhanced cytokinemia and plasma inhibitor on the decreased activity of plasma ADAMTS13 in patients with alcoholic hepatitis: relationship to endotoxemia. Alcohol Clin Exp Res 2010;34 Suppl 1:S25-33.
  11. Балашова А.А., Аришева О.С., Гармаш И.В. и др. Цитокины и алкогольная болезнь печени. Клин фармакол тер 2017;26(1):41-6 [Balashova AA, Arisheva OS, Garmash IV et al. Cytokines and alcoholic liver disease. Klinicheskaya farmakologiya i terapiya = Clin Pharmacol Ther 2017;26(1):41-6 (in Russ.)].
  12. Gonzalez-Reimers E, Sanchez-Porez MJ, Santolaria-Fernandez F, et al. Changes in cytokine levels during admission and mortality in acute alcoholic hepatitis. Alcohol 2012;46:433–40.
  13. Patel OP, Noor MT, Kumar R, Thakur BS. Serum interleukin 8 and 12 levels predict severity and mortality in patients with alcoholic hepatitis. Indian J Gastroenterol 2015;34(3):209-15.
  14. Журавлева А.С. Оценка роли цитокинов при остром алкогольном гепатите и изменение их спектра под влиянием пентоксифиллина. Автореферат кандидата мед. наук, 2013, 19.
  15. Curtis BJ, Zahs A, Kovacs EJ. Epigenetic targets for reversing immune defects caused by alcohol exposure. Alcohol Res Curr Rev 2013;35(1):97–113.
  16. Georgitsi MD, Vitoros V, Panou C, Tsangaris I. Individualized significance of the -251 A/T single nucleotide polymorphism of interleukin-8 in severe infections. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2016;35(4):563–70.
  17. Ahn MH, Park BL, Lee SH, et al. A promoter SNP rs4073T>A in the common allele of the interleukin 8 gene is associated with the development of idiopathic pulmonary fibrosis via the ИЛ-8 protein enhancing mode. Respir Res 2011;12:73.
  18. Borekci G, Karakas Celik S, Kandemir O. Investigation of IL-1 beta, IL-1 receptor antagonist and IL-8 gene polymorphisms in patients with chronic hepatitis B and C. Mikrobiyol Bul 2014;48 (2):271–82.
  19. Marcos M, Pastor I, Gonzalez-Sarmiento R, Laso FJ. Common polymorphisms in interleukin genes (IL4, IL6, IL8 and IL12) are not associated with alcoholic liver disease or alcoholism in Spanish men. Cytokine 2009;45(3):158–61.
  20. Dhanda AD, Lee RW, Collins PL, McCune CA. Molecular targets in the treatment of alcoholic hepatitis. World J Gastroenterol 2012;18(39):5504-13.
  21. Wieser V, Adolph TE, Enrich B, et al. Reversal of murine alcoholic steatohepatitis by pepducin-based functional blockade of interleukin-8 receptors. Gut 2017,66(5):930-8.

Версия на английском языке