Оригинальные исследования

Болезнь Фабри у женщин: особенности клинического течения, исходы и показания к ферментозаместительной терапии

DOI
10.32756/0869-5490-2023-2-27-31
Количество просмотров
263
Скачать статью в PDF
Цель

Анализ клинических проявлений болезни Фабри (БФ) и показаний к ферментозаместительной терапии (ФЗТ) у женщин в российской популяции.

Материалы и методы

В когортное исследование были включены 72 пациентки в возрасте от 19 до 70 лет (медиана 38 лет) с диагнозом БФ, подтвержденным при молекулярно-генетическом исследовании. У всех пациенток определяли альбуминурию и сывороточный уровень креатинина, проводили ЭКГ, суточное мониторирование ЭКГ, эхокардиографию, магнитно-резонансную томографию (МРТ) сердца с контрастированием гадолинием и МРТ головного мозга. При анализе течения болезни оценивали следующие исходы: смерть от любых причин, хроническая почечная недостаточность, требующая заместительной почечной терапии, клинически значимые аритмии, хроническая сердечная недостаточность и инсульт. Наличие показаний к ФЗТ у женщин с БФ определяли на основании клинических рекомендаций, утвержденных Минздравом РФ в 2019 г.

Результаты

По крайней мере один типичный ранний симптом БФ (нейропатическая боль и реже ангиокератомы и/или сниженное потоотделение) наблюдался у 80,1% пациенток. Признаки поражения почек (альбуминурия/протеинурия и/или снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м2) выявили у 77,8% женщин, гипертрофию левого желудочка – у 50,0%, очаговые изменения белого вещества головного мозга при МРТ – у 46,4%. Случаев смерти среди женщин с БФ не наблюдали, однако другие неблагоприятные исходы были зарегистрированы у 25,0% пациенток в возрасте от 34 до 58 лет (медиана 44,0 лет). Ведущими в структуре осложнений заболевания были фибрилляция предсердий и инсульт, реже отмечалось прогрессирование хронической болезни почек, потребовавшее заместительной почечной терапии. Показания к патогенетической терапии рекомбинантными препаратами a-галактозидазы А в соответствии с клиническими рекомендациями имелись у 83,3% женщин.

Заключение

У большинства обследованных взрослых пациенток с БФ наблюдалось поражение почек, сердца и/или головного мозга, указывавшее на необходимость в ФЗТ.

Болезнь Фабри (БФ) – это редкое наследственное заболевание, обусловленное мутациями гена GLA, который расположен на Х-хромосоме. Относится к лизосомным болезням накопления и характеризуется накоплением гликосфинголипидов в различных органах и тканях в результате снижения или полного отсутствия активности лизосомного фермента a-галактозидазы А [1]. При классическом варианте БФ первые симптомы, такие как нейропатическая боль (акропарестезии), ангиокератомы, сниженное потоотделение, желудочнокишечные нарушения, появляются в детском или подростковом возрасте, в то время как поражение внутренних органов, прежде всего почек, сердца и головного мозга, развивается в возрасте 20-40 лет и более. Иногда "классические" симптомы БФ отсутствуют, а первыми проявлениями заболевания в старшем возрасте оказываются гипертрофия левого желудочка неясного происхождения, нефропатия (протеинурия и/или снижение скорости клубочковой фильтрации) и/или инсульт, развившийся в сравнительно молодом возрасте. В таких случаях заподозрить БФ сложно, особенно при отсутствии семейного анамнеза, а диагноз можно установить только путем скрининга. Например, установлено, что БФ является причиной гипертрофии миокарда примерно у 1% пациентов с диагнозом гипертрофической кардиомиопатии [2], поэтому исключать БФ целесообразно у всех пациентов с гипертрофией левого желудочка неясного генеза, которую нельзя объяснить какими-либо причинами, такими как артериальная гипертония, аортальный порок сердца или интенсивные физические нагрузки [3]. К "группе риска", в которой вероятность выявления БФ выше, чем в популяции, относят также пациентов, получающих заместительную почечную терапию. В нашей стране 49 пациентов с БФ были выявлены в результате скрининга, проводившегося во всех российских диализных отделениях [4]. Важность диагностики БФ определяется тем, что сегодня возможна заместительная терапия рекомбинантными препаратами лизосомного фермента (агалсидазой альфа или агалсидазой бета), которая позволяет предупредить развитие или прогрессирование поражения внутренних органов [5,6].

