Ацеклофенак (Аэртал) – баланс эффективности и безопасности в лечении боли и воспаления

Хондропротекторные эффекты ацеклофенака

В ряде исследований показано, что ацеклофенак способствует восстановлению хрящевой ткани. Это выгодно отличает его от ряда других НПВП, таких как напроксен, индометацин и ибупрофен, ингибирующих синтез хрящевого матрикса. J.T. Dingle изучил влияние 13 различных НПВП на синтез гликозаминогликанов и коллагена in vitro в хрящах пациентов с остеоартитом (ОА) (n=486), ревматоидным артритом (РА) (n=174), а также в хрящах пациентов без артрита (n=185). Исходя из результатов этого исследования и опубликованных данных, автор разделил все НПВП на три группы: стимулирующие синтез внеклеточного матрикса, не оказывающие на него влияния и ингибирующие синтез матрикса хряща. Большая часть НПВП относится ко второй (пироксикам, аспирин, парацетамол) или третьей (напроксен, ибупрофен, индометацин, нимесулид) группам, тогда как ацеклофенак оказывал значимое положительное влияние на синтез гликозаминогликанов и коллагена в хрящах пациентов как с ОА, так и РА [5]. В другом исследовании был показан благоприятный эффект ацеклофенака на метаболизм протеогликанов и гиалуроновой кислоты в хрящевой ткани у пациентов с тяжелым и умеренным ОА, чего не наблюдалось после приема диклофенака [6]. Обнаружено, что ацеклофенак не оказывает существенного влияния на пролиферацию клеток сухожилия, в отличие от индометацина и напроксена, ингибирующих деление клеток, что склоняет в сторону выбора ацеклофенака при лечении боли после травм сухожилий и хирургических вмешательств [7].

При многих патологических процессах в суставах, в частности ОА, важную роль в патогенезе играет избыточная продукция провоспалительных цитокинов, прежде всего ИЛ-1β и ФНО-α, и ферментов, разрушающих матрикс хряща. ИЛ-1 стимулирует в хондроцитах и синовиальных клетках выработку простагландина E2 (PgE2) и матриксных металлопротеиназ (ММП), способствующих дегенерации хряща [8]. PgE2 может опосредовать болевые пути в суставном хряще посредством стимулирующего действия на факторы, ассоциированные с болью, такие как ИЛ-6 и индуцибельная синтаза оксида азота (iNOS) [9]. E. Gonzalez и соавт. показали значительное снижение повышенной продукции ИЛ-1β и ФНО-α через 6 месяцев приема ацеклофенака у пациентов с ОА [10]. В другом исследовании был продемонстрирован ингибирующий эффект ацеклофенака на продукцию ИЛ-6 и ФНО-α [11].

Исследования in vitro на хондроцитах кролика [15] и клетках ревматоидной синовиальной оболочки человека [16] показали, что метаболит ацеклофенака 4'-гидроксиацеклофенак подавляет выработку интерстициальной проколлагеназы и проММП-1,3, одновременно снижая уровень их мРНК в клетках. В другом исследовании не было продемонстрировано явного влияния препарата на синтез ММП, но была выявлена тенденция к увеличению продукции тканевого ингибитора ММП-1 [11].

Эффективность ацеклофенака

В многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании сравнивали эффективность и безопасность ацеклофенака (n=200) и диклофенака (n=197) у пациентов с гонартрозом. В обеих группах наблюдалось значительное улучшение всех клинических показателей, таких как болезненность суставов, припухлость, боль при движении и функциональная активность. Однако по субъективной оценке пациентами ацеклофенак имел преимущество перед диклофенаком. Уменьшение интенсивности боли отметили 71% пациентов, принимавших ацеклофенак, и 59% пациентов, получавших диклофенак (р=0,005). Переносимость ацеклофенака была лучше, чем диклофенака. При приеме ацеклофенака было зарегистрировано меньше побочных эффектов со стороны ЖКТ (59 случаев), чем при приеме диклофенака (83 случая) [17].

