Связь между полиморфизмом rs4073 гена интерлейкина-8, содержанием интерлейкина-8 и развитием алкогольного гепатита
Интерлейкин (ИЛ)-8 играет важную роль в патогенезе алкогольного гепатита, однако генетические факторы, влияющие на его экспрессию и риск развития алкогольного поражения печени изучены недостаточно.
Изучить взаимосвязь между полиморфизмом rs4073 гена ИЛ-8, содержанием ИЛ-8 в сыворотке крови и тяжестью поражения печени у пациентов с алкогольным гепатитом (АГ).
В исследование были включены 93 пациента (средний возраст 49,5±9,1 лет, 91 мужчина) с АГ. У 66 пациентов наблюдался нетяжелый АГ, у 27 – тяжелый (индекс Меддрея 8,0±1,1 и 63,0±15,3 балла, соответственно). Контрольную группу составили 24 пациента, злоупотребляющих алкоголем, без патологии печени. Содержание ИЛ-8 определяли иммуноферментным методом, аллельные варианты rs4073 гена ИЛ-8 изучали с помощью ПЦР в реальном времени.
Содержание ИЛ-8 в сыворотке крови у пациентов с тяжелым АГ было достоверно выше, чем у пациентов с нетяжелым АГ, у которых этот показатель не отличался от контроля. Тяжелое течение АГ было связано с пороговым уровнем ИЛ-8 >71,8 пг/мл с чувствительностью 62,5% и специфичностью 77,8%. При многофактором корреляционном анализе ассоциации содержания ИЛ-8 с клинико-лабораторными показателями и данными инструментальных исследований ни в одной из групп не выявлены. Генотип ТТ и аллель Т полиморфизма rs4073 у пациентов с тяжелым и нетяжелым АГ встречались чаще, чем генотип АА и аллель А, соответственно. Носительство генотипа ТТ и аллеля Т ассоциировалось с увеличением отношения шансов развития АГ по сравнению с носительством генотипа АА и аллеля А, соответственно. Обнаружена ассоциация между высоким сывороточным уровнем ИЛ-8 и носительством аллеля Т и генотипа ТТ у пациентов с тяжелым АГ.
Содержание ИЛ-8 в сыворотке крови существенно возрастает при тяжелом течении АГ и не коррелирует с клинико-лабораторными показателями. Высокое содержание ИЛ-8 ассоциировано c аллелем Т и генотипом ТТ локуса rs4073 гена ИЛ-8 у пациентов с тяжелой формой АГ. Генотип ТТ и аллель Т чаще встречаются при АГ и увеличивают риск его развития.
Хроническое злоупотребление алкоголем часто приводит к развитию алкогольной болезни печени (АБП), которая включает в себя алкогольный стеатоз, алкогольный гепатит (АГ), алкогольный цирроз печени и может осложниться гепатоцеллюлярной карциномой [1]. Алкогольный гепатит (АГ) может развиться на любой стадии АБП после длительного многодневного злоупотребления алкоголем. В ряде случаев АГ характеризуется тяжелым течением и сопровождается высокой смертностью [2,3]. Предполагается, что тяжесть АГ связана с развитием иммунного воспаления в печени, обусловленного выбросом большого количества биологически активных веществ – цитокинов. Среди провоспалительных цитокинов особое место занимает интерлейкин (ИЛ)-8, который синтезируется в различных типах клеток, в том числе гемопоэза, эпителия и гепатоцитах. ИЛ-8 отвечает за острый воспалительный ответ, регулируя хемотаксис нейтрофилов в ткани печени и опосредуя ее нейтрофильную инфильтрацию [4,5]. Содер жание ИЛ-8 в крови у пациентов с АГ выше, чем у больных циррозом печени и здоровых добровольцев [6,7]. У пациентов с АГ сывороточный уровень ИЛ-8 коррелировал с лабораторными показателями (билирубин, протромбиновое время, количество лейкоцитов, активность аминотрансфераз) [8,9], наличием эндотоксемии [10], плотностью ткани печени [11], а также тяжестью заболевания и смертностью [12-14]. В настоящее время остается невыясненным вопрос о влиянии полиморфизма гена ИЛ-8 на степень экспрессии ИЛ-8 и содержание его в сыворотке крови при остром воспалении.