Течение БФ зависит от пола, так как у женщин мутантный ген, расположенный на Х-хромосоме, находится в гетерозиготном состоянии, а не в гемизиготном как у мужчин [1]. В связи с этим признаки поражения внутренних органов у женщин появляются позднее и в целом менее выражены, чем у мужчин [7]. Тем не менее, женский пол не исключает возможность тяжелого течения БФ и развития серьезных осложнений. Целью исследования был анализ клинических проявлений БФ и показаний к ферментозаместительной терапии (ФЗТ) у женщин в российской популяции.

Материал и методы

В когортное исследование включали женщин с подтвержденным диагнозом БФ, обследованных в клинике им. Е.М. Тареева. Диагноз БФ устанавливали на основании наличия патогенной мутации гена GLA в сочетании по крайней мере с одним классическим симптомом (нейропатическая боль, ангиокератомы, вихревидная кератопатия) и/или повышением содержания глоботриаозилсфингозина (Lyso-GL3), и/или снижением активности a-галактозидазы А, и/или наличием родственника с определенным диагнозом БФ [8]. Активность a-галактозидазы А и Lyso-GL3 измеряли в высушенных пятнах крови с помощью тандемной масс-спектрометрии. Исследования проводились в лабораториях Centogene AG (Росток, Германия), ARCHIMED Life Science GmbH (Вена, Австрия), медикогенетического научного центра имени академика Н.П. Бочкова и/или Национального медицинского исследовательского Центра Здоровья Детей.

У всех пациенток определяли альбуминурию и сывороточный уровень креатинина с расчетом скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле CKD-EPI, и проводили ЭКГ, суточное мониторирование ЭКГ, эхокардиографию, магнитно-резонансную томографию (МРТ) сердца с контрастированием гадолинием и МРТ головного мозга. Наличие вихревидной кератопатии оценивал офтальмолог путем осмотра с помощью щелевой лампы.

При анализе течения болезни оценивали следующие исходы: смерть от любых причин, хроническая почечная недостаточность, требующая заместительной почечной терапии (диализ или трансплантация почки), клинически значимые аритмии (фибрилляция предсердий и пароксизмальная наджелудочковая или желудочковая тахикардия, а также любые аритмии, требующие инвазивного вмешательства), хроническая сердечная недостаточность и инсульт. Одним из критериев тяжести течения БФ считали возраст, в котором развивались неблагоприятные исходы, так как накопление сфинголипидов в лизосомах начинается после рождения и продолжается на протяжении всей жизни.

Наличие показаний к ФЗТ у женщин с БФ определяли на основании клинических рекомендаций, утвержденных Минздравом РФ в 2019 г.: резистентная к стандартной терапии рецидивирующая или хроническая нейропатическая боль в кистях и стопах, персистирующая протеинурия и/или снижение СКФ <80 мл/мин/1,73 м2, поражение сердца, нарушения мозгового кровообращения и/или ишемические изменения головного мозга, выявленные при МРТ головного мозга [9].

Для количественных переменных рассчитывали медиану и интерквартильный размах, для качественных – частоту в процентах. Количественные переменные сравнивали с помощью U-критерия Манна–Уитни, качественные – с помощью точного метода Фишера. Анализ проводили с помощью программы IBM SPSS Statistics 22.