Преимущества ацеклофенака перед диклофенаком были продемонстрированы в систематическом обзоре проспективных сравнительных исследований. В анализ были включены 9 исследований, в том числе у пациентов с ОА (n=5), РА (n=1), различными скелетномышечными заболеваниями (n=1), болью в нижней части спины (n=1) и болью после экстракции зуба (n=1). Ацеклофенак превосходил диклофенак по эффективностии или не уступал ему, а также имел преимущество по переносимости [18].

Авторы крупного мета-анализа 44 рандомизированных контролируемых исследований в целом у 19045 пациентов с ОА выделили самые эффективные НПВП при наибольшей выраженности болевого синдрома. В тройку лидеров вошли ацеклофенак, эторикоксиб и целекоксиб [20].

По данным обзора исследований ацеклофенака, препарат оказался столь же эффективным, как диклофенак, напроксен и пироксикам у больных ОА, как диклофенак, кеторолак, теноксикам и индометацин у больных РА и как теноксикам, напроксен и индометацин у больных анкилозирующим спондилитом (АС). Ацеклофенак также обеспечивал эффективное обезболивание при других состояниях, таких как зубная или гинекологическая боль, боль в пояснице, а также при заболеваниях ушей, носа и горла [21].

Для оценки противоболевой эффективности ацеклофенака и удовлетворенности терапией было проведено многоцентровое европейское исследование (Австрия, Бельгия, Германия и Греция) с участием 23407 пациентов с болью, вызванной различными воспалительными или дегенеративными ревматологическими заболеваниями. Причиной назначения ацеклофенака более чем в половине случаев была неудовлетворенность пациентов предшествующей терапией другими НПВП. По мнению пациентов, ацеклофенак характеризовался превосходным и быстрым анальгетическим эффектом, который сохранялся на протяжении всего периода исследования. К концу исследования состояние пациентов (параметр, включающий в себя как анальгетическую эффективность, так и переносимость) по оценке как самих пациентов, так и врачей в 84% случаев "значительно улучшилось" или "улучшилось". Доля пациентов, которые оценивали боль как тяжелую, на фоне применения ацеклофенака сократилась с 41% до 2%. Результаты были сходными в разных странах и не зависели от наличия острой или хронической боли. Удовлетворенность пациентов терапией ацеклофенаком и частота соблюдения режима лечения были столь же впечатляющими: 90% пациентов остались довольны терапией, а более 90% – соблюдали режим лечения [22].

У пациентов с болью в нижней части спины ацек лофенак в дозе 100 мг два раза в день также обладал хорошей эффективностью. В 10-дневном рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании у пациентов с острой неосложненной пояснично-крестцовой болью, связанной с дегенеративными заболеваниями позвоночника, ацеклофенак в дозе 100 мг два раза в день (n = 100) не уступал диклофенаку в дозе 75 мг два раза в день (n = 105) по анальгетической эффективности (среднее изменение боли по визуальной аналоговой шкале [ВАШ] составило 61,6 и 57,3 мм, соответственно; исходный уровень – около 79 мм). Ацеклофенак превосходил диклофенак по выраженности и скорости анальгетического действия у пациентов с острой болью [23].

Рациональной и эффективной представляется комбинация ацеклофенака и миорелаксанта для потенциирования анальгетического эффекта. В открытом проспективном рандомизированном исследовании была изучена эффективность комбинации ацеклофенака и толперизона гидрохлорида (Мидокалм) при острой боли в нижней части спины. Пациенты основной группы в течение 14 дней получали комбинацию толперизона (по 150 мг 3 раза в день) и ацеклофенака (по 100 мг 2 раза в день), группы сравнения – монотерапию ацеклофенаком по 100 мг 2 раза в день. Через 8 и 14 дней комбинированная терапия по анальгетической эффективности достоверно превосходила монотерапию: средняя интенсивность боли по ВАШ в двух группах снизилась с 9,86±0,50 до 0,28±0,69 балла (p<0,001) и с 9,73±0,61 до 4,11±1,11 балла (p<0,001), соответственно. При этом значимых различий в профиле безопасности между двумя группами выявлено не было [24].