Алкоголь способен влиять на промоторные участки генов и тем самым модулировать экспрессию медиаторов воспаления [15]. Располагаясь в промоторной области гена ИЛ-8, полиморфизм rs4073 является функциональным и оказывает влияние на экспрессию гена, что было продемонстрировано при различных заболеваниях [16-18].
Выбор полиморфизма rs4073 в данном исследовании основан на работе М. Ahn и соавт., которые изучали его при идиопатическом легочном фиброзе [17]. Харак терной чертой этого заболевания является нейтрофилия бронхо-альвеолярной жидкости. У носителей гомозиготного генотипа TT полиморфизма rs4073 количество нейтрофилов в бронхо-альвеолярной жидкости существенно превышало таковое у носителей генотипа АА [17]. Однако М. Marcos и соавт. не обнаружили влияния полиморфизма rs4073 на риск развития алкогольного цирроза печени [19]. Следует заметить, что в данном исследовании пациенты с АГ не изучались.
Целью нашего исследования было выяснить взаимосвязь между полиморфизмом rs4073 гена ИЛ-8, содержанием ИЛ-8 в сыворотке крови и тяжестью поражения печени у пациентов с АГ.
Материал и методы
В исследование включали пациентов, госпитализированных после многодневного злоупотребления алкоголем в ГКБ им. В.В. Виноградова г. Москвы или в клинику ННЦН, являющуюся филиалом ФГБУ “НМИЦ ПН им. В.П. Сербского” Минздрава России. Алкогольный анамнез подтверждался фактом признания злоупотребления алкоголем самим пациентом и/или его родственниками, позитивными ответами на опросники САGЕ и AUDIT, а также клиниколабораторными признаками хронической алкогольной интоксикации [1].
Критериями АГ были повышение активности аминотрансфераз и/или впервые возникшая желтуха после многодневного злоупотребления алкоголем. Критерии исключения: наличие вирусов гепатита, хронические заболевания печени неалкогольной этиологии, госпитализации по поводу алкогольного цирроза печени в анамнезе, острые или хронические воспалительные заболевания и опухоли.
Всем пациентам проводили общий анализ крови (гемоглобин, лейкоциты, тромбоциты, СОЭ), биохимическое исследование крови (АСТ, АЛТ, γ-глутамилтранспептидаза [ГТП], общий билирубин, щелочная фосфатаза [ЩФ], общий белок, альбумин, холестерин, холинэстераза, протромбиновый индекс [ПИ], С-реактивный белок [СРБ]), ультразвуковое исследование органов брюшной полости (Toshiba Apllio500), эзофагогастродуоденоскопию и непрямую эластометрию печени (FibroScan).
Тяжесть АГ оценивали с помощью модифицированного индекса Маддрея: 4,6(протромбиновое время пациента, с – протромбиновое время в контроле, с) + билирубин сыворотки (мкмоль/л)/17 [1]. АГ считали тяжелым, если индекс Маддрея превышал 32 балла.
Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании, протокол которого соответствовал приципам Хельсинской Декларации и был одобрен локальным этическим комитетом.
В образцах крови определяли сывороточную концентрацию ИЛ-8 с помощью иммуноферментного метода (набор фирмы Invitrogen, США). В качестве референсных значений использовали концентрации маркера, определенные у 15 здоровых доноров в соответствии с инструкциями производителя.
ДНК выделяли из цельной крови на колонках с помощью набора реагентов “К-Сорб” (#EX-514, Синтол, Россия). Аллельные варианты полиморфного локуса определяли с помощью полимеразной цепной реакции в режиме реального времени с помощью термоциклера АНК-48 (Институт аналитического приборостроения РАН, Россия) и набора реагентов для определения однонуклеотидных полиморфизмов ИЛ-8 (rs4073) (#4351379, Thermo Fisher Scientific, США) согласно рекомендациям производителей.