Результаты

Характеристика пациенток. В исследование были включены 72 пациентки в возрасте от 19 до 70 лет (медиана 38 лет) с БФ. У всех пациенток при молекулярно-генетическом исследовании были выявлены мутации гена GLA, преимущественно миссенс. Активность a-галактозидазы А была снижена у 23 (46,0%) из 50 женщин, однако во всех случаях отмечалось повышение содержания Lyso-GL3 в высушенных пятнах крови. У 59 (81,9%) пациенток диагноз БФ был установлен в результате семейного скрининга, у остальных 13 (18,1%) – первично.

Ранние симптомы БФ. По крайней мере один типичный ранний симптом БФ (нейропатическая боль, ангиокератомы и/или сниженное потоотделение) наблюдался у 58 (80,1%) из 72 пациенток (табл. 1). Чаще всего встречалась нейропатическая боль в кистях и стопах, которая обычно развивалась в жаркую погоду, при физической нагрузке или повышении температуры тела. Ангиокератомы представляли собой распространенные мелкие темно-красные узелки на передней брюшной стенке, в частности внутри или вокруг пупка, в паховой области, на ягодицах, верхних конечностях, губах. В отдельных случаях определялись единичные ангиокератомы, например, внутри пупка или на слизистой оболочке полости рта.

ТАБЛИЦА 1. Характеристика 72 пациенток с БФ
Показатели Значения
Возраст, лет 42,5 (30,0;56,5)
Возраст на момент установления диагноза, лет 41,0 (28,0;55,0)
Возраст на момент появления симптомов, лет 15,0 (7,0;35,5)
Снижение a-галактозидазы А, n (%) 23/50 (46,0)
Типы мутаций гена GLA, n (%)
   миссенс 41 (56,9)
   нонсенс 16 (22,2)
   другие 15 (20,8)
Медиана Lyso-GL3, нг/л 7,4 (4,1;10,9)
Ранние симптомы БФ, n (%)
   любой 58 (80,1)
   нейропатическая боль 43 (59,7)
   ангиокератомы 9 (12,5)
   гипо-/ангидроз 24 (33,3)
Поражение внутренних органов, n (%)
   умеренная альбуминурия (А2) 40 (55,6)
   выраженная альбуминурия (А3) 12 (16,7)
   протеинурия нефротического уровня 4 (5,6)
   СКФ <60 мл/мин/1,73 м2 13 (18,1)
   гипертрофия левого желудочка 36 (50,0)
   очаги фиброза в миокарде (МРТ) 14/66 (21,2)
   вихревидная кератопатия 52 (72,2)
   катаракта Фабри 2 (2,8)
   нейросенсорная тугоухость 5 (6,9)
   очаговые изменения белого вещества 32/69 (46,4)

Вихревидная кератопатия (cornea verticillata), характеризующаяся коричнево-золотистыми отложениями в роговице в виде волнообразных линий, исходящих из центральной точки, – это еще один типичный симптом БФ, который рассматривают как критерий диагностики. В нашей когорте она определялась у 52 (72,2%) пациенток. Вихревидная кератопатия не сопровождается снижением остроты зрения и была впервые выявлена при целенаправленном исследовании при поступлении пациенток в клинику им. Е.М. Тареева.

Поражение почек. Признаки поражения почек в виде альбуминурии/протеинурии и/или снижения расчетной СКФ <60 мл/мин/1,73 м2 наблюдались у 56 (77,8%) пациенток. У большинства из них определялась умеренная альбуминурия (30-299 мг/сут), реже встречалась протеинурия (≥300 мг/сут), которая в отдельных случаях достигала нефротического уровня. Случаев развернутого нефротического синдрома зарегистрировано не было. У 13 (18,1%) женщин было выявлено снижение СКФ <60 мл/мин/1,73 м2, а две пациентки находились на лечении гемодиализом (в обоих случаях диагноз был установлен во время скрининга, проводившегося в диализных отделениях). У 4 женщин диагноз нефропатии Фабри был подтвержден при биопсии почки.