Профиль безопасности и переносимость ацеклофенака

По данным клинических и постмаркетинговых исследований, ацеклофенак характеризовался хорошей переносимостью. Отмеченные нежелательные явления соответствовали таковым при применении любых НПВП [25,26].

Во многих исследованиях продемонстрированы лучшая переносимость и большая безопасность ацеклофенака, прежде всего со стороны ЖКТ, по сравнению с другими НПВП. Ацеклофенак вызывает желудочнокишечные нежелательные явления реже, чем другие НПВП, что может снизить частоту отмены препарата и повысить приверженность к лечению [21,25]. В крупном 12-месячном проспективном обсервационном исследовании SAMM у 7890 пациентов с РА, ОА или АС, получавших ацеклофенак, общая частота нежелательных явлений была значительно ниже, чем у 2252 пациентов, получавших диклофенак (22% и 27%, соответственно; p<0,001). Оба НПВП в целом хорошо переносились, а большинство нежелательных явлений были легкими или умеренно выраженными. В обеих группах чаще всего наблюдались легкие или умеренные желудочно-кишечные нарушения, которые при лечении ацеклофенаком встречались значительно реже, чем при приеме диклофенака (11% и 15%, соответственно; p<0,001). Нежелательные явления со стороны ЖКТ в двух группах включали в себя диспепсию (5,4% и 6,7%; p=0,017), боль в животе (2,5% и 4,4%; p<0,001), диарею (1,5% и 3,6%; p<0,001) и тошноту (1,6% и 2,4%; р=0,01). Нарушения со стороны центральной нервной системы (ЦНС) также в основном были легкими или умеренными и встречались менее чем у 3% пациентов в двух группах. Частота неврологических нежелательных явлений при лечении ацеклофенаком была выше, чем в группе диклофенака (3% против 2%; p=0,007), в основном за счет более высокой частоты головокружения, депрессии и головной боли [27].

В 6-недельном рандомизированном контролируемом исследовании у 284 пациентов с ОА, получавших ацеклофенак, нежелательные явления со стороны ЖКТ встречались значительно реже, чем у 285 пациентов группы диклофенака (57% и 74%, соответственно; p<0,001). Все нежелательные явления были легкими или средней степени тяжести. Наиболее частыми (>5%) желудочно-кишечными нарушениями в группах ацеклофенака и диклофенака были диспепсия (28% и 38%, соответственно; р=0,014), боли в животе (19% и 26%; p=0,037) и тошнота (7% и 6%). Два пациента в каждой группе выбыли из исследования из-за осложнений со стороны ЖКТ [29].

Дополнительные доказательства лучшей переносимости ацеклофенака со стороны ЖКТ по сравнению с другими НПВП были получены в крупных мета-анализах. При мета-анализе 7 рандомизированных клинических исследований у пациентов ОА не выявлено существенных различий между ацеклофенаком и препаратами сравнения (диклофенак, напроксен, пироксикам или парацетамол) по частоте нежелательных явлений (относительный риск [ОР] 0,90; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,72-1,12), частоте отмены исследуемых препаратов (ОР 0,84; 95% ДИ 0,67-1,05), в том числе изза любых нежелательных явлений (ОР 0,76; 95% ДИ 0,51-1,14) или нежелательных явлений со стороны ЖКТ (ОР 1,30; 95% ДИ 0,62-2,74). Однако относительный риск желудочно-кишечных нежелательных явлений (о которых сообщалось в четырех исследованиях) при приеме ацеклофенака был на 31% ниже, чем при лечении диклофенаком и пироксикамом (ОР 0,69; 95% ДИ 0,57-0,83; р <0,0001). Пациенты, получавшие ацеклофенак, выбывали из исследований реже, чем пациенты группы парацетамола, который считается наиболее безопасным препаратом с точки зрения желудочно-кишечных нежелательных явлений [30].