Статистический анализ. Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием программного обеспечения Statistica (версия 8.0 для Windows). Определение нормальности выборки проводили путем расчета критерия Колмогорова-Смирнова. В случае нормального распределения переменных в выборке количественные данные приведены в виде M±SD, где M – среднее значение, SD – стандартное отклонение. Для непрерывных параметров, распределенных ненормально, рассчитывали медиану и интерквартильный размах (Me [IQR]). Каче ственные переменные описаны абсолютными (n) и относительными (%) величинами. Для оценки статистической достоверности различий между группами применяли непараметрические критерии Манна-Уитни (для несвязанных групп) и Вилкоксона (для связанных групп), при сравнении более двух независимых выборок предварительно применяли критерий Краскела-Уоллиса. Корреляционный анализ был выполнен с использованием рангового анализа по Спирмену. Для сравнения частот аллелей и генотипов исследуемых признаков использовали таблицы сопряженности и критерий χ2 с поправкой Йейтса при ожидаемых частотах более 10 и точный критерий Фишера при ожидаемых частотах менее 10. Для выявления многомерных зависимостей между различными признаками использовали процедуры многофакторного пошагового регрессионного анализа. Для оценки диагностической эффективности показателей использовали ROC-анализ с определением площади под кривой (AUC). На основании пороговых значений рассчитывали чувствительность и специфичность. Для количественной оценки влияния непрерывных и дискретных факторов на бинарный параметр проводили логистический регрессионный анализ с расчетом отношения шансов (ОШ). Статистически значимым считали результаты при значениях p<0,05. Стати стическую достоверность рассчитывали с поправкой по Бонферрони при множественных сравнениях.
Результаты
Характеристика пациентов. В исследование были включены 117 пациентов с хронической алкогольной интоксикацией. У 93 из них был диагностирован АГ, в том числе нетяжелый у 66 и тяжелый у 27. Двадцать четыре пациенты без патологии печени (степень фиброза F0 по данным эластометрии, отсутствие синдрома цитолиза и признаков жировой дистрофии печени при ультразвуковом исследовании) составили контрольную группу. Группы пациентов с нетяжелым и тяжелым АГ и без заболевания печени были сопоставимы по возрасту, индексу массы тела (ИМТ), алкогольному анамнезу, однако закономерно отличались по активности аминотрансфераз, содержанию билирубина, С-реактивного белка (СРБ), СОЭ, показателям холестаза, белковосинтетической функции печени, наличию портальной гипертензии (табл. 1). 6 (22,2%) из 27 пациентов с АГ тяжелого течения умерли во время госпитализации. Длительность пребывания в стационаре составила в среднем 10,2±2,3 дня.
| Показатель | Контроль (n=24) | Нетяжелый АГ(n=66) | Тяжелый АГ (n=27) |
|---|---|---|---|