Поражение сердца. Гипертрофия левого желудочка была выявлена у 36 (50,0%) пациенток, очаги фиброза – у 14 (21,2%) из 66 женщин, которым была выполнена МРТ сердца с контрастированием гадолинием. У 27 (75,0%) из 36 пациенток гипертрофия миокарда была бессимптомной. Основным клиническим проявлением поражения сердца при БФ служили нарушения ритма сердца, прежде всего фибрилляция предсердий, которая наблюдалась у 9 пациенток. Развитие хронической сердечной недостаточности было отмечено только у 1 пациентки, страдавшей постоянной формой фибрилляции предсердий. У 6 женщин выраженная гипертрофия левого желудочка, сопровождавшаяся различными симптомами (боли в сердце, аритмии и/или изменения на ЭКГ), была ведущим проявлением БФ. Все эти пациентки обращались к кардиологам и находились под наблюдением с диагнозом гипертрофической кардиомиопатии. Следует отметить, что у 4 из них наблюдались типичные ранние симптомы БФ, однако этот диагноз долгое время не обсуждался.

Поражение ЦНС. Бессимптомные очаговые изменения белого вещества головного мозга при МРТ были выявлены у 32 (46,4%) из 69 пациенток. Девять женщин перенесли инсульт в возрасте от 34 до 55 лет (медиана 44,0 лет).

Исходы БФ. Случаев смерти среди женщин с БФ не было. По крайней мере один неблагоприятный исход (диализзависимая хроническая почечная недостаточность, аритмии, сердечная недостаточность и/или инсульт) был зарегистрирован у 18 (25,0%) пациенток в возрасте от 34 до 58 лет (медиана 44,0 лет) (табл. 2). Ведущими в структуре осложнений заболевания были аритмии, прежде всего фибрилляция предсердий, и инсульт, реже отмечалось прогрессирование хронической болезни почек, потребовавшее заместительной почечной терапии.

ТАБЛИЦА 2. Неблагоприятные исходы БФ у женщин
Исходы n (%)
Диализзависимая почечная недостаточность 2 (2,8)
Клинически значимые аритмии 9 (12,5)
Хроническая сердечная недостаточность 1 (1,4)
Инсульт 9 (12,5)
Смерть 0
Любой неблагоприятный исход 18 (25,0)

Показания к ФЗТ. Показания к патогенетической терапии рекомбинантными препаратами a-галактозидазы А в соответствии с российскими клиническими рекомендациями отмечались у 60 (83,3%) из 72 женщин (табл. 3). Проявлениями БФ, определявшими необходимость в ФЗТ, были поражение почек (альбуминурия и/или снижение СКФ <80 мл/мин/1,73 м2), нейропатическая боль, гипертрофия миокарда, реже – инсульт в анамнезе и/или очаговые изменения ткани головного мозга, выявленные при МРТ.

Обсуждение

Результаты нашего исследования подтверждают высокую частоту поражения внутренних органов и возможность тяжелого течения БФ у женщин. Поражение почек (альбуминурия и/или снижение СКФ), сердца (гипертрофия левого желудочка) и ЦНС (очаговые изменения белого вещества головного мозга) было выявлено у 60 (83,3%) пациенток с БФ, а по крайней мере один неблагоприятный исход заболевания в возрасте от 19 до 70 лет (медиана 44,0 лет) зарегистрировали в 25% случаев. Среди последних чаще всего встречались сердечно-сосудистые осложнения (прежде всего фибрилляция предсердий) и инсульт, в то время как прогрессирующее поражение почек с развитием диализзависимой хронической почечной недостаточности отмечалось в единичных случаях. Типичные симптомы БФ, характерные для классического варианта заболевания, такие как ангиокератомы, нейропатическая боль и вихревидная кератопатия, наблюдались у 80% пациенток.