Для сравнения приверженности к лечению и безопасности терапии ацеклофенаком и другими НПВП у пациентов с ОА, РА и АС и был проведен мета-анализ 13 рандомизированных клинических исследований (n=3574). Препаратами сравнения были диклофенак, индометацин, напроксен, пироксикам, теноксикам и кетопрофен. Приверженность к лечению оценивали на основании количества пациентов, завершивших полный курс терапии, а безопасность – по четырем критериям: (1) количество пациентов без нежелательных явлений, (2) количество пациентов без нежелательных явлений со стороны ЖКТ, (3) прекращение лечения изза нежелательных явлений и (4) прекращение лечения из-за нежелательных явлений со стороны ЖКТ. В целом, приверженность к лечению ацеклофенаком была значительно лучше приверженности к терапии другими НПВП. При ОА и РА пациенты значительно чаще соблюдали режим приема ацеклофенака, чем препаратов сравнения. Данный мета-анализ продемонстрировал не только превосходство ацеклофенака с точки зрения желудочно-кишечной переносимости, но и его более высокую безопасность в целом по сравнению с диклофенаком, индометацином, напроксеном, пироксикамом, теноксикамом и кетопрофеном. Частота прекращения лечения из-за нежелательных явлений, в том числе со стороны ЖКТ, была значительно ниже в группе ацеклофенака. Авторы отмечают, что лучший профиль безопасности ацеклофенака по сравнению с другими широко используемыми НПВП позволяет рассматривать ацеклофенак в качестве препарата выбора для лечения ревматологических заболеваний [31].

Низкий потенциал повреждения слизистой оболочки гастродуоденальной зоны при приеме ацеклофенака был продемонстрирован с помощью эндоскопии у здоровых добровольцев. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании приняли участие 30 здоровых мужчин, которые получали ацеклофенак 150 мг/сут, диклофенак натрия 75 мг/сут или плацебо в течение 2 недель. Ацеклофенак вызывал гастропатию значительно реже, чем диклофенак натрия. При приеме плацебо признаков повреждения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки не выявили. Содержание гексозамина в слизистой оболочке желудка и гастродуоденальный кровоток значительно снизились при приеме диклофенака натрия, в то время как при приеме ацеклофенака содержание гексозамина в слизистой оболочке желудка увеличилось, а гастродуоденальный кровоток не изменился [32].

Авторы мета-анализа 28 обсервационных исследований рассчитывали ОР осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ при использовании НПВП по сравнению с отсутствием их применения. При лечении ацеклофенаком он был сопоставим с таковым при приеме целекоксиба и ниже, чем при приеме других НПВП. В группах ацеклофенака, ибупрофена и целекоксиба ОР осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ был ниже 2, а при лечении другими НПВП составлял от 2 до >5 (рис. 3) [33]. Следует отметить, что при использовании ацеклофенака не было выявлено значительного увеличения риска осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ по сравнению с отсутствием приема НПВП.

Благоприятный профиль безопасности ацеклофенака для ЖКТ на практике приводит к существенному уменьшению потребления гастропротекторов.

Лечение НПВП может сопровождаться нежелательными явлениями со стороны почек, сердечно-сосудистой системы и кожи [34,35]. Однако в клинических исследованиях и обычной практике при применении ацеклофенака отмечались редкие и очень редкие случаи кардиологических нарушений (сердечная недостаточность – "редко", учащенное сердцебиение – "очень редко"), нарушений функции почек (например, повышение уровня мочевины и креатинина в крови – "нечасто") и нарушений со стороны кожи и подкожных тканей (например, зуд, сыпь и дерматит – "нечасто"). Используются следующие показатели частоты побочных реакций: "нечасто" – от ≥1/1000 до <1 /100, "редко" – от ≥1/10 000 до <1/1000, "очень редко" – <1/10 000 [36].