| Примечание: здесь и далее данные представлены в виде медианы и интерквартильного диапазона, если не указано иное. *по сравнению с АГ нетяжелого течения, **по сравнению с контролем с учетом поправки по Бонферрони p<0,01 | |||
| Возраст, лет | 48,0±8,5 | 47,3±10,5 | 53,1±10,5 |
| Мужчины, n (%) | 18 (69,3) | 56 (90,3) | 18 (66,7) |
| ИМТ, кг/м2 | 27,1±5,0 | 26,9±5,6 | 25,7±3,0 |
| Срок употребления алкоголя, лет | 16,3±8,2 | 14,6±6,9 | 14,7±6,2 |
| Число положительных ответов по тесту САGЕ | 3,5±0,5 | 3,4±0,6 | 3,6±0,5 |
| Число положительных ответов по тесту AUDIT | 23,1±4,1 | 24,7±8,5 | 24,1±5,6 |
| Гемоглобин, г/л | 145,0 (128,0;150,0) | 143,0 (132,0;151,0) | 102,0 (90,0;113,0)* |
| Лейкоциты, тыс/мкл | 7,1 (5,4;9,9) | 6,6 (5,3;8,4) | 7,3 (6,3;10,4) |
| Тромбоциты, тыс/мкл | 189,0 (157,0;244,0) | 209,0 (159,0;252,0) | 129,5 (95,0;158,0)* |
| СОЭ, мм/ч | 6,0 (5,0;7,0) | 7,0 (6,0;7,0) | 38,5 (18,0;54,0)* |
| СРБ, мг/л | 3,1 (2,1;4,8) | 3,0 (2,0;4,5) | 38,0 (11,9;86,0)* |
| АЛТ, Ед/л | 18,1 (16,8;22,8) | 53,5 (34,4;109,2)** | 36,0 (29,0;59,0) |
| АСТ, Ед/л | 30,2 (26,5;34,9) | 73,6 (54,2;111,4)** | 121,0 (85,9;201,0)* |
| ГТП, Ед/л | 45,9 (34;86,45) | 75,2 (47,9;153,3)** | 233,0 (116,0;426,5)* |
| Билирубин общ., мкмоль/л | 9,9 (7,5;13,6) | 13,1 (10,6;19,6) | 193,5 (124,8;403,0)* |
| ЩФ, Ед/л | 127,6 (101,1;131,5) | 202,5 (160,5;261,5) | 201,0 (129,0;257,0) |
| Альбумин, г/л | 36,4 (27,8;44,9) | 44,6 (42,0;47,2) | 23,3 (21,0;25,6)* |
| Холестерин, ммоль/л | 4,9 (4,5;5,3) | 6,3 (5,4;7,1) | 3,0 (1,9;5,1)* |
| Холинэстераза, Ед/л | 5,5 (4,8;6,4) | 6,9 (5,1;8,9) | 2,1 (1,7;2,7)* |
| ПИ, % | 97,0 (94,0;100,0) | 91,0 (84,0;100,0) | 40,0 (34;61,0)* |
| Креатинин, мкмоль/л | 81,0 (77,0;94,0) | 91,0 (88,0;95,0) | 83,0 (71,0;145,0) |
| Асцит, n (%) | 0 (0) | 0 (0) | 23 (85,2)* |
| Спленомегалия, n (%) | 0 (0) | 0 (0) | 6 (22,2)* |
| Варикозное расширение вен пищевода, n (%) | 0 (0) | 0 (0) | 12 (44,4)* |
| Плотность печени, кПа | 3,1 (2,9;3,6) | 11,8 (4,3;12,0)** | 66,4 (61,5;75,0)* |
| Индекс Мэддрея | - | 8±1,1 | 63±15,3 |
Сывороточный уровень ИЛ-8. Содержание ИЛ-8 в сыворотке крови у пациентов с тяжелым АГ было достоверно выше (p<0,01 с поправкой по Бонферрони), чем у пациентов с нетяжелым АГ, у которых этот показатель не отличался от контроля: 130,6 (35,8;287,6), 3,0 (0,8;4,5) и 1,8 (0,3;5,1) пг/мл, соответственно. У пациентов с АГ тяжелого течения выявлена связь уровня ИЛ-8 с содержанием общего билирубина (r=0,56, р<0,05), активностью АСТ (r=0,59, р<0,05), ЩФ (r=0,45, р<0,05) и ГТП (r=0,51, р<0,05), а у пациентов с АГ нетяжелого течения – с плотностью ткани печени (r=0,88, р<0,05) и ПИ (r=-0,55, р<0,05). Однако многофакторный корреляционный анализ не подтвердил достоверной корреляции между содержанием сывороточного ИЛ-8 и клинико-лабораторными показателями пациентов во всех исследуемых группах.