ТАБЛИЦА 3. Показания к ФЗТ у пациенток с БФ
Показания n (%)
Нейропатическая боль 43 (59,7)
Альбуминурия/протеинурия 52 (72,2)
Снижение СКФ <80 мл/мин/1,73 м2 43 (59,7)
Поражение сердца 36 (50,0)
Инсульт в анамнезе 9 (12,5)
Очаговые изменения белого вещества на МРТ 32 (44,4)
Всего 60 (83,3)

Сходные результаты были получены в зарубежных исследованиях. По данным Fabry Registry, развитие осложнений со стороны головного мозга, сердца или почек было отмечено у 20% из 1077 женщин с БФ, а медиана возраста на момент их регистрации составила 46 лет, т.е. соответствовала таковой в нашей когорте [10]. В испанском исследовании частота поражения внутренних органов, в том числе сердца, почек, нервной системы или желудочно-кишечного тракта, у 97 пациенток в возрасте 50,1±17,2 лет с БФ составила 70,4%, а типичные признаки заболевания встречались в 47,3% случаев [11]. Наиболее частым проявлением БФ, служившим основным показанием к ФЗТ, было поражение сердца, выявленное у 49,5% пациенток.

В прошлом считалось, что БФ наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу [12], поэтому женщин,у которых мутантный ген находится в гетерозиготномсостоянии, рассматривали как "здоровых" его носительниц. Однако термин "рецессивный" мало применим к типу наследования БФ, который рекомендуютназывать просто Х-сцепленным [13]. У женщин имеются две Х-хромосомы, однако одна из них находится внеактивном состоянии. При этом количество клеток,которые экспрессируют материнскую и отцовскую Ххромосомы, примерно одинаковое. При "смещенной"инактивации Х-хромосомы возможно увеличение доликлеток, которые экспрессируют Х-хромосому, несущуюмутантный ген, до 75-80% и более [14], что объясняетпоявление симптомов БФ у части женщин в более раннем возрасте и более тяжелое течение заболевания [15].

У 8,3% обследованных нами пациенток с БФ наблюдался "кардиальный" фенотип заболевания, характеризовавшийся преобладанием клинических проявлений поражения сердца, таких как одышка, кардиалгии, аритмии и/или изменения на ЭКГ, на фоне выраженной гипертрофии левого желудочка. Эти пациентки находились под наблюдением кардиологов с диагнозом гипертрофической кардиомиопатии, хотя у части из них отмечались типичные проявления БФ с молодого возраста [16]. Следует отметить, что у женщин старшего возраста БФ, по-видимому, является более частой причиной гипертрофии миокарда неясного генеза, чем у мужчин. Так, C. Chimenti и соавт. выявили БФ, подтвержденную при биопсии миокарда и генетическом исследовании, у 12% из 34 женщин, у которых гипертрофическая кардиомиопатия была диагностирована в возрасте 50±13,6 лет [17]. Приведенные данные свидетельствуют о том, что при развитии гипертрофии левого желудочка неясного генеза у женщин старшего возраста следует во всех случаях исключать БФ.

В исследованной когорте у половины женщин при МРТ головного мозга были выявлены очаговые изменения, а 12,5% пациенток перенесли инсульт в возрасте от 19 до 75 лет (медиана 44,0 лет). По данным международного регистра, частота инсульта у 1203 женщин с БФ составила 4,3%, а медиана возраста на момент развития острого нарушения мозгового кровообращения составила 45,7 лет, т.е. была сходной с таковой в нашем исследовании [18]. У большинства пациенток наблюдался ишемический инсульт. Следует учитывать, что острое нарушение мозгового кровообращения может быть первым проявлением БФ. По данным скрининговых исследований, частота выявления БФ у женщин с инсультом в молодом возрасте составила 0,14% [12].