Влияние НПВП на сердечно-сосудистую систему более характерно для селективных ингибиторов ЦОГ-2 и объясняется активацией тромбоцитов и склонностью к тромбозам в связи с подавлением синтеза простациклина (PGI2) за счет блокады ЦОГ-2 при сохранении ЦОГ-1-зависимого синтеза тромбоксана А2 (ТхА2) [37]. Другой проблемой длительного лечения селективными ингибиторами ЦОГ-2 является ремоделирование сосудов, что может способствовать развитию артериальной гипертонии и атеросклероза и, соответственно, постепенному повышению риска сердечно-сосудистых осложнений [38]. Предполагается, что ингибирование ацеклофенаком ЦОГ-1 может служить фактором, защищающим от нежелательных сердечно-сосудистых событий. В ряде исследований показано преимущество ацеклофенака перед другими неселективными НПВП по безопасности для сердечно-сосудистой системы [39,40]

В международном многоцентровом европейском исследовании, проводившемся методом случай-контроль, оценивали риск ишемического инсульта (ИИ) при приеме 32 различных НПВП, а также влияние на него факторов риска ИИ и сопутствующей терапии на основания анализа 6 баз данных систем здравоохранения из 4 стран (более 32 млн пациентов). Среди 4593778 пациентов, которые впервые стали принимать НПВП, были зафиксированы 49170 случаев ИИ. Для каждого пациента с ИИ были подобраны 100 "контрольных" участников, соответствующих по полу и возрасту. Лечение ацеклофенаком не сопровождалось увеличением риска развития ИИ. Самый высокий риск ИИ наблюдался при приеме кеторолака: скорректированное с учетом потенциальных факторов риска (таких какинфаркт миокарда, сердечная недостаточность, фибрилляция и трепетание предсердий и т.д.) отношение шансов (ОШ) составило 1,46 (95% ДИ 1,19–1,78). Повышенный риск ИИ был также выявлен (в порядке убывания) при лечении диклофенаком (ОШ 1,26; 95% ДИ 1,20–1,32), индометацином (ОШ 1,24; 95% ДИ 1,02–1,51), рофекоксибом (ОШ 1,21; 95% ДИ 1,10– 1,34), ибупрофеном (ОШ 1,15; 95% ДИ 1,09–1,22), нимесулидом (ОШ 1,14; 95% ДИ 1,06–1,23), диклофенаком в комбинации с мизопростолом (ОШ 1,14; 95% ДИ 1,01–1,29) и пироксикамом (ОШ 1,13; 95% ДИ 1,01–1,27). Риск ИИ, связанный с применением НПВП, обычно был выше у людей более молодого возраста, мужчин и пациентов с ИИ в анамнезе [41].

Ацеклофенак относится к НПВП, не повышающим значимо риск развития инфаркта миокарда (ИМ). В качестве доказательства приводятся данные крупного исследования с использованием дизайна случай-контроль. В этом исследовании среди 8,5 миллионов пациентов, которые впервые начали прием НПВП, было зарегистрировано 79553 случаев ИМ. Риск ИМ рассчитывали для 28 НПВП, включая ацеклофенак. Он был самым высоким при приеме кеторолака (ОШ 2,06; 95% ДИ 1,83–2,32), за которым в порядке убывания следовали индометацин, эторикоксиб, рофекоксиб, диклофенак, фиксированная комбинация диклофенака с мизопростолом, пироксикам, ибупрофен, напроксен, целекоксиб, мелоксикам, нимесулид и кетопрофен (OШ 1,12; 95% ДИ 1,03–1,22). Более высокие дозы НПВП ассоциировались с более высоким риском ИМ по сравнению с более низкими дозами [42].

Анализ выписываемых анальгетиков и НПВП пациентам, перенесшим ИМ, в условиях обычной клинической практики в Корее показал, что чаще всего их назначают в амбулаторном звене по поводу скелетномышечной боли. Самым часто назначаемым НПВП у 75131 пациентов был ацеклофенак (13,7%) [43].