Аллельные варианты полиморфного локуса rs4073 гена ИЛ-8. Анализ частоты вариантных генотипов и аллелей полиморфного локуса rs4073 проводили у 105 пациентов, в том числе у 61 больного АГ нетяжелого течения, 20 пациентов с тяжелым АГ и 24 пациентов контрольной группы. У пациентов с тяжелым и нетяжелым АГ аллель Т встречался чаще, чем аллель А (табл. 2). При этом у пациентов с АГ выявлена тенденция (р<0,1) к увеличению частоты генотипа ТТ по сравнению с генотипом АА (табл. 2). Связь носительства аллеля Т и гомозиготного генотипа ТТ с риском развития АГ была подтверждена при анализе отношений шансов (табл. 2).
| Генотиипы/ аллели |
Контроль (n=24) |
Нетяжелый АГ (n=61) |
ОШ (95% ДИ) | χ2 (р) | Тяжелый АГ (n=24) |
ОШ (95% ДИ) | χ2 (р) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| AA | 10 (41,7) | 13 (21,3) | 1ref | - | 3 (15,0) | 1ref | - |
| АТ | 10 (41,7) | 25 (45,0) | 1,9 (0,6-6,1) | 0,8 (0,37) | 9 (45,0) | 3,0 (0,7-12,3) | 1,0 (0,31) |
| ТТ | 4 (16,6) | 23 (33,7) | 4,4 (1,2-14,4) | 3,7 (0,05) | 8 (40,0) | 6,7 (1,1-30,4) | 3,2 (0,07) |
| A | 30 (62,5) | 51 (41,8) | 1ref | - | 15 (37,5) | 1ref | - |
| Т | 18 (37,5) | 71 (58,2) | 2,3 (1,1-4,5) | 5,1 (0,02) | 25 (62,5) | 2,8 (1,2-6,3) | 4,5 (0,03) |
При сравнении содержания ИЛ-8 в сыворотке крови у носителей одного генотипа или аллеля не выявлено достоверных различий между пациентами с тяжелым и нетяжелым АГ (табл. 3). Тем не менее, содержание ИЛ8 у носителей гомозиготного генотипа ТТ и аллеля Т среди пациентов с тяжелым АГ было выше, чем среди больных нетяжелым АГ.
| Генотипы/ аллели |
Нетяжелый АГ (n=61) |
Тяжелый АГ (n=20) |
р# | H критерий Краскела- Уоллиса |
|---|---|---|---|---|
| Примечание: #U-критерий Манна-Уитни. *достоверные различия по сравнению с уровнем цитокина между пациентами с разными генотипами/аллелями внутри одной группы пациентов (U-критерий Манна-Уитни) с поправкой Бонферрони; р<0,005 для генотипов и р<0,008 для аллелей | ||||
| АТ | 3,2 (1,7-5,2) | 1,8 (0,0-25,6) | 0,065 | 6,90 |
| ТТ | 2,9 (0,8-4,5) | 95,2 (55,2-256,9)* | 0,070 | (p=0,22) |
| AA | 2,5 (0,6-5,5) | 3,9 (1,8-5,6) | 0,067 | |
| Т | 3,2 (0,9-4,8) | 45,0 (0,3-145,1)* | 0,054 | 4,75 |
| А | 3,2 (1,6-5,2) | 2,1 (0,7-10,5) | 0,070 | (p=0,19) |
Прогностическое значение сывороточного уровня ИЛ-8 и полиморфного локуса rs4073 ИЛ-8. Результаты логистического регрессионного анализа показали отсутствие прогностического значения клинико-лабораторных, инструментальных и генетических факторов в отношении тяжести АГ. Однако логистический регрессионный анализ с расчетом порогового уровня ROC-кривой показал независимую ассоциацию уровня ИЛ-8 >71,8 пг/мл с АГ тяжелого течения (ОШ 1,01; 95% ДИ 1,0011,02, р=0,045, чувствительность 62,5%, специфичность 77,8%).
Обсуждение
В доступной литературе имеется достаточное количество исследований, в которых показано значение сигнального пути ИЛ-8 в патогенезе АГ [20,21]. Сообщалось о значительном повышении концентрации ИЛ-8 в крови при АГ тяжелого течения по сравнению с АГ нетяжелого течения [5,9,13], выявлены корреляции с различными биохимическими и гистологическими параметрами, со смертностью и тяжестью АГ.