Проявления поражения внутренних органов при БФ неспецифичны и сходны с таковыми при других заболеваниях, в том числе распространенных, таких как артериальная гипертония или сахарный диабет, которые нередко встречаются у женщин старшего возраста. Предполагать БФ позволяют семейный анамнез, системность поражения внутренних органов и типичные симптомы, появляющиеся в детском или подростковом возрасте (ангиокератомы и нейропатическая боль), хотя последние могут отсутствовать. При построении генеалогического древа следует учитывать, что у родственников пробанда могут наблюдаться различные фенотипы заболевания. Важным диагностическим признаком является вихревидная кератопатия, однако в исследованной выборке ее выявляли уже после установления диагноза БФ. У пациентов с нефропатией неясного генеза диагностировать БФ позволяет биопсия почки, хотя результаты гистологического исследования могут трактоваться как фокальный сегментарный гломерулосклероз, а электронная микроскопия образцов ткани, необходимая для определенного диагноза БФ (наличие типичных зебровидных включений), проводится не всегда. Активность a-галактозидазы А, которая всегда резко снижена у мужчин с классическим вариантом БФ, у женщин часто остается нормальной, поэтому для подтверждения диагноза необходимо проводить молекулярно-генетическое исследование и определять содержание Lyso-GL3. Концентрация последнего у всех обследованных пациенток была повышена, хотя и в значительно меньшей степени, чем у мужчин. При интерпретации результатов молекулярно-генетического исследования следует учитывать большое количество известных вариантов гена GLA (более 1000) и тот факт, что клиническое значение части из них остается неопределенным.

Для лечения БФ применяют рекомбинантные препараты a-галактозидазы А – агалсидазу альфа (0,2 мг/кг)и агалсидазу бета (1 мг/кг), которые вводят внутривенно каждые 2 недели. В соответствии с клиническимирекомендациями, одобренными Минздравом РФ в 2019г., у лиц мужского пола с классическим вариантом БФферментозаместительную терапию следует начинатьсразу после установления диагноза [9], в то время как уженщин она обоснована при наличии симптомов, ухудшающих качество жизни, например, нейропатическойболи, или признаков поражения почек, сердца илиголовного мозга. В нашем исследования показания кФЗТ были выявлены у 83,3% пациенток. Чаще всегоими служили изменения в почках. Важно подчеркнуть,что при отсутствии показаний к ФЗТ пациенток с БФнеобходимо продолжать наблюдать, учитывая возможность формирования поражения внутренних органов в более старшем возрасте. Результаты систематизированного обзора 67 публикаций, в том числе 6 клинических исследований, свидетельствуют о том, что ФЗТ у женщин с БФ вызывает значительное снижение содержания GL3 в плазме и моче, улучшение параметров сердца и качества жизни [6]. В нашем исследовании у 12 женщин (медиана возраста 47,5 лет) с БФ длительная ФЗТ (медиана около 5 лет) оригинальными препаратами лизосомного фермента привела к уменьшению нейропатической боли в 45,4% случаев и медианы индекса массы миокарда левого желудочка с 93,0 до 58,0 г/2. Расчетная СКФ существенно не изменилась, а неблагоприятных исходов зарегистрировано не было.

Заключение

Частота поражения почек, сердца и головного мозга у взрослых женщин с БФ составила 83,3%, а неблагоприятные исходы заболевания, такие как нарушения ритма сердца и инсульт и реже диализзависимая хроническая почечная недостаточность, были зарегистрированы в 25,0% случаев. В соответствии с российскими рекомендациями по диагностике и лечению БФ большинство обследованных пациенток нуждались в ферментозаместительной терапии, которая позволяет затормозить прогрессирование заболевания.