По данным отдельных исследований, ацеклофенак переносился лучше, чем некоторые другие НПВП, включая напроксен, пироксикам, индометацин и кетопрофен [45-49]. При сравнении ацеклофенака и парацетамола в двойном слепом рандомизированном исследовании у пациентов с ОА коленного сустава профиль безопасности ацеклофенака в целом был аналогичен профилю безопасности парацетамола [50].

Кроме того, анализ всех вновь развившихся побочных реакций, зарегистрированных в базе данных центра фармаконадзора ВОЗ в течение первого года после регистрации ацеклофенака в Великобритании, показал следующее. Общая частота всех побочных реакций, скорректированная на установленную суточную дозу (побочные реакции/106 DDD; defined daily dose – расчетная средняя поддерживающая суточная доза лекарственного средства, применяемого по основному показанию у взрослых), при применении ацеклофенака (8,7; 95% ДИ 6,1–12,0) была ниже, чем при использовании мелоксикама (24,8; 95% ДИ 23,1–26,6) или рофекоксиба (52,6; 95% ДИ 49,9–55,4). Что касается семи групп состояний, наиболее часто связанных с НПВП, лечение ацеклофенаком сопровождалось меньшей частотой желудочно-кишечных кровотечений, болей в животе и артериальной гипертонии по сравнению с мелоксикамом или рофекоксибом, а также меньшей частотой печеночной токсичности, тромбоэмболических осложнений и отеков по сравнению с рофекоксибом [51]. Сходные данные получены при анализе данных службы фармаконадзора Франции: ацеклофенак по переносимости имел преимущества перед другими НПВП. Самым высоким риск серьезных побочных реакций со стороны ЖКТ, печени, кожи и почек в данном исследовании был при приеме кетопрофена, нимесулида, мелоксикама и теноксикама, соответственно. Ацеклофенак ассоциировался с самой низкой кумулятивной частотой серьезных НЯ среди всех НПВП – 0,30 случаев на миллион DDD [52].

Использование ацеклофенака у пожилых пациентов

У пожилых пациентов фармакокинетика ацеклофенака существенно не меняется, а изменение его дозы не требуются. Однако пожилые люди чаще страдают нарушениями функции почек, сердечно-сосудистой системы или печени, имеют более высокий риск желудочнокишечного кровотечений, изъязвлений или перфораций, а также нередко принимают другие препараты, которые могут увеличить риск лекарственных взаимодействий и побочных реакций [35,53-55]. Риск желудочно-кишечных кровотечений или изъязвлений может повышаться при использовании НПВП одновременно с системными глюкокортикостероидами, антикоагулянтами (например, варфарином), селективными ингибиторами обратного захвата серотонина или антиагрегантами, например, аспирином. Совместное применение НПВП и метотрексата может повысить уровень метотрексата в плазме, что приводит к увеличению его токсичности [35,53,56].

Учитывая более высокий риск побочных реакций на НПВП у пожилых людей, особенно желудочно-кишечных кровотечений, рекомендуется использовать самую низкую эффективную дозу НПВП в течение как можно более короткого периода времени. У пожилых необходимо регулярно контролировать нежелательные явления со стороны ЖКТ и показатели функции почек в течение всего срока терапии НПВП [53].

Заключение

Таким образом, результаты многочисленных рандомизированных клинических исследований и мета-анализов подтверждают высокую анальгетическую и противовоспалительную активность, хорошую переносимость и благоприятное соотношение "польза/риск" ацелофенака, что позволяют говорить о целесообразности его широкого применения как препарата первой линии при распространенных заболеваниях суставов и позвоночника [57]. Ацеклофенак в повседневной клинической практике может использоваться для лечения как острых, так и хронических воспалительных и дегенеративных заболеваний опорно-двигательного аппарата. Рекомендуемая доза Аэртала (ацеклофенака) составляет 100 мг (одна таблетка) два раза в сутки (максимальная рекомендуемая доза – 200 мг/сут). При использовании порошка для приготовления суспензии для приема внутрь содержимое пакетиков следует растворять в 40-60 мл воды и принимать немедленно. Рекомендуемая доза составляет 1 пакетик два раза в сутки.