Результаты настоящего исследования согласуются с данными литературы. Мы также выявили высокие значения сывороточной концентрации ИЛ-8 у пациентов с АГ тяжелого течения по сравнению с таковыми у больных АГ нетяжелого течения и лиц, злоупотребляющих алкоголем, но не страдающих заболеванием печени. Кроме того, однофакторный корреляционный анализ показал связи между лабораторными параметрами АГ и уровнем ИЛ-8, хотя они не были подтверждены при многофакторном корреляционном анализе. Отсутствие корреляционных связей подтверждает и работа А.С. Жу равлевой, в которой у 98 пациентов с АГ на фоне цирроза печени было выявлено отсутствие сильной корреляционной связи между содержанием ИЛ-8 и показателями активности воспаления в печени (количеством лейкоцитов, активностью ACT, AЛT, СОЭ, содержанием глобулинов) и белково-синтетической функцией печени (содержанием альбумина, активностью холинэстеразы, ПИ) и содержанием билирубина при остром алкогольном гепатите [14].
Генотип ТТ и аллель Т у пациентов с нетяжелым и тяжелым АГ встречаются чаще генотипа АА и аллеля А. Носительство генотипа ТТ и аллеля Т сопряжено с повышенным риском развития АГ по сравнению с носительством генотипа АА и аллеля А.
В нашем исследовании концентрация ИЛ-8 в сыворотке не зависела от клинико-лабораторных показателей, поэтому мы предположили, что основным фактором, определяющим различия его содержания между пациентами с различной тяжестью АГ, является полиморфизм локуса rs4073 гена ИЛ-8. У больных с АГ тяжелого течения наличие аллеля Т и генотипа ТТ ассоциировалось с более высокими концентрациями ИЛ-8.
В нашем исследовании концентрация ИЛ-8 в сыворотке не зависела от клинико-лабораторных показателей, поэтому мы предположили, что основным фактором, определяющим различия его содержания между пациентами с различной тяжестью АГ, является полиморфизм локуса rs4073 гена ИЛ-8. У больных с АГ тяжелого течения наличие аллеля Т и генотипа ТТ ассоциировалось с более высокими концентрациями ИЛ-8.
Таким образом, сывороточный уровень ИЛ-8 достоверно повышается при тяжелом АГ по сравнению с АГ нетяжелого течения и не коррелирует с клинико-лабораторными параметрами и выживаемостью. При злоупотреблении алкоголем пороговый уровень ИЛ-8 >71,8 пг/мл указывает на наличие АГ тяжелого течения с чувствительностью 62,5% и специфичностью 77,8%. У пациентов с АГ тяжелого течения высокие сывороточные уровни ИЛ-8 ассоциированы с аллелем Т и генотипом ТТ локуса rs4073 гена ИЛ-8. При этом носительство генотипа ТТ и аллеля Т сопровождается повышенным риском развития нетяжелого и тяжелого АГ. Дальнейшее изучение взаимосвязей генетических факторов и содержания цитокинов может способствовать стратификации пациентов с АГ тяжелого течения для выбора оптимальной терапевтической стратегии.
Ограничениями нашего исследования были небольшая выборка пациентов, отсутствие проспективного анализа смертности и отсутствие анализа терапии АГ.
Используемые источники
- Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Павлов Ч.С. и др. Клинические рекомендации Российского общества по изучению печени по ведению взрослых пациентов с алкогольной болезнью печени. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии 2017;27(6):20-40. [Ivashkin VT, Mayevskaya MV, Pavlov CS et al. Management of adult patients with alcoholic liver disease: clinical guidelines of the Russian Scientific Liver Society. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology 2017;27(6):20-40 (In Russ.)].
- Agarwal K, Kontorinis N, Dieterich DT. Alcoholic hepatitis. Curr Treat Options Gastro 2004;7:451–8.
- Haber PS, Warner R, Seth D, et al. Pathogenesis and management of alcoholic hepatitis. J Gastroenterol Hepatol 2003;18:1332–44.
- Kawaratani H, Tsujimoto T, Douhara A, et al. The effect of inflammatory cytokines in alcoholic liver disease. Mediators Inflamm 2013;2013:495156.