Используемые источники

  1. Germain DP. Fabry disease. Orphanet J Rare Dis. 2010 Nov 22;5:30.
  2. Doheny D, Srinivasan R, Pagant S, et al. Fabry disease: prevalence of affected males and heterozygotes with pathogenic GLA mutations identified by screening renal, cardiac and stroke clinics, 1995-2017. J Med Genet 2018;55:261-8.
  3. Моисеев С.В., Привалова Е.В., Рамеев В.В. и др. Гипертрофия левого желудочка неясной этиологии. Клин фармакол тер 2019;28(2):77-83.Moiseev SV, Privalova EV, Rameev VV, et al. Unexplained left ventricular hypertrophy. Klinicheskaya farmakologiya i terapiya = Clin Pharmacol Ther 2019;28(2):77-83 (In Russ.)].
  4. Moiseev S, Fomin V, Savostyanov K, et al. The prevalence and clinical features of Fabry disease in hemodialysis patients: Russian Nationwide Fabry Dialysis Screening Program. Nephron 2019;141(4):249-255.
  5. Germain DP, Elliott PM, Falissard B, et al. The effect of enzyme replacement therapy on clinical outcomes in male patients with Fabry disease: A systematic literature review by a European panel of experts. Mol Genet Metab Rep 2019;19:100454.
  6. Germain DP, Arad M, Burlina A, et al. The effect of enzyme replacement therapy on clinical outcomes in female patients with Fabry disease - A systematic literature review by a European panel of experts. Mol Genet Metab 2019;126:224-35
  7. Моисеев С.В., Тао Е.А., Моисеев А.С. и др. Клинические проявления и исходы болезни Фабри у 150 взрослых пациентов. Клин фармакол тер 2021;30(3):43-51 [Moiseev S, Tao E, Moiseev A, et al. Clinical manifestations and outcomes of Fabry disease in 150 adult patients. Klinicheskaya farmakologiya i terapiya = Clin Pharmacol Ther 2021;30(3):43-51 (In Russ.)].
  8. Smid BE, van der Tol L, Cecchi F, et al. Uncertain diagnosis of Fabry disease: consensus recommendation on diagnosis in adults with left ventricular hypertrophy and genetic variants of unknown significance. Int J Cardiol 2014;177:400-8.
  9. Клинические рекомендации. Болезнь Фабри. 2019. https://cr.min zdrav.gov.ru/schema/318_1.
  10. Wilcox WR, Oliveira JP, Hopkin RJ, et al; Fabry Registry. Females with Fabry disease frequently have major organ involvement: lessons from the Fabry Registry. Mol Genet Metab 2008;93(2):112-28.
  11. Sánchez R, Ripoll-Vera T, López-Mendoza M, et al. The Spanish Fabry women study: a retrospective observational study describing the phenotype of females with GLA variants. Orphanet J Rare Dis 2023;18(1):8.
  12. Desnick RJ, Astrin KH, Bishop DF. Fabry disease: molecular genetics of the inherited nephropathy. Adv Nephrol Necker Hosp 1989;18:113-27
  13. Germain DP. Transmission genetique de la maladie de Fabry: implications diagnostiques et therapeutiques. Presse Med 2007;36 Spec No 1:1S14-9.
  14. Orstavik KH. X chromosome inactivation in clinical practice. Hum Genet 2009;126(3):363-73.
  15. Viggiano E, Politano L. X chromosome inactivation in carriers of Fabry disease: Review and meta-analysis Int J Mol Sci 2021;22(14):7663.
  16. Моисеев С.В., Тао Е.А., Моисеев А.С. и др. Болезнь Фабри как причина гипертрофической кардиомиопатии. Клин фармакол и тер 2023; 32(1):36-41 [Moiseev S, Tao E, Moiseev A, et al. Fabry disease as a cause of hypertrophic cardiomyopathy. Klini cheskaya farmakologiya i terapiya = Clin Phar macol Ther 2023;32(1):36-41 (In Russ.)].
  17. Chimenti C, Pieroni M, Morgante E, et al. Prevalence of Fabry disease in female patients with late-onset hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 2004;110(9):1047-53.
  18. Sims K, Politei J, Banikazemi M, Lee P. Stroke in Fabry disease frequently occurs before diagnosis and in the absence of other clinical events: natural history data from the Fabry Registry. Stroke 2009;40(3):788-94.
  19. Моисеев А.С., Буланов Н.М., Тао Е.А. и др. Эффективность и безопасность длительной ферментозаместительной терапии агалсидазой альфа и агалсидазой бета у взрослых пациентов с болезнью Фабри. Клин фармакол тер 2022;31(4):28-34. [Moiseev A, Bulanov N, Tao E, et al. Efficacy and safety of long-term enzyme replacement therapy with agalsidase alfa or agalsidase beta in adult patients with Fabry disease. Klinicheskaya farmakologiya i terapiya = Clin Pharmacol Ther 2022;31(4):28-34 (In Russ.)].

Версия на английском языке