- Bird G. Interleukin-8 in alcoholic liver disease. Acta Gastroenterol Belg 1994;57(3-4):255-9.
- Latvala J, Hietala J, Koivisto H, et al. Immune responses to ethanol metabolites and cytokine profiles differentiate alcoholics with or without liver Ddsease. Am J Gastroenterol 2005;100(6):1303–10.
- Zago P, Moreira FP, Jansen K, et al. Alcohol use disorder and inflammatory. cytokines in a population sample of young adults. J Alcohol Drug Depend 2016;4:236.
- Huang YS, Chan CY, Wu JC, et al. Serum levels of interleukin-8 in alcoholic liver disease: relationship with disease stage, biochemical parameters and survival. J Hepatol 1996;24(4):377-84.
- Sheron N, Bird G, Koskinas J, et al. Circulating and tissue levels of the neutrophil chemotaxin interleukin-8 are elevated in severe acute alcoholic hepatitis, and tissue levels correlate with neutrophil infiltration. Hepatology 1993;18:41–6.
- Ishikawa M, Uemura M, Matsuyama T, et al. Potential role of enhanced cytokinemia and plasma inhibitor on the decreased activity of plasma ADAMTS13 in patients with alcoholic hepatitis: relationship to endotoxemia. Alcohol Clin Exp Res 2010;34 Suppl 1:S25-33.
- Балашова А.А., Аришева О.С., Гармаш И.В. и др. Цитокины и алкогольная болезнь печени. Клин фармакол тер 2017;26(1):41-6 [Balashova AA, Arisheva OS, Garmash IV et al. Cytokines and alcoholic liver disease. Klinicheskaya farmakologiya i terapiya = Clin Pharmacol Ther 2017;26(1):41-6 (in Russ.)].
- Gonzalez-Reimers E, Sanchez-Porez MJ, Santolaria-Fernandez F, et al. Changes in cytokine levels during admission and mortality in acute alcoholic hepatitis. Alcohol 2012;46:433–40.
- Patel OP, Noor MT, Kumar R, Thakur BS. Serum interleukin 8 and 12 levels predict severity and mortality in patients with alcoholic hepatitis. Indian J Gastroenterol 2015;34(3):209-15.
- Журавлева А.С. Оценка роли цитокинов при остром алкогольном гепатите и изменение их спектра под влиянием пентоксифиллина. Автореферат кандидата мед. наук, 2013, 19.
- Curtis BJ, Zahs A, Kovacs EJ. Epigenetic targets for reversing immune defects caused by alcohol exposure. Alcohol Res Curr Rev 2013;35(1):97–113.
- Georgitsi MD, Vitoros V, Panou C, Tsangaris I. Individualized significance of the -251 A/T single nucleotide polymorphism of interleukin-8 in severe infections. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2016;35(4):563–70.
- Ahn MH, Park BL, Lee SH, et al. A promoter SNP rs4073T>A in the common allele of the interleukin 8 gene is associated with the development of idiopathic pulmonary fibrosis via the ИЛ-8 protein enhancing mode. Respir Res 2011;12:73.
- Borekci G, Karakas Celik S, Kandemir O. Investigation of IL-1 beta, IL-1 receptor antagonist and IL-8 gene polymorphisms in patients with chronic hepatitis B and C. Mikrobiyol Bul 2014;48 (2):271–82.
- Marcos M, Pastor I, Gonzalez-Sarmiento R, Laso FJ. Common polymorphisms in interleukin genes (IL4, IL6, IL8 and IL12) are not associated with alcoholic liver disease or alcoholism in Spanish men. Cytokine 2009;45(3):158–61.
- Dhanda AD, Lee RW, Collins PL, McCune CA. Molecular targets in the treatment of alcoholic hepatitis. World J Gastroenterol 2012;18(39):5504-13.
- Wieser V, Adolph TE, Enrich B, et al. Reversal of murine alcoholic steatohepatitis by pepducin-based functional blockade of interleukin-8 receptors. Gut 2017,66(5):930-